La enfermedad alérgica experimenta un aumento continuo de su prevalencia en las últimas cinco décadas, donde la enfermedad ocular alérgica es una de las afecciones más frecuentes tratadas por médicos generales y pediatras, así como entre los oftalmólogos. La enfermedad ocular alérgica es un término amplio que abarca cuatro subtipos: conjuntivitis alérgica estacional (CAE), conjuntivitis alérgica perenne (CAP), queratoconjuntivitis vernal (QCV) y queratoconjuntivitis atópica (QCA). Algunas clasificaciones también consideran a la conjuntivitis papilar gigante (CPG); sin embargo, ésta no es una verdadera alergia y resulta de la irritación mecánica repetida y la inflamación consecuente. La queratoconjuntivitis atópica es la manifestación más grave de la enfermedad ocular alérgica y puede provocar sequedad grave de los ojos, cicatrices y pérdida de la visión.
Los desarrollos recientes en estudios clínicos y de laboratorio proporcionaron una mayor comprensión de los mecanismos subyacentes de la queratoconjuntivitis atópica; junto con los avances en tratamientos farmacológicos, esto proporciona una oportunidad óptima para que los médicos traten la condición de manera eficiente y efectiva. Este artículo tiene como objetivo describir las características clínicas de la queratoconjuntivitis atópica y discutir las estrategias de manejo actuales.1.1. Historia y definición
La queratoconjuntivitis atópica (QCA) se describió por primera vez en 1952 por Hogan et al como la presencia de queratoconjuntivitis bilateral en pacientes con dermatitis atópica. Calonge et al lo redefinieron como una condición inflamatoria crónica no infecciosa que afecta a los pacientes con dermatitis atópica en cualquier momento durante su enfermedad, que es independiente de la gravedad de la enfermedad cutánea. Sin embargo, esta definición no incluía los casos notificados de queratoconjuntivitis atópica característica en condiciones distintas de la dermatitis atópica, ni tampoco la afectación corneal. Guglielmetti et al proporcionaron criterios más sólidos y definieron la queratoconjuntivitis atópica como una enfermedad:
a) Siempre asociada con otras afecciones atópicas (dermatitis de forma típica atópica, eccema periocular o asma),
b) Que se presenta en cualquier momento en el curso de la enfermedad atópica asociada, y es independiente de su nivel de gravedad,
c) Con evidencia de compromiso corneal en algún momento en el curso de la enfermedad.
1.2. Epidemiología
La queratoconjuntivitis atópica tiene una prevalencia aproximada de 1 en 10,000 casos. Se asocia con dermatitis atópica en 95% de los casos y asma en 87%. Por el contrario, se estima que hasta 40 % de los pacientes con dermatitis atópica sufrirán queratoconjuntivitis atópica. Sin embargo, la prevalencia de queratoconjuntivitis atópica todavía se cree que se subestima. Se presenta de forma típica a finales de la adolescencia y principios de los 20 años y persiste entre la cuarta y quinta década de vida, aunque existen casos de queratoconjuntivitis atópica en pacientes mayores de 50 años. Se cree que se subrepresenta en la población de mayor edad debido al hecho de que los pacientes de más edad suelen excluirse de los ensayos clínicos aleatorizados debido a patologías coexistentes o tratamientos concomitantes. Afecta más a los hombres que a las mujeres y las complicaciones son ojo seco, cicatrices, ectasia, ulceración corneal, formación de cataratas y pérdida visual.
2. Inmunopatogénesis
La enfermedad ocular alérgica se describe por lo general como una reacción de hipersensibilidad tipo I. Esto es donde las células del sistema inmune adaptativo montan una respuesta contra un alérgeno que se presenta en la superficie ocular. Esto resulta en la producción y sensibilización de la inmunoglobulina E específica (IgE), activación posterior de las células cebadas, liberación de histamina, y una mayor propagación proinflamatoria. Esto es más en el caso de conjuntivitis alérgica estacional y la conjuntivitis alérgica perenne; la queratoconjuntivitis vernal y la queratoconjuntivitis atópica son reacciones de hipersensibilidad tipo IV e involucran procesos un poco más complicados y crónicos con la inducción de varias citocinas por las células efectoras (ver figura 1), donde no se comprenden por completo todos los mecanismos.
