2. Vinculación de los complejos inmunes con la inflamación
En consecuencia, con excepción de las manifestaciones hematológicas y una parte importante de las manifestaciones neuropsiquiátricas, la enfermedad órganica del LES es causada por la inflamación. Por lo tanto, es útil comprender los mecanismos que vinculan el depósito de complejos inmunes y la inflamación en diversos órganos. El lugar donde se forman o se depositan los inmunocomplejos depende de su tamaño, su especificidad y su carga. Si bien, no se comprende por completo y en la actualidad no se puede medir la mayoría de los autoanticuerpos involucrados de manera probable, ejemplos notables y mensurables son los anticuerpos contra el ADN bicatenario (dsADN) en la nefritis lúpica proliferativa, los cuales se depositan en la membrana basal cargada, y los anticuerpos a la proteína Ro-60 de unión a ARN en el LE cutáneo subagudo (LECS).
Los complejos inmunes depositados activan el sistema inmunológico tanto por activación del complemento como por unión al receptor Fc. Al menos en modelos múridos de la enfermedad, los receptores Fc son esenciales para la enfermedad renal. La muerte celular se efectúa por células T citotóxicas y el complejo de ataque a membrana del complemento, mientras que la inflamación se induce principalmente por monocitos/macrófagos. Los monocitos/macrófagos que se unen a los inmunocomplejos producen una variedad de citocinas proinflamatorias, como TNF, interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-15 e IL-18. TNF, IL-1, IL-6 e IL-18 también presentan mayor expresión en los riñones en la nefritis lúpica múrida y/o humana, y, por lo tanto, se relacionan de forma directa con enfermedades inflamatorias. Además de estas vías inflamatorias, la detección de inmunocomplejos también conduce a la producción de interferones tipo I y de citocinas que son inmunorreguladoras más que proinflamatorias, como IL-10, IL-15 y el factor activador de células B/estimulador de linfocito B (FACB/ELB) (figura 1).
3. La actividad del LES es principalmente una actividad inflamatoria
Las citocinas proinflamatorias y las células efectoras del sistema inmunológico conducen a una enfermedad orgánica inflamatoria. Al observar los principales puntajes validados de actividad de la enfermedad del LES, como el puntaje del Grupo de Actividad del Lupus de las Islas Británicas (GALIB), la Medida de Actividad del Lupus del Consenso Europeo (MALCEE), el Puntaje del Índice de LES (PIL), el Índice de Actividad de la Enfermedad del LES (IAEL) y la Medida de la Actividad Lúpica Sistémica (MALS), es evidente que la mayor parte de la actividad orgánica es en realidad actividad inflamatoria (Tabla 2). Es bastante obvio que la mayoría de las manifestaciones de órganos demuestran inflamación por la terminación “-itis” o el adjetivo “inflamatorio”, aunque algunas, como las erupciones cutáneas por lupus o las úlceras mucosas no se denominan dermatitis o mucositis. La mayoría de los síntomas orgánicos son, por tanto, consecuencia del depósito de complejos inmunitarios y la consiguiente inflamación. Las excepciones notables a este fenotipo inflamatorio mayoritario de las manifestaciones del LES son las citopenias (leucopenia, trombocitopenia y anemia hemolítica), los episodios trombóticos en el síndrome antifosfolípido secundario (SAF) y algunas de las manifestaciones neuropsiquiátricas, todas ellas mediadas de forma directa por autoanticuerpos.
En cuanto a los marcadores de laboratorio incluidos en las puntuaciones de actividad del LES (Tabla 2), el consumo de complemento es un marcador de depósito de complejos inmunes, no de inflamación, y la VSG se relaciona tanto con la autoinmunidad como con la inflamación (ver más abajo). Por lo tanto, la actividad del lupus estimada por los instrumentos validados combina efectos directos de autoanticuerpos y medidas de autoinmunidad y depósito de complejos inmunes con evidencia clínica de inflamación órganica. Aún así, gran parte de la actividad del LES es de hecho inflamatoria de modo que la actividad del lupus según cualquiera de estas puntuaciones equivale de forma aproximada a la actividad inflamatoria.
4. La velocidad de sedimentación globular (VSG) y factores que contribuyen al aumento de la VSG
Se sabe desde hace mucho tiempo que la VSG se eleva de forma regular en el LES activo. Por tanto, es lógico que se incluya una VSG elevada en tres de cada cinco puntuaciones de actividad de LES validadas (Tabla 2). Al principio, los aumentos de la VSG pueden deberse a cambios en las proteínas séricas o en los eritrocitos. Los primeros incluyen de forma típica hipergammaglobulinemia, gammapatía monoclonal y niveles elevados de fibrinógeno. Estos últimos reflejan de forma principal un número reducido de eritrocitos y un tamaño reducido de eritrocitos. Algunos de estos factores que aceleran la VSG son inflamatorios, otros no. Por lo tanto, para comprender el componente inflamatorio en el aumento de la VSG, es necesario observar todos estos componentes.
