INTRODUCCIÓN
El lupus eritematoso sistémico (LES; lupus) es una enfermedad autoinmune compleja con un curso de remisión crónica y manifestaciones variables que conducen a un espectro de enfermedades que van desde enfermedades leves a mortales de manera potencial. La aparición clínica del LES deriva de la interacción entre la predisposición genética y los factores ambientales, inmunológicos y hormonales, con una fuerte predilección para las mujeres en edad fértil. Las manifestaciones del LES se asocian con la presencia de múltiples autoanticuerpos (Ab) que causan la formación y depósito de complejos inmunes (CI), así como otros procesos inmunológicos. Los signos constitucionales, mucocutáneos y musculoesqueléticos representan los primeros y quejas reportadas de manera más común por la mayoría de los pacientes con LES. Sin embargo, cualquier órgano, inclusive la piel, hematológico, renal, neuropsiquiátrico (NP), cardiovascular y/o sistemas respiratorios, puede afectarse. No todas las manifestaciones aparecen de manera simultánea, y puede existir un intervalo de tiempo de meses o años entre la aparición de varios síntomas. Como consecuencia de esta presentación clínica y patogénesis heterogéneas, el LES es una enfermedad que todavía es difícil de definir. Se diseñaron nuevos criterios de clasificación con fines de investigación, pero estos no pueden sustituir al juicio clínico al realizar el diagnóstico de LES.
A pesar de las mejoras recientes en el tratamiento de la enfermedad, los pacientes con lupus todavía tienen un riesgo alto de morbilidad y mortalidad. Por ejemplo, en la nefritis por lupus (NL), casi 10% de los pacientes progresan hacia la enfermedad renal terminal. La actividad persistente de la enfermedad, las comorbilidades y la toxicidad de los medicamentos contribuyen de manera significativa al riesgo de acumulación progresiva de daños irreversibles y al aumento de la mortalidad.
En los últimos años, la remisión sostenida se propuso como el objetivo final del tratamiento del LES, pero es raro lograrlo. De hecho, el Estado de Actividad de Baja Enfermedad del Lupus (LLDAS), que combina una actividad baja del LES y una dosis baja de prednisona (PDN) (<7.5 mg al día), emerge como un objetivo más realista. El LLDAS se asocia con un riesgo menor de nueva acumulación de daños y mejor calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).
En resumen, los objetivos terapéuticos para los pacientes con LES cambiaron en los últimos 20 años. Mientras que en las primeras décadas el enfoque se centró en la supervivencia del paciente, los esfuerzos recientes se dirigen hacia la reducción de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y el daño a los órganos con atención creciente centrada en el HRQoL. Por lo tanto, es crucial, en el contexto de un enfoque moderno para el tratamiento del LES, combinar el control global de la enfermedad con una tolerabilidad y seguridad adecuadas de todos los tratamientos disponibles.
Este artículo se basa en estudios realizados de manera previa y no contiene ningún estudio con participantes humanos o animales realizados por ninguno de los autores.
OPCIONES ACTUALES DE TRATAMIENTO
Antipalúdicos
Los antipalúdicos se encuentran entre los medicamentos más antiguos utilizados para tratar el LES, pero todavía se consideran de manera legítima como la piedra angular del tratamiento para el LES. Son eficaces de manera particular en el manejo de las manifestaciones de la piel y la artritis, pero deben incluirse en el régimen de tratamiento de cada paciente, a menos que haya una contraindicación clara. El primer uso de medicamentos antipalúdicos en un paciente con LES de manera probable ocurrió en 1894, cuando J.S. Payne describió las características de la erupción del lupus tratada con éxito con quinina. Durante la Segunda Guerra Mundial, la quinacrina, utilizada como profilaxis de la malaria, mejoró varias molestias reumáticas entre los soldados. Estas observaciones llevaron a estudios sobre el uso de fármacos antipalúdicos en pacientes con enfermedades reumáticas, que demostraron mejoras en la artritis y el lupus cutáneo entre los pacientes tratados con quinacrina. La cloroquina se introdujo de manera posterior en 1953, seguida de la hidroxicloroquina (HCQ) en 1955. La HCQ mostró la mayor eficacia y tolerabilidad del paciente y se convirtió en el medicamento antipalúdico más común administrado a pacientes con LES. En la década de 1990, se comprobó aún más el papel del HCQ en la disminución de los brotes de lupus, la actividad de la enfermedad y las dosis de glucocorticoides (GC). En 2007, Alarcon y colaboradores mostraron que el uso de HCQ mejoró la supervivencia en pacientes con LES y se asoció con un efecto protector a largo plazo sobre el daño a órgano final; estudios posteriores de cohorte continúan con el apoyo estos hallazgos. HCQ también se encontró que ejerce efectos pleiotrópicos favorables sobre la disfunción endotelial y el perfil metabólico, y reduce así el riesgo cardiovascular y trombótico. Además, se demostró que la HCQ tiene un efecto beneficioso en los desenlaces del embarazo (incluida la prevención del bloqueo cardíaco congénito), las tasas de infecciones y osteoporosis, y en última instancia puede desempeñar un papel en la prevención de neoplasia. La mala adherencia o infradosificación es el principal problema asociado con el uso de HCQ, a menudo debido a preocupaciones de toxicidad retiniana, que es, sin embargo, una complicación rara que aparece sólo después del tratamiento a largo plazo.