Dado lo anterior, la Sociedad Internacional de Inflamación Ocular intentó clasificar la enfermedad ocular alérgica en mediada por IgE, no mediada por IgE, o ambas. La queratoconjuntivitis atópica entra en la categoría de ser ambas, una reacción mediada por IgE y no mediada por IgE. Los niveles elevados de IgE sérica total son un hallazgo común en pacientes con queratoconjuntivitis atópica; Tuft et al reportaron niveles medios de IgE sérica de 17,391+ 34,372 UI/ml en comparación con 68+139 UI/ml en controles no atópicos (P < 0.00002). Esto es consistente con los hallazgos de Polido et al que reportaron niveles séricos totales de IgE superiores a 100 UI/ml en 91.9% en pacientes con alergia ocular. Sin embargo, 45 % de las personas con queratoconjuntivitis atópica tienen respuestas negativas a las pruebas cutáneas de alergia, así como las pruebas in vitro en el laboratorio. Las células clave involucradas en la inmunopatogénesis son los linfocitos T, los eosinófilos, los basófilos y las células cebadas.
2.1 Linfocitos T y citocinas
Se cree que la queratoconjuntivitis atópica es una respuesta TH1 de forma predominante, pero cada vez hay más pruebas del papel de TH2 . Esto se demostró en estudios de laboratorio que mostraron concentraciones elevadas de las citocinas interferón-gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-2 (IL-2), IL-4, IL-5 e IL-10 en las lágrimas de los pacientes con queratoconjuntivitis atópica. Las citocinas TH1 tales como IFN-γ e IL-2 facilitan la toxicidad celular mediada por células y una reacción de hipersensibilidad retardada. Sin embargo, la IL-5 es una citocina TH2 implicada en la activación y mantenimiento de los eosinófilos.
Además, estudios recientes de laboratorio demostraron que los tejidos conjuntivales de los pacientes con queratoconjuntivitis atópica expresaban IL-33 de manera significativa, una citocina TH2 responsable de la conmutación de isotipos y la infiltración de los eosinófilos, en comparación con los tejidos de los controles. Ni IFN-α, IL-2 e IL-4 parecen correlacionarse con la gravedad de la queratoconjuntivitis atópica; sin embargo, Uchio et al encontraron que la IL-5 se asociaba de manera directa con peores signos y síntomas clínicos.
2.2 Eosinófilos
Los eosinófilos se elevan en la conjuntiva de los pacientes con enfermedad ocular alérgica. Pero es el nivel de eosinófilos activados lo que es de importancia en la queratoconjuntivitis atópica. Los eosinófilos activados liberan proteína catiónica, gelatinasa B y proteína básica mayor (PBM) que pueden contribuir a las complicaciones corneales.
Los fibroblastos conjuntivales también parecen tener un papel en la inmunopatogénesis de la queratoconjuntivitis atópica. Una reacción inflamatoria inicial da lugar a la regulación y a la producción de exotaxina, proteína quimioatrayente de los monocito 1 (MCP-1) y a la modulación de la actividad de las células T. Los niveles de la exotaxina en lágrimas se correlacionan con la gravedad de la queratoconjuntivitis atópica. Se sugiere que la exotaxina actúa por medio de receptores CCR3 para activar eosinófilos, basófilos y células cebadas.
2.3 Basófilos
Los basófilos se involucran en la potenciación de la IgE, la liberación de quimiocinas, y la estimulación de la diferenciación de TH2 mediante IL-4 y linfopoyetina del estroma tímico (TLSP). Los modelos de ratón demostraron que la proteína TLSP se implica en la activación de las células cebadas para montar una respuesta inmune. Estudios de laboratorio separados demostraron niveles altos de expresión de TLSP en el tejido conjuntivo de pacientes con queratoconjuntivitis atópica.
3. Características clínicas
La queratoconjuntivitis atópica es una condición bilateral y siempre se asocia con la atopia. Esta atopia no es dermatitis atópica de manera necesaria, ya que algunos pacientes pueden exhibir un predominio de asma o rinitis. Los síntomas comunes son epífora, prurito y sensación de ardor en los ojos.