4.1. Componentes proteicos para aumentar la VSG
Si bien se producen gammapatías oligoclonales y monoclonales relevantes, no son ni mucho menos la regla en los pacientes con LES y no se explican de forma directa por el LES. Por el contrario, la hipergammaglobulinemia policlonal es común en el LES, lo que corresponde a una enfermedad mediada por autoanticuerpos. La hipergammaglobulinemia es un signo de hiperactividad de las células B y de las células plasmáticas y, por tanto, de autoinmunidad, no de inflamación. Si bien la IL-6 es una excepción en el sentido de que en realidad estimula a las células B, la mayoría de las citocinas proinflamatorias limitan más de lo que expanden la producción de anticuerpos policlonales. Por tanto, se tienen que buscar otras proteínas bastante abundantes con respecto a la representación de la enfermedad inflamatoria. El fibrinógeno con frecuencia se eleva con la inflamación como parte de la respuesta de fase aguda. Sin embargo, a diferencia de otros trastornos inflamatorios, estas elevaciones suelen ser sólo leves en el LES. Además, y en contraste con otras enfermedades, el fibrinógeno no parece correlacionarse con la IL-6 en la inflamación del lupus.
Por otro lado, de forma ocasional puede ocurrir un nivel bajo de fibrinógeno, como consecuencia de la activación intravascular de la cascada de coagulación, pero esto no aumenta la VSG. Por tanto, es probable que el fibrinógeno no sea una causa relevante del aumento de la VSG en el LES activo.
A diferencia del fibrinógeno, que aumenta la VSG al producirse en exceso en la respuesta de fase aguda, la albúmina plasmática tiene el efecto contrario. Los niveles suficientes tienden a mantener la VSG más baja, mientras que la producción disminuida de albúmina aumenta la tasa. Se demostró que la albúmina plasmática está disminuida en LES versus individuos sanos y en el LES activo versus enfermedad inactiva. La inflamación puede ejercer una influencia negativa directa sobre la producción de albúmina en el hígado, como parte de la respuesta de fase aguda. Al mismo tiempo, la disminución del apetito, influida por el aumento de los niveles de FNT, por ejemplo, también puede desempeñar un papel relevante. Ambos mecanismos pueden ser relevantes en el LES activo. Sin embargo, la pérdida de albúmina renal a través de glomérulos dañados de manera probable es el factor más importante en la reducción de la albúmina sérica, también sugerida por la asociación más aparente en pacientes con nefritis lúpica. La influencia de la albúmina disminuida en la VSG es, por tanto, un primer componente inflamatorio.
4.2. Anemia
El otro componente inflamatorio relevante de la VSG es la anemia. Los niveles bajos de hemoglobina y eritrocitos son un hallazgo común en pacientes con lupus activo. Esto sólo se debe de forma ocasional a la anemia hemolítica, que es un signo típico de LES, con 4 puntos en los nuevos criterios EULAR/ACR 2019 (Tabla 1), pero tiene una prevalencia baja de forma relativa en LES. Como se mencionó con anterioridad, la anemia hemolítica también debe clasificarse como una característica autoinmune directa, causada por anticuerpos contra los eritrocitos, pero no como un marcador de inflamación.
De hecho, es la anemia de la enfermedad crónica la que es bastante común en el LES. Por lo general, existe un vínculo directo por medio de la IL-6, que se une a un aumento de hepcidina. De acuerdo con los niveles séricos, este vínculo no se pudo establecer en el LES, pero tampoco se observó en un estudio más amplio en la AR, donde se sugirió que el efecto de esta vía era bastante claro. Al menos, se demostró una asociación entre el aumento de ferritina, otro componente de la fase aguda, y la actividad de la enfermedad en el LES. Además, es concebible que los niveles elevados de interferón, como se encuentran en el LES activo (véase más adelante), provoquen anemia. Todos estos pueden conducir a la asociación entre la anemia y la actividad del LES.
Que la hemoglobina baja también predice las exacerbaciones renales es probable que se deba a la actividad de la enfermedad, como se discutió de forma previa. Sin embargo, la afectación renal también puede reflejarse en una disminución de la eritropoyetina. Es casi seguro que este último sea un factor independiente de anemia en pacientes con LES con daño renal, y puede relacionarse de forma principal con el daño más que con la actividad. En las mujeres con LES, de forma frecuente jóvenes, se espera que la anemia hipocrómica por deficiencia de hierro sea muy común, y esto de hecho se demostró. La deficiencia de hierro reduce de forma clara la hepcidina, y esto puede interferir con su asociación con la IL-6.