Glucocorticoesteroides
La eficacia de los GC en el control agudo del LES está bien establecida, y el uso de GC a dosis altas o “pulsadas” para abatir de manera rápida la respuesta autoinmune en manifestaciones que ponen en riesgo a los órganos es un componente importante de los regímenes de tratamiento del LES. Los glucocorticoides se introdujeron en la década de 1950 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, con un efecto abrumador («drogas milagrosas»), y contribuyeron a un aumento de las tasas de supervivencia de los pacientes con LES. Sin embargo, poco después de su introducción, quedó claro que los efectos secundarios dependientes de la dosis podrían ocurrir en pacientes que recibieron tratamiento con GC, y una serie de estudios demostraron de manera posterior que su uso a largo plazo podría tener efectos nocivos. En 2000, Zonana-Nacach y sus compañeros de trabajo informaron que el uso de GC conduce a daños permanentes en múltiples sistemas de órganos. Gladman y colaboradores encontraron que hasta 80% del daño acumulado era atribuible al uso de GC, y un estudio de Thamer y sus colegas mostró que las dosis de GC de 6-12 mg/día aumentan el riesgo de daño por acumulación a 50%. La mayoría de los estudios utilizaron 5-7.5 mg/día como un rango de corte, por encima del cual el riesgo de daño acumulado aumenta de manera considerable, pero incluso dosis bajas, con el tiempo, aumentan el riesgo de cataratas, osteoporosis, fracturas y enfermedad arterial coronaria.
Agentes inmunosupresores convencionales
Las crecientes preocupaciones sobre la toxicidad y los efectos secundarios graves de los GC fomentaron el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas. Los medicamentos inmunosupresores (IS) convencionales se convirtieron en una parte fundamental del armamento terapéutico para el tratamiento de LES. Junto con sus propiedades inmunomoduladoras, también permiten un destete más rápido y exitoso de la dosis de GC.
Los primeros ensayos controlados aleatorizados mostraron que la terapia combinada con GC y ciclofosfamida (CYC), en comparación con monoterapia con GC, condujo a un mejor resultado renal y a una mayor tasa de remisión en pacientes con NL, pero a expensas de una tasa muy alta de infecciones e insuficiencia ovárica. Houssiau y colaboradores condujeron de manera posterior el Ensayo de Nefritis Euro Lupus pionero (EuroLupus), que demostró que la CY a dosis baja (dosis acumulada de 3 g) era eficiente de igual manera para la terapia de inducción de NL que el CYC a dosis alta original; por lo tanto, la dosis baja de CYC se convirtió en la terapia estándar para los pacientes caucásicos con NL difusa proliferativa tipo III y IV. Otros enfoques para reducir las toxicidades relacionadas con el tratamiento se basan en el uso de fármacos IS, como la azatioprina (AZA), el metotrexato (MTX), la ciclosporina A (CsA) y el micofenolato de mofetilo (MMF). El MMF demostró no ser inferior a la CYC para la terapia de inducción de la NL e incluso parece ser el agente preferido en pacientes africanos e hispanos. De manera reciente, se propuso una terapia multiobjetivo para la terapia de inducción en la NL. En un estudio, la combinación de tacrolimus con MMF y prednisolona (PDN) fue superior a la CYC y la PDN cuando se analizó la respuesta renal a los 6 meses, pero no a los 18 meses. En otro ensayo fase II, la adición de voclosporina a dosis bajas, un nuevo inhibidor de la calcineurina (ICN) con un perfil farmacocinético más estable, al tratamiento con MMF dio lugar a una mejor respuesta renal, pero se observaron tasas más altas de eventos adversos, incluida la muerte. Un ensayo fase III (AURORA) está en curso.