3.1 Párpados
Los pacientes suelen presentar cambios eccematosos alrededor de la piel periorbital y los párpados. Esta puede ser la característica inicial de la dermatitis atópica en sí. En pacientes con piel más oscura, esto se asocia con la hiperpigmentación y se conoce como “ojos de panda”. La blefaroconjuntivitis y el engrosamiento del margen del párpado son otras características y de manera ocasional pueden causar una línea de Dennie Morgan−un pliegue infraorbital debajo de los párpados inferiores.
3.2 Conjuntiva
La queratoconjuntivitis atópica involucra todas las partes de la conjuntiva palpebral, bulbar y forniceal. Causa inflamación crónica, engrosamiento y eventual cicatrización (ver figura 2). Esto se manifiesta de forma inicial como papilas gigantes que se encuentran de manera más común en la conjuntiva palpebral inferior que en la superior. El continuo engrosamiento resulta de forma posterior en la formación de láminas de tejido cicatricial y fibrosis subepitelial. Algunos pacientes presentan acortamiento del fórnix inferior y con menor frecuencia fórnix medial y lateral. Aunque es raro, las manchas de Horner-Trantas se pueden ver en el limbo durante los momentos de exacerbación.
3.3 Córnea
El compromiso corneal en la queratoconjuntivitis atópica es secundario a la inflamación crónica y tiene un espectro de gravedad. La presencia de mediadores inflamatorios, márgenes irregulares del párpado y traumatismos da lugar a queratitis punteada y defectos epiteliales persistentes. La ulceración corneal también es común y puede superponerse por infecciones que pueden ser difíciles de manejar en particular en pacientes con esteroides a largo plazo. Las exacerbaciones recurrentes y los episodios de infección pueden provocar la formación de pannus y la neovascularización corneal lo que causa pérdida de visión (véase la figura 3). Power et al llevaron a cabo una revisión de cohorte de 20 pacientes y encontraron que 70% de los pacientes con queratoconjuntivitis atópica desarrollaron queratopatia, 60% neovascularización corneal y en 50% se requirió la queratoplasia.
4. Diagnóstico
La queratoconjuntivitis atópica es un diagnóstico clínico basado en la presentación de signos, síntomas y correlación con la enfermedad atópica comórbida, así como los antecedentes familiares. No existe una prueba estándar de oro de laboratorio establecida. Los métodos como la microscopia láser de barrido confocal, la citometría de flujo y la citología de cepillo en conjuntiva sólo se utilizan cuando se presentan dilemas diagnósticos como una mala respuesta al tratamiento inicial. Las pruebas de alergia como la IgE sérica y las pruebas cutáneas de alergia no son útiles en el diagnóstico de queratoconjuntivitis atópica. Los niveles elevados de IgE sérica total >100 UI/ml tienen un valor predictivo alto para la presencia de condiciones atópicas, pero no son específicas para la queratoconjuntivitis atópica ni se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Las pruebas cutáneas suelen ser negativas, con una mala correlación con la queratoconjuntivitis atópica.
5. Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de la queratoconjuntivitis atópica se dirigen a aliviar los síntomas, reducir las exacerbaciones y mantener la remisión. Las medidas generales son la evitación de alérgenos y el tratamiento de afecciones dermatológicas coexistentes, como la dermatitis atópica y el eccema periorbital. Las compresas frías pueden ser útiles con la higiene regular del párpado para la blefaritis estafilocócica asociada. Los sustitutitos con lágrimas artificiales sin conservantes pueden ayudar a estabilizar la película lagrimal y diluir la concentración de alérgenos en las lágrimas; si estas gotas se mantienen refrigeradas, esto ayuda a reducir aún más el síntoma del prurito.