5. Marcadores rutinarios de inflamación en suero/plasma
5.1. Proteína C-reactiva
La PCR es el marcador estándar de inflamación, pero en los pacientes con LES, la PCR es más un marcador de infecciones graves (Tabla 3). Por tanto, es interesante analizar con cierto detalle el papel de la PCR en el LES. La PCR es impulsada de forma directa por IL-6, y los niveles de IL-6 aumentan en el LES activo. De hecho, la PCR a menudo no es del todo normal en el LES activo. Se encuentran niveles más altos de PCR en pacientes con serositis activa, artritis o miositis. En la mayoría de las demás situaciones, sin embargo, los niveles de PCR permanecen por debajo de 60 mg/L o 6 mg/dL en el LES activo. Los niveles superiores a estos son mucho más probables en infecciones graves. Los valores de PCR de 150 mg/L o 15 mg/dL hacen que las infecciones sean muy probables, mientras que 20 mg/L (2 mg/dL) de PCR o menos hacen que la infección sea poco probable. Esto tiene importancia clínica dado que las infecciones graves son una de las principales causas de muerte en los pacientes con LES.
Es interesante que, mientras que los niveles de PCR, sin infección, son más altos en el LES activo que en el LES inactivo, ocurre lo contrario en las infecciones de los pacientes con LES. En consecuencia, los pacientes con infecciones graves tienen una tendencia hacia niveles más bajos de PCR si tienen LES activo que si su LES está inactivo. Se puede argumentar que esto es consecuencia de la inmunosupresión. Sin embargo, esto es poco probable dado que este fenómeno se limita al LES y quizás a otras enfermedades del tejido conectivo, pero no se encuentra en las vasculitis asociadas a ANCA ni en la arteritis de células gigantes. Por lo tanto, es mucho más probable que la actividad de LES impacte en la producción de PCR. Una hipótesis a este respecto es la influencia de los interferones tipo I, que al parecer reducen la transmisión de señales de la IL-6, en conjunto con el hecho de que la mayoría de los pacientes con LES activo presentan una firma de interferón.
Dado que la VSG aumenta en el LES activo, pero la PCR no suele aumentar en este grado, no sorprende que la proporción de VSG sobre PCR es mucho mayor en el LES activo que en el LES con infección y viceversa, la relación entre PCR y VSG es un predictor aún mejor de una infección grave que la PCR sola.
5.2. Procalcitonina
A diferencia de la PCR, la procalcitonina (PCT) se utiliza casi de forma exclusiva como marcador de infecciones bacterianas graves, como la septicemia o la neumonía. La PCT no es del todo específica y puede aumentar en algunas condiciones hematológicas en ausencia de infección. De hecho, los pacientes con LES activo también tienen niveles elevados de PCT, pero este aumento suele ser sólo leve, de modo que niveles >0.5 ng/ml indican infección. Por lo tanto, la PCT no es un marcador útil para la actividad de la enfermedad de LES, pero puede proporcionar evidencia de una infección relevante por encima de un aumento relevante de la PCR. La PCT puede ser, de forma particular, útil para diferenciar entre LES con pleuritis activa e infección, ya que no suele aumentar en la serositis por LES, a diferencia de la PCR.
5.3. Proteínas del complemento
La medición de los componentes del sistema del complemento es una parte bien establecida de la evaluación de la actividad de la enfermedad. De hecho, los componentes disminuidos del complemento son tan típicos del LES que se convertieron en parte de los criterios de clasificación SLICC y conservan esta función en los nuevos criterios de clasificación EULAR/ACR para LES. Si bien el complemento total (lítico), medido por CH50 (o CH100) fue la primera prueba establecida, la medición directa de las proteínas del complemento C3 y C4 es el enfoque que más se utiliza en la actualidad. Las deficiencias genéticas de los componentes superiores del complemento, como C1q, C1r, C1s o C4, predisponen al LES. Esto se debe a la eliminación disminuida de cuerpos celulares apoptóticos en su ausencia, de modo que las células apoptóticas, que no incitan a la inflamación, con el tiempo se parecen más a otras formas de células muertas y conducen a una reacción inflamatoria del sistema inmune. Para C1q, datos recientes también muestran un efecto de disminución de C1q en células T CD8 positivas, ejercido por medio de su metabolismo mitocondrial.