El MMF se considera que es el medicamento de elección para el tratamiento de mantenimiento, a menos que haya un embarazo en curso, en cuyo caso se considera la AZA. Los ICN y el tacrolimus también se pueden utilizar como terapia adyuvante útil en la NL. Entre los pacientes con enfermedad no renal, la elección del fármaco IS es empírica en gran medida: MTX cuando la artritis y la afectación cutánea son las manifestaciones predominantes, y AZA o CsA en la enfermedad hematológica o cuando se contempla el embarazo. La CYC es el tratamiento de elección para la afectación neuropsiquiátrica grave (NP) en LES y también se reserva para el tratamiento de cualquier manifestación grave de la enfermedad que amenace a órganos. El sirolimus, un inhibidor del objetivo de mamíferos de la rapamicina (mTOR), una cinasa de serina-treonina implicada en la proliferación de células T, surgió de manera reciente como un tratamiento prometedor en pacientes con LES activo de manera clínica, en particular en aquellos que presentan afectación musculoesquelética.
Los medicamentos IS también tienen una carga por su asociación a efectos secundarios, como infecciones graves, neoplasias malignas, teratogenicidad e infertilidad, lo que puede provocar daño a órgano adicional y mortalidad.
Terapias dirigidas: Agentes biológicos
En los últimos años, una mejor comprensión de la etiopatogénesis del LES llevó a la introducción de una serie de agentes biológicos que se dirigen de manera específica a las vías de la enfermedad subyacentes al desarrollo y progresión del lupus. Algunas de estas terapias, como el rituximab (RTX) y el belimumab, están disponibles en la práctica clínica, mientras que otras se prueban en ensayos clínicos en curso.
El RTX es un Ab monoclonal quimérico que se dirige de manera selectiva a la molécula de superficie específica de la célula B CD20. Dos ensayos grandes, fase III, aleatorizados y controlados con placebo en lupus no renal (EXPLORER) y en lupus renal (LUNAR) no alcanzaron sus variables primarias; por lo tanto, el RTX sigue sin licencia. A pesar de la falta de evidencia de los ensayos, la eficacia de RTX en el tratamiento de la NL refractaria y en manifestaciones graves no renales del LES se demostró en muchos estudios observacionales. La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) declaró de manera reciente que la terapia con RTX debe considerarse en el tratamiento del lupus refractario que amenaza a órganos.
El único agente biológico específico con licencia para lupus hasta la fecha es el belimumab (Benlysta; GlaxoSmithKline), un anticuerpo monoclonal humanizado de manera total que inhibe al estimulador de linfocitos B (BlyS), también conocido como factor activador de células B (BAFF). El belimumab tiene en cuenta la importancia fisiopatológica del BAFF en las enfermedades autoinmunes. El BAFF pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) y se descubrió de manera original en 1999 como un factor de crecimiento de células B. Su papel central en la autoinmunidad está bien establecido. Los niveles elevados de BAFF se correlacionan con enfermedades autoinmunes en humanos, ratones y perros. Se encontró que la sobreexpresión transgénica de BAFF condujo a un trastorno linfoproliferativo acelerado en ratones, mientras que los ratones con deficiencia de BAFF estaban protegidos de LES. Dos ensayos fase III, BLISS-52 y BLISS-76, estudiaron la eficacia del belimumab intravenoso en LES activo; ambos estudios excluyeron a los pacientes con NL activa grave y manifestaciones graves del sistema nervioso central (SNC). Se logró una mejora significativa de la actividad de la enfermedad en el brazo de tratamiento en comparación con el brazo placebo, y los ensayos alcanzaron así el desenlace primario. El belimumab también resultó en una reducción de las exacerbaciones y el uso de esteroides, así como una mejora en la HRQoL y los niveles de fatiga. Esto condujo en 2011 a la aprobación del uso de belimumab para tratar el LES. La eficacia y seguridad de belimumab administrado por vía subcutánea se confirmaron en otro ensayo. De acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y la experiencia en la vida real, el belimumab es eficaz de manera particular en pacientes con enfermedad activa, actividad serológica y alta ingesta de PDN, donde el uso más temprano logra una mejor respuesta clínica. El papel del belimumab en la NL todavía se debate y será más claro cuando se publiquen los resultados del ECA fase III BLISS-LN en curso. En este contexto, un