Existe un algoritmo general de tratamiento gradual que abarca el uso de terapia tópica y sistémica (ver figura 4). Esto incluye estabilizadores de células cebadas, antihistamínicos, corticoesteroides, inhibidores de la calcineurina y medicamentos inmunomoduladores. El tratamiento puede ser difícil debido a los síntomas refractarios y la frecuencia de exacerbación, junto con los efectos secundarios del uso a largo plazo de los corticosteroides. Las complicaciones son presión intraocular elevada, formación de cataratas subcapsulares posteriores e infecciones. En consecuencia, aumentó el interés en explorar la eficacia de la terapia que ahorra esteroides, como los inhibidores de la calcineurina y los fármacos inmunomoduladores.
5.1 Estabilizadores de células cebadas
Los estabilizadores de células cebadas bloquean la degranulación de las células cebadas, inhiben así la liberación de histamina y mediadores relacionados. Un mecanismo de acción propuesto es que actúan sobre los canales de calcio para evitar la fusión de las vesículas histamínicas con la membrana celular, y evitar así su liberación de la superficie celular.
Las cromonas, como el cromogliato de sodio, son el agente terapéutico más antiguo para el tratamiento de la enfermedad ocular alérgica. Debido a su inicio tardío de acción, no son útiles en la fase aguda de la enfermedad y, por tanto, se reservan para la prevención de los síntomas. La lodoxamina es aproximadamente 2500 veces más potente en la prevención de la liberación de histamina en comparación con el cromogliato de sodio basado en ensayos in vitro. La lodoxamida se utiliza para las fases aguda y crónica de la enfermedad por su función sobre la quimiotaxis eosinofílica además de prevenir la liberación de histamina de las células cebadas. Si los agentes individuales no logran controlar los síntomas, entonces los agentes de doble acción (olopatadina, ketotifeno, azelastina, epinastina y bepotastina) pueden ser eficaces. Estos agentes ejercen múltiples efectos farmacológicos como la estabilización de la degranulación de las células cebadas, la acción del antagonista del receptor histamínico y la inhibición de la activación e infiltración de eosinófilos. La olopatadina es un antagonista selectivo de los receptores H1 y demuestra una eficacia significativa en comparación con el placebo en ensayos clínicos. Estos agentes son bien tolerados y tienen efectos secundarios mínimos, aunque rara vez son efectivos en aislamiento.
5.2 Antihistamínicos
Los antihistamínicos tópicos utilizados en la queratoconjuntivitis atópica son tan eficaces como los estabilizadores de células cebadas aislados para las exacerbaciones agudas y por lo general son ineficaces como terapia a largo plazo. Suelen ser antagonistas de los receptores H1 y la olopatadina, la emedastina y la levacobastina son inhibidores potentes de manera particular de la secreción de citocinas por las células epiteliales conjuntivas. Se demostró que el uso de compresas frías junto con antihistamínicos tópicos aumenta sus efectos farmacológicos. Los antihistamínicos orales alivian el prurito y pueden reducir el frotamiento ocular nocturno. Los antagonistas de los receptores H1 de primera generación presentan efectos secundarios sedantes debido a la naturaleza lipofílica de la molécula que resulta en la penetración de la barrera hematoencefálica. Además, estos antagonistas no son selectivos y ejercen reactividad cruzada sobre los receptores H2, lo que da lugar a arritmias cardíacas. Otros efectos anticolinérgicos son sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria y ojos secos. Los antagonistas de los receptores H1 de segunda generación (astemizol, fexofenadina, terfenadina, cetirizina, loratadina, ebastina, mizolastina, bepotastina, rupatadina y bilastina) se utilizan de forma más común en la enfermedad ocular alérgica; son no sedantes con menos actividad anticolinérgica, aunque el ojos seco todavía puede ocurrir. La bilastina se introdujo en 2014 y es un antagonista selectivo potente del receptor H1 de segunda generación. Se excreta en la orina en gran medida sin alteraciones, así como en las heces y tiene una penetración fraccionada de la barrera hematoencefálica. La eficacia de la bilastina para mejorar los síntomas nasales y oculares en pacientes con rinitis alérgica se demostró en un gran número de ensayos clínicos. Sin embargo, no hay evidencia clara de eficacia en la queratoconjuntivitis atópica.