análisis post hoc agrupado de los estudios BLISS, con el objetivo de determinar el efecto del belimumab en pacientes con afectación renal, mostró una mayor mejora en la enfermedad renal en pacientes con actividad serológica al inicio o al recibir MMF, como se confirmó en el entorno de la vida real. El hallazgo de la expresión del BAFF derivado de células epiteliales tubulares renales que media el daño renal y se correlaciona con la actividad de la NL en el ratón y los seres humanos apoya aún más la eficacia del belimumab en la NL. No obstante, debe señalarse que se notificaron casos de nuevo inicio de NL en pacientes que recibieron belimumab y que los datos observacionales retrospectivos preliminares de una cohorte sueca mostraron un mayor riesgo y/o un tiempo más corto para el inicio de novo de la NL en pacientes no renales sometidos a tratamiento con belimumab. De hecho, como afirmaron los autores de estos estudios, la selección de pacientes adecuados para el tratamiento con belimumab de acuerdo con la actividad serológica podría ser problemática, ya que estos pacientes pueden tener riesgo alto de desarrollar NL.
En cuanto al IS convencional, las terapias combinadas diseñadas para dirigirse a dos o más vías complementarias podrían ser una estrategia eficaz para el tratamiento del lupus, incluso con productos biológicos. Dos ensayos en curso, BLISS-BELIEVE y BEAT, evalúan la eficacia del tratamiento combinado con RTX y belimumab. Hay una fuerte razón para este enfoque terapéutico combinado. En primer lugar, el tratamiento con belimumab conduce a la movilización de células B de memoria a partir de tejidos a pesar de una disminución general de los niveles periféricos de células B, lo que hace que las células B residentes en tejidos sean más susceptibles al agotamiento por RTX. En segundo lugar, bloquear los efectos de los niveles altos de BAFF en el suero podría tener efectos favorables sobre la reconstitución de células B después su agotamiento. Los efectos sinérgicos o aditivos de tal combinación se demostraron en estudios preclínicos en ratones propensos al lupus y en reportes de casos.
Tratamientos adyuvantes
Las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG), que se purifican a partir del plasma de donadores humanos sanos, representan una opción terapéutica válida para aquellos pacientes con LES con infecciones concomitantes o para aquellos que tienen contraindicaciones o son refractarios a las terapias convencionales. En algunos casos, por ejemplo, en casos de afectación neurológica o hematológica, las IVIG se pueden administrar como terapia de primera línea. A pesar de utilizarse desde la década de 1980, la terapia IVIG todavía se considera experimental sin ninguna indicación clara. Una revisión sistemática de los estudios observacionales resaltó la asociación de la administración de IVIG con una mejora significativa en las puntuaciones de la actividad de la enfermedad y los niveles de complemento.
El intercambio terapéutico de plasma (ITP) es una técnica de purificación de sangre utilizada para la eliminación de sustancias patológicas, como para-proteínas monoclonales y auto-Ab, así como para la sustitución de componentes plasmáticos deficientes. Esta opción terapéutica es útil cuando falla el tratamiento con otros agentes o en presencia de leucopenia y psicosis, pero se perfiló como una opción terapéutica eficaz en especial para pacientes con LES con púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome antifosfolípidos catastrófico.
En contraste con el intercambio plasmático, la inmunoadsorción (IAS), una forma más específica de tratamiento extracorpóreo, conduce a un aclaramiento específico y casi completo de IgG y IC circulantes, sin eliminar otras proteínas plasmáticas ni requerir sustitución con plasma congelado fresco o albúmina. En las últimas dos décadas, la IAS surgió como una opción valiosa en el tratamiento del LES, al mostrar efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad refractaria o contraindicaciones a la inmunosupresión estándar, o durante el embarazo. Los estudios disponibles demostraron que el uso a corto plazo de la IAS reduce la proteinuria y mejora la actividad global de la enfermedad, lo que permite reducir las dosis de GC. Además, se demostró que el tratamiento prolongado con IAS proporciona beneficios terapéuticos adicionales y mantiene un perfil aceptable de seguridad. Se necesitan pruebas adicionales para definir mejor la utilidad clínica de la IAS para manifestaciones específicas del LES.