5.3 Corticoesteroides
Los corticoesteroides tópicos son agentes antiinflamatorios potentes (ver tabla 1). Inhiben una variedad amplia de células efectoras y mediadoras que se producen como resultado de la reacción inicial entre el alérgeno y la superficie ocular. Esto modula de manera posterior el edema, la migración de los leucocitos, el depósito de fibrina, la proliferación capilar, la dilatación capilar, la proliferación de fibroblastos, el depósito de colágeno y la formación de cicatrices, todos ellos relacionados con la inflamación. La prednisolona, la dexametasona, la hidrocortisona y la fluorometolona son corticoesteroides tópicos utilizados de forma amplia en la enfermedad ocular alérgica de moderada a grave cuando la enfermedad es refractaria a estabilizadores de las células cebadas o antihistamínicos.
Mientras que los agentes antiinflamatorios son eficaces, el uso a largo plazo de corticoesteroides tópicos puede resultar en una gama de efectos adversos. Estos son presión intraocular elevada, formación de cataratas subcapsulares posteriores y una mayor susceptibilidad a la infección (de forma común queratitis herpética). Por lo general se dan como cursos cortos e intensivos con el objetivo de disminuir de manera rápida. El loteprednol etabonato es un corticoesteroide tópico que se creó por medio el diseño de fármacos retrometabólicos con el objetivo de mantener las propiedades antiinflamatorias de manera fuerte y eficaz, pero también reducir los riesgos típicos asociados con esta clase de medicamentos. Una revisión reciente de Comstock et al de 20 años sobre datos clínicos del loteprednol demostró un perfil de riesgo más bajo para el tratamiento de la enfermedad ocular alérgica.
Los esteroides sistémicos también se pueden utilizar en casos graves de queratoconjuntivitis atópica que respondieron mal a los esteroides tópicos. Sin embargo, también se asocian con efectos adversos como el síndrome de Cushing, síntomas neuropsiquiátricos, infecciones graves, osteoporosis y diabetes mellitus.
5.4 Inhibidores de la calcineurina
Los inhibidores de la calcineurina modulan la acción de las células T que son centrales para la inmunopatogénesis de la queratoconjuntivitis atópica. Agentes como la ciclosporina y el tacrolimus bloquean la producción de calcineurina con la consiguiente inhibición de la activación de células T y la producción de IL-2. Además, los inhibidores de la calcineurina bloquean la transcripción de IL-4, IL-5, y reducen la producción de receptores de IL-8, así como la degradación de la célula cebada y la liberación de histamina. Estos agentes que ahorran esteroides se asocian con menos efectos secundarios y proporcionan un tratamiento alternativo en el manejo de la inflamación ocular en la queratoconjuntivitis atópica.
La ciclosporina A (CsA) es un polipéptido cíclico de origen fúngico disponible en una serie de concentraciones tópicas que van desde 0.05% hasta 2%. Una revisión de Cochrane concluyó que los datos del ensayo sobre el uso de ciclosporina tópica en pacientes con queratoconjuntivitis atópica son escasos y sólo dieron lugar a tres ensayos clínicos aleatorizados. Dos ensayos controlados aleatorizados demostraron que la ciclosporina era más efectiva de forma significativa que el placebo para reducir los síntomas en pacientes con queratoconjuntivitis atópica. Akpek et al compararon CsA 0.05% con lágrimas artificiales en 22 pacientes con queratoconjuntivitis atópica refractaria a la terapia con esteroides. El ensayo mostró una reducción significativa en el grado medio de los síntomas y signos en el grupo de intervención en comparación con el grupo de placebo. Daniell et al compararon CsA 0.05% con lágrimas artificiales en 18 pacientes con queratoconjuntivitis atópica y 22 pacientes con queratoconjuntivitis vernal dependientes de esteroides. El grupo de intervención mostró mejoría significativa en signos como engrosamiento del margen del párpado e hiperemia conjuntival. Un estudio prospectivo observacional examinó a 594 pacientes con queratoconjuntivitis atópica grave o queratoconjuntivitis vernal y casi un tercio pudieron interrumpir la terapia con esteroides. Desde 2015, las gotas oftálmicas de CsA de 1 mg/ml estan disponibles como formulaciones con licencia de venta libre en el Reino Unido para aquellos que son refractarios a lubricantes oculares, antihistamínicos, corticosteroides y estabilizadores de células cebadas en el tratamiento de la queratoconjuntivitis atópica. En el caso de los niños de 4 a 18 años y de los adultos, se denominan Verkazia® y Ikervis®. (Santen Pharmaceuticals), de forma respectiva, que comprenden 1 mg de ciclosporina y 0.05 mg de cloruro de cetalconio, suministrados en envases monodosis de 0.3 mL.
Parvizi et al llevaron a cabo una revisión retrospectiva de CsA 1 mg/ml en 50 niños menores de 16 años con inflamación ocular crónica, con queratoconjuntivitis atópica y vernal, con una tasa de interrupción de 50% de la terapia con esteroides a las 12 semanas. El ungüento de ciclosporina al 0.2 % es un preparado sin licencia que puede considerarse en casos de hipersensibilidad o irritación a las gotas oftálmicas Verkazia® o Ikervis®. El tacrolimus es un inhibidor competitivo de la calcineurina y un antibiótico macrólido derivado del hongo del suelo Streptomyces tsukubaensis, e inhibe la liberación enzimática mediada por IgE de mediadores subsecuentes. Un estudio prospectivo siguió a 11 pacientes con queratoconjuntivitis atópica durante un período de 48 meses que comenzaron con tacrolimus ungüento 0.1%. Esto mostró que hubo una mejora significativa en los signos y síntomas clínicos después de 1 semana de tratamiento y más de 80% permanecieron asintomáticos durante 3 años. Otro estudio demostró que el tacrolimus mejoró los síntomas de manera significativa de la queratoconjuntivitis atópica y no se observó ningún efecto adverso durante 2 años de terapia continua.
Algunas series de casos demostraron el uso seguro de inhibidores de la calcineurina oral, lo que resultó en la remisión completa de la queratoconjuntivitis atópica, que de otro modo era refractaria al tratamiento anterior. El tacrolimus sistémico y la ciclosporina mostraron mejoría en resultados como síntomas, agudeza visual, tinción de la superficie ocular y el uso de menos esteroides, y también fueron beneficiosos para controlar la enfermedad dermatológica coexistente. Los efectos secundarios a largo plazo pueden incluir supresión de la médula ósea y nefrotoxicidad.
5.5 Otros fármacos inmunomoduladores
Estudios demostraron que el uso de la inmunosupresión sistémica con fármacos modificadores de la enfermedad como el metotrexato, el micofenolato mofetil y la azatioprina tiene un buen efecto en el control de la inflamación ocular. Esto, por lo tanto, sugiere un papel para estos medicamentos en la queratoconjuntivitis atópica, aunque todavía no se explora a fondo. No obstante, se sabe que estos fármacos tienen efectos secundarios tóxicos, como la supresión de la médula o sea, la hepatoxicidad y la neumonía intersticial.
Agentes biológicos como el infliximab (anti-TNF-α), el alefacept (inhibición de células T) y el rituximab (anti-CD20) demostraron ser eficaces en el tratamiento de la dermatitis atópica y pueden tener un papel en la queratoconjuntivitis atópica cuando los pacientes son refractarios a fármacos inmunomoduladores sistémicos.
Guglielmetti et al proporcionan un enfoque integrado en el manejo de la queratoconjuntivitis atópica grave mediante la inducción y el mantenimiento de la remisión. En casos graves que no responden al tratamiento tópico, sugieren el uso de 30 mg de prednisolona oral para las exacerbaciones agudas y ciclosporina oral para aquellos que requieren terapia de mantenimiento. Para aquellos pacientes que todavía son sintomáticos, se añade azatioprina o micofenolato mofetil si este último no se tolera bien.
6. Tendencias futuras
Los tratamientos actuales en la enfermedad ocular alérgica tienen limitaciones. Los tratamientos convencionales como los estabilizadores de las células cebadas y los antihistamínicos son menos efectivos en condiciones refractarias, los corticoesteroides tienen complicaciones no deseadas y se sabe que los fármacos inmunomoduladores actuales tienen efectos secundarios tóxicos. La última investigación en la inflamación ocular se centra en objetivos alternativos y nuevos sistemas de administración de fármacos.