En el contexto de un enfoque holístico para los pacientes con lupus, existe un conjunto emergente de evidencia que apoya la importancia de los hábitos de vida correctos en el manejo de la enfermedad, con especial atención al abandono del tabaquismo, la actividad física y la suplementación con vitamina D. Según los resultados de un metaanálisis reciente, el tabaquismo, además de sus efectos adversos bien conocidos, reduce de manera significativa la eficacia de la HCQ y el belimumab en las lesiones cutáneas y las manifestaciones sistémicas. Fumar cigarrillos también parece ser un factor de riesgo de LES, lo que influye de manera negativa en el curso de la enfermedad. La actividad física emerge como fundamental en la reducción del riesgo cardiovascular y también se demostró que tiene efectos positivos sobre la fatiga y la salud mental. La deficiencia de vitamina D es común en pacientes con LES, y un gran número de evidencia apoya el impacto negativo de la deficiencia de vitamina D en la actividad de la enfermedad, la fatiga y el riesgo de trombosis.
TERAPIAS EMERGENTES
En la actualidad hay 125 estudios registrados sobre LES que reclutan participantes; estos incluyen estudios sobre objetivos hacia las células B, células plasmáticas, coestimulación, citocinas y sus receptores, quimiocinas y sus receptores y factores de complemento o interferones. Los ECA clínicos fase II o fase III sobre moléculas dirigidas a BAFF, como tabalumab (anticuerpo IgG4 para BAFF soluble y de membrana), blisibimod (proteína de fusión Fc de 4 dominios de unión a BAFF) o atacicept (APRIL [un ligando inductor de la proliferación] y objetivo BAFF) no alcanzaron los respectivos desenlaces finales. El obinutuzumab (OBZ), un Ab monoclonal anti-CD20 tipo II por glicoingeniería de nueva generación, indujo mayor citotoxicidad de células B in vitro en pacientes con lupus, como se demostró en ensayos de sangre entera, por lo que se llevan a cabo más investigaciones sobre OBZ.
Se cree que la transmisión de señales del receptor de células B (RCB) desempeña un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la autoinmunidad. La disminución de la tirosina cinasa de Lyn y la tirosina cinasa del bazo (Syk) en respuesta a la estimulación del RCB en pacientes con LES activo apoya aún más la hipótesis de que las células B están bajo activación constante por medio de la transmisión de señales del RCB. Dado que se pensaba que el compromiso CD22 impondría regulación negativa de la transmisión de señales del RCB, el epratuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD22, se probó en el LES, pero con resultados negativos.
Otros enfoques clínicos, como el abatacept o el CD40-CD40L, utilizan vías de coestimulación de células T/B como objetivo. Sin embargo, los ECA fase II con abatacept en pacientes con artritis por LES no cumplieron con las variables primarias y se detuvieron. El bloqueo de CD40-CD40L está a prueba de manera actual en pacientes con NL después de una fase exitosa de ECA IIa en pacientes con artritis reumatoide.
Las células plasmáticas de larga duración que producen auto-Ab parecen ser un objetivo interesante de la investigación del lupus. Como consecuencia, se utilizó un bloqueador proteosoma, como bortezomib, en un ECA, que mostró una buena respuesta. Sin embargo, hubo una tasa sustancial de efectos secundarios. Se llevan a cabo más estudios clínicos con otros bloqueadores proteosómicos menos tóxicos (por ejemplo, ixazomib).
Se descubrió que la vía del activador de la transcripción Janus cinasa/señal de transducción (JAK/STAT), que media la transducción de la señal de más de 50 citocinas y factores de crecimiento en muchos tipos de células diferentes, tiene una relevancia patógena emergente en la patogénesis del LES. Baricitinib, un compuesto de bajo peso molecular dirigido a JAK 1 y 2, cumplió con la variable primaria a la dosis de 4 mg/día en un ensayo clínico IIb de fase internacional en el que participaron pacientes con LES de manera alta activos que presentaban síntomas de piel y articulaciones a pesar de haber recibido el tratamiento estándar. El perfil de seguridad fue coherente con el notificado en estudios anteriores, y se observaron infecciones graves de manera dependiente de la dosis. Baricitinib se encuentra de manera actual en investigación en un ensayo fase III.