El reproxalap (Aldeyra Therapeutics) es un inhibidor del aldehído reactivo inmuno modulante (RASP) que se une al exceso de aldehídos que de forma general se elevan en la inflamación ocular. Los resultados de la fase tres del ensayo ALLEVIATE (2019) mostraron que tanto 0.25% como 0.5% de reproxalap redujeron de forma significativa el prurito y el enrojecimiento ocular en comparación con el placebo.
La tirosina cinasa del bazo (Syk) es una molécula de transmisión de señales que participa en la activación de la degranulación de las células cebadas. Por lo tanto, los medicamentos que se dirigen a Syk tienen el potencial de ser estabilizadores más fuertes de las células cebadas. Un ensayo de fase dos mostró que los inhibidores de Syk disminuyeron de forma significativa el prurito y el enrojecimiento ocular en comparación con la olopatadina y los esteroides.
El ácido urocánico (UCA) es un fotorreceptor cutáneo que produce inmunosupresión local. Se estudió en dos modelos experimentales de enfermedad ocular alérgica y se comparó con dexametasona, ketotifeno y olopatadina. Los resultados mostraron que 2.5% de UCA fue igual de efectivo que la olopatadina para reducir la fuga vascular alérgica. Los ensayos clínicos de fase uno demostraron seguridad, eficacia y tolerabilidad ocular de 0.5% y 2.5% de UCA en gotas oftálmicas.
La α4β1 integrina es una molécula de adhesión expresada en los eosinófilos e interactúa con las células endoteliales vasculares que provocan la activación de eosinófilos en la enfermedad ocular alérgica. Se estudió un nuevo inhibidor de la integrina α4β1 en modelos animales y se encontró que tenía un efecto dependiente de la dosis en la reducción de los síntomas de enfermedad ocular alérgica asociados con una reducción de mediadores inflamatorios conjuntivales.
El factor nuclear reforzador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB) es un factor de transcripción que controla la producción de citocinas. En modelos animales de enfermedad ocular alérgica, la inflamación conjuntiva revirtió mediante inhibidores tópicos de NF-κB. El β-1, 3-glucano (BG), es un componente de la pared celular que se encuentra en hongos, levaduras y bacterias. Los primeros modelos animales demostraron que la presencia de BG tiene la capacidad de controlar tanto la infiltración de los eosinófilos como la activación de las células T en la conjuntivitis alérgica.
El receptor de potencial transitorio (TRP) es un canal iónico que se encuentra en las fibras C aferentes primarias nociceptivas asociadas al prurito. En estudios con animales, los inhibidores del TRP1 atenuaron los signos clínicos de alergia en la superficie conjuntival. Además, se exploran varios nuevos sistemas de administración de fármacos, como nanopartículas, liposomas, microfilmes y nanomicelas. Esto es para lograr un equilibrio hidrofílico/lipofílico correcto de fármacos tópicos para lograr una eficacia óptima con un perfil de efectos secundarios bajos.
7. Conclusiones
La queratoconjuntivitis atópica (QCA) es una forma grave de enfermedad ocular alérgica con potencial de pérdida de la visión. Aunque en la actualidad existen varias estrategias de tratamiento farmacológico disponibles, la naturaleza refractaria de los síntomas, junto con los efectos secundarios de la medicación a largo plazo, todavía presenta un desafío para los oftalmólogos. El desarrollo de terapia ahorradora de esteroides y medicamentos inmunomoduladores es un paso en la dirección correcta, pero todavía son escasos los datos sólidos de los ensayos. Los nuevos desarrollos en blancos alternativos de moléculas efectoras, así como nuevos sistemas de administración de fármacos, son también un campo en desarrollo.
8. Opinión de los expertos
La dermatitis atópica asociada a la queratoconjuntivitis atópica es una causa significativa de morbilidad ocular, donde hasta 70% de pacientes con QCA crónica desarrollan enfermedad epitelial corneal. La enfermedad epitelial corneal se define como cualquier enfermedad que compromete el epitelio. En el caso de la QCA, esto puede manifestarse como queratitis epitelial punteada, defectos epiteliales persistentes con cicatrización corneal resultante y neovascularización y conjuntivización de la córnea periférica, y queratitis ulcerativa periférica que afecta el epitelio y el estroma. La fisiopatología de la QCA implica respuestas inmunes innatas y adaptativas y los antihistamínicos, los estabilizadores de las células cebadas, los agentes antiinflamatorios no esteroideos, los corticoesteroides y los agentes inmunomoduladores se indican de forma común para el tratamiento de esta condición crónica; cuando la enfermedad es recalcitrante, puede causar ceguera. El propósito del tratamiento de la QCA es controlar los síntomas, disminuir la recurrencia y las exacerbaciones de la enfermedad, y prevenir la pérdida visual. Comprender la inmunopatogénesis de la dermatitis atópica y la QCA es esencial e influye para el desarrollo de futuros tratamientos inmunomoduladores. En los últimos años se introdujeron nuevas moléculas farmacológicas en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica, pero el reto es encontrar terapias inmunomoduladoras tópicas y sistémicas específicas con mejores perfiles de efectos secundarios. Muchos de los fármacos inmunomoduladores mencionados (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina [sirolimus]) mostraron un éxito terapéutico limitado debido a su naturaleza lipofílica y solubilidad baja en el agua; incluso las vías convencionales de administración (oral o intravenosa) de estos agentes se asocian con efectos secundarios graves. La molécula ideal para el tratamiento debe poseer un equilibrio óptimo de hidrofilicidad/lipofilicidad para generar la máxima permeabilidad a través de la estructura multicapa de la córnea y ser capaz de formularse en gotas oculares para facilitar su aplicación con una frecuencia mínima de uso para ayudar al cumplimiento. Las áreas de investigación que suscitan interés en este campo son el uso de conjugados de lípidos (que inhiben el efecto de la fosfolipasa A2 [PLA2]) para tratar la conjuntivitis inducida por alérgenos, el uso de composiciones de ácido clorogénico que exhiben un efecto antiinflamatorio comparable a los medicamentos esteroideos, y el objetivo de los receptores tipo Toll (TLR) que están presentes en los tejidos oculares de la córnea y la conjuntiva y desempeñan un papel importante en la activación del sistema inmune innato. De manera reciente, el desarrollo de antagonistas dirigidos al receptor histamínico 4 (H4 R) mostró efectos prometedores en estudios preclínicos y clínicos en el tratamiento de varias enfermedades alérgicas. Sin embargo, hay muy pocos ensayos prospectivos aleatorizados controlados que involucren el manejo de pacientes con QCA. Hay un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado, con placebo en la actualidad en progreso que compara rVA576 tópico con placebo en el tratamiento de la QCA. El rVA576 recombinante es una proteína pequeña (16.7 kDa) con una estructura similar a la lipocalina que consta de hélices alfa y un barril beta. Tiene dos acciones independientes: hay un sitio de superficie activa que se une a la molécula C5 del complemento con una afinidad alta (KD 1.85 10-8 M) y un sitio activo internalizado que se une a la molécula eicosanoide pequeña del leucotrieno B4. Inhibe la activación y la división del complemento C5 y se une e inactiva al leucotrieno B4 (LTB4). Actúa sobre el sistema de complemento al prevenir la escisión de C5 por C5 convertasa en C5a y C5b y por lo tanto es eficaz en la inhibición de la actividad del complemento terminal de forma independiente a la vía de activación. El rVA576 recombinante se formuló como una gota ocular para uso oftálmico en administración tópica al ojo. El ensayo todavía está en fase de reclutamiento con resultados esperados con impaciencia de esta molécula inmunomoduladora. Si bien está claro que las terapias convencionales tienen un papel activo que desempeñar en esta enfermedad más debilitante, a medida que aumenta la identificación de nuevos fármacos implicados en la vía inmune, también lo hará el arsenal en el tratamiento de esta condición alérgica crónica.
Review
Pharmacotherapeutic management of atopic keratoconjunctivitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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