En los últimos años, se encontró que una citocina es de particular interés: el interferón alfa tipo I (IFNa). La acumulación de evidencia que demuestra que los genes activados por IFN desempeñan un papel importante en la fisiopatología del LES llevó a la prueba de diferentes enfoques terapéuticos. Aunque rontalizumab, un Ab monoclonal humano recombinante contra los 12 subtipos de IFNα, no cumplió con la variable primaria en un estudio clínico de fase II, un análisis de subgrupo reveló efectos positivos que dependían de los niveles plasmáticos de IFNa. El anticuerpo anti-receptor de IFNa anifrolumab mostró de manera reciente resultados prometedores, lo que lleva a la buena posibilidad de que un segundo biológico para el tratamiento de LES activo se apruebe en 2020. Al mismo tiempo, esto también significa un paso hacia la medicina de precisión, en especial para los pacientes con LES con actividad alta de IFNα que pueden beneficiarse de esta terapia.
La disfunción mitocondrial surgió de manera reciente como un factor fundamental en la desregulación inmune y el desarrollo del daño a los órganos en LES. La idebenona, una coenzima Q10 sintética análoga de la quinona, se encontró que aminora la actividad de la enfermedad y la gravedad del daño a los órganos, que incluye la inflamación glomerular y fibrosis en un modelo múrido de LES, lo que sugiere un papel terapéutico potencial en los seres humanos. El estrés oxidativo aumenta en el LES, lo que contribuye a la desregulación del sistema inmunitario y las comorbilidades.
La reversión del agotamiento del glutatión mediante la aplicación de su precursor de aminoácidos, la N-acetilcisteína, mejora de forma segura la actividad de la enfermedad en pacientes con lupus al bloquear mTOR en linfocitos T, pero se necesita más investigación.
La pérdida de tolerancia a los autoantígenos en pacientes con LES se asocia con la desregulación de la transmisión de señales de células T, incluido el agotamiento de los niveles totales de proteína cinasa específica de linfocitos a partir de los microdominios membranosos enriquecidos con colesterol-esfingolípido (balsas RAFTS de lípidos). La atorvastatina surgió como una terapia eficaz al apuntar a anomalías de la transmisión de señales asociadas a balsas de lípidos en células T autorreactivas.
La terapia de células T del receptor quimérico de antígeno (RQA) es un enfoque emergente en la inmunoterapia contra el cáncer y demostró eficacia en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B mediante la focalización específica del antígeno de superficie de células B CD19. Los RQA son proteínas de fusión que consisten en un fragmento de cadena única de un Ab monoclonal específico para el antígeno objetivo de interés y dominios de transmisión de señales intracelulares del receptor de células T. El tratamiento implica el aislamiento de las células T autólogas de un paciente, la modificación genética de estas células para expresar los antígenos específicos del RQA, la expansión celular y, al final la reinfusión de las células modificadas en el paciente. Datos muy recientes sugieren que las células T RQA también podrían ser una estrategia factible para el tratamiento del LES. Al utilizar células T RQA dirigidas a CD19, Kansal y colaboradores mostraron disminución sostenida de las células B en un modelo múrido de lupus. Cabe destacar que los linfocitos T RQA dirigidos al receptor BAFF (BAFF-R) demostraron ser eficaces en los modelos de linfoma preclínico y leucemia. Al tener en cuenta los resultados alentadores en el LES de las terapias anti-BAFF actuales (revisadas de manera anterior), las células T RQA dirigidas a BAFF-R podrían ser un enfoque terapéutico novedoso prometedor en pacientes que sufren de LES.
La interleucina-2 (IL-2) participa en la expansión de la tolerancia inmunitaria mediante el aumento de las células T reguladoras y la supresión de las células T efectoras, que incluye a células T cooperadoras 17 y T cooperadoras foliculares. Cuando se utiliza en dosis altas, la IL-2 demostró eficacia en ciertos tipos de tumores sólidos, que contribuye también al establecimiento del concepto de su uso en inmunoterapia contra el cáncer, mientras que a dosis bajas se encontró que aumenta la respuesta inmune antiinfecciosa. De manera reciente, un ensayo doble ciego y controlado con placebo mostró la eficacia de la dosis baja de IL-2 en el tratamiento de LES, con una tasa menor de infecciones, aunque no significativa de manera estadística, registradas en el grupo IL-2 en comparación con placebo.
Las terapias LES más relevantes según sus diferentes mecanismos de acción se muestran en la Fig.1.
LO QUE YA SE HIZO Y LO QUE QUEDA POR HACER
En las últimas décadas se lograron avances en el tratamiento del LES, lo que llevó a un aumento de la supervivencia de los pacientes en todo el mundo. Sin embargo, el lupus de manera actual se asocia con un aumento de 2.4 veces en la mortalidad por todas las causas. Los pacientes con LES tienen un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular (ECV) en comparación con la población general debido a una interacción compleja entre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y las condiciones específicas del LES. La ECV representa la principal causa de mortalidad prematura en pacientes con LES, pero su efecto sigue subestimado entre los médicos y el tratamiento requiere un enfoque interdisciplinario.
Los pacientes con LES también presentan un riesgo mayor de infecciones, tanto como consecuencia de su enfermedad como de las terapias utilizadas en su manejo clínico. Las vacunas vivas atenuadas se contraindican en pacientes que reciben fármacos IS, productos biológicos y GC a una dosis de 10 mg, mientras que las vacunas inactivadas se pueden utilizar en cualquier momento. El riesgo de exacerbación por lupus derivado de la vacunación nunca se confirmó, pero las tasas de vacunación son bajas. Por lo tanto, se necesitan más esfuerzos para reforzar la cobertura de inmunización de los pacientes con LES.
Se sabe que el lupus causa una afectación neurológica significativa y a veces grave, lo que resulta en una serie de síntomas diversos, conocidos como NP-LES. Esta heterogeneidad en los síntomas neurológicos y psiquiátricos que ocurren en el LES plantea desafíos diagnósticos y terapéuticos con un riesgo sustancial de tanto sobre o infratratamiento. Se sabe bien que los pacientes con lupus con afectación del SNC a menudo presentan un deterioro más significativo de la HRQoL en comparación con aquellos que tienen otras manifestaciones graves de la enfermedad (por ejemplo, afectación renal). Todavía no se dispone de tratamientos decisivos para el NP-LES, y sólo hay una evidencia débil en las cual basar las recomendaciones.
La fatiga es la queja más común de los pacientes con LES, reportada por 80-100% de los pacientes. Es el resultado de una etiología multifactorial y conduce a una reducción fuerte de la HRQoL y la productividad del trabajo. La relación entre varios factores psicosociales, de manera principal el dolor, el estado de ánimo y los trastornos del sueño, y las comorbilidades, como la fibromialgia, la anemia y la deficiencia de vitamina D, está bien establecida y puede explicar por qué la fatiga es detectable incluso en pacientes en remisión o con actividad baja de la enfermedad. Sin embargo, la relación entre la fatiga y la actividad de la enfermedad es una cuestión de debate. De manera reciente, los autores reportaron una correlación significativa entre el título de los Ac anti-NR2, la gravedad de la fatiga, la actividad de la enfermedad y Ac anti-ADN de doble cadena, de manera independiente de la presencia de manifestaciones de NP lupus. Además, el tratamiento con belimumab durante al menos 6 meses afectó tanto la gravedad de la fatiga como los niveles de Ac anti-NR2. Este hallazgo destaca a los autoanticuerpos NMDAR (N-metil-D-aspartato) como un marcador bio-potencial para la fatiga en LES y también proporciona una explicación plausible de la eficacia de belimumab en el tratamiento de la fatiga, como se observa en los ensayos de BLISS. La actividad física y los suplementos de vitamina D también se demostraron para mejorar los niveles de fatiga en pacientes con LES. A pesar de estos hallazgos, aliviar la fatiga es una necesidad insatisfecha de pacientes con lupus y un desafío para sus médicos, y se necesitan nuevos enfoques eficaces.
En los últimos 30 años, los avances en el tratamiento mejoraron la esperanza de vida y la HRQoL de los pacientes con LES, pero queda mucho por hacer. La heterogeneidad del LES, las diferentes formas de progresión y los medicamentos concomitantes limitaron la aprobación de nuevas terapias, a pesar de los grandes esfuerzos de la comunidad científica y las industrias asociadas. Se espera que una caracterización más precisa de los fenotipos de la enfermedad basados en características moleculares y clínicas conduzca al desarrollo de regímenes más eficaces y menos tóxicos en el manejo del LES.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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