La deficiencia de C4 no es tan infrecuente en el LES, y las mediciones de C4 en intervalos regulares no son útiles en estos pacientes. En la mayoría de los pacientes con LES, sin embargo, se pueden medir tanto las proteínas del complemento C3 como C4 para cuantificar la enfermedad por complejos inmunes. La ruta clásica de activación del complemento comienza con los complejos inmunes que se unen a C1q y el reclutamiento de C1r y C1s. C4, C2 y C3 se dividen de forma consecutiva en el proceso de activación del complemento, y los componentes más grandes C4b y C3b (así como C2a), de manera respectiva, permanecen con el complejo activo, mientras que las partes más pequeñas C4a y C3a, llamadas anafilatoxinas (junto con C5a), tienen funciones quimiotácticas.
La mayoría de las pruebas actuales miden los niveles de complemento total C3 y C4. Dado que estas proteínas se dividen dentro de la cascada del complemento, los niveles de proteínas totales están disminuidos. Sin embargo, las proteínas del complemento también forman parte de la fase aguda, y esto, por el contrario, conduce a un aumento de las proteínas C3 y C4. En la infección, es sensato tener suficiente proteínas del complemento disponibles para combatir el patógeno. En consecuencia, la inflamación aumenta, pero la enfermedad por complejos inmunitarios disminuye las proteínas del complemento, y los niveles de C3 y C4 (así como de CH50) son el resultado de ambos mecanismos. En el LES activo, C3 y C4 de manera frecuente están disminuidos, de modo que el efecto directo de la activación del complemento inducida por complejos inmunes, que refleja el componente autoinmune, domina el componente de respuesta inflamatoria. Las pruebas más novedosas que detectan productos divididos son incluso más específicas para el componente autoinmune, que elimina el lado de la respuesta de fase aguda. Por lo tanto, mientras que el complemento actúa en el límite mismo entre la autoinmunidad y la inflamación, la medición de los componentes del complemento se relaciona de forma esencial con el lado de la inmunología, y el reflejo de la actividad inflamatoria es sólo indirecto.
5.4. Proteínas S100
Las alarminas de la familia S100 son proteínas derivadas de monocitos/macrófagos o neutrófilos que se reconocen por el receptor tipo Toll 4 (TLR4). De esta manera, desencadenan de forma clara funciones inflamatorias en las células inmunes. Como marcadores, las proteínas S100 entraron en reumatología de forma principal mediante enfermedades autoinflamatorias en pacientes pediátricos.
Las más abundantes de ellas, los proteínas de unión al calcio S100A8 y S100A9, aumentaron en el LES activo en comparación con la enfermedad inactiva y disminuyeron con el tratamiento inmunomodulador. Es interesante que, aunque las proteínas S100A8/A9 se asociaron con la actividad de la enfermedad clínica, así como con los anticuerpos anti-dsDNA y la nefritis activa, se correlacionaron de forma negativa con la enfermedad de la piel. Dado que los interferones tipo I pueden desempeñar un papel importante en particular en las manifestaciones cutáneas del LES, se plantea la hipótesis de que la respuesta S100A8/A9 puede regularse de forma negativa por los interferones, similar a la situación con PCR discutida con anterioridad. S100A8/A9 también se encontraron en la enfermedad activa y luego se asociaron con riesgos cardiovasculares. Si bien son de interés fisiopatológico, de manera probable no son un candidato perfecto para un marcador general de la actividad de la enfermedad inflamatoria.
Otra proteína S100, S100A12, puede resultar más útil en este sentido. La S100A12 se encontró entre las proteínas con la mayor diferencia entre los pacientes con LES y los individuos sanos y correlaciona mejor con la actividad de la enfermedad que la S100A8/A9. Estos datos hacen de S100A12 un candidato potencial interesante para la actividad de la enfermedad inflamatoria del LES.
6. Citocinas y quimiocinas
Además de los marcadores de rutina mencionados con anterioridad, una variedad de citocinas se asocian de forma clara con la actividad del LES. Entre ellas se encuentran los interferones tipo I, y el IFNα en particular, IL-6, IL-10, IL-15, IL-18, FACB/ELB y FNT. Mientras que el IFNα se produce de forma principal por células dendríticas plasmocitoides (CDp), las otras citocinas se derivan de forma principal de monocitos y macrófagos. En contraste con estos, las citocinas de células T que actúan de manera más local, como el IFNγ, por lo general no se pueden medir en cantidades suficientes. Entre las citocinas aumentadas en el LES, IL-10, IL-15 y FACB/ELB desempeñan un papel inmunorregulador más que inflamatorio (Tabla 4).
6.1. IFNα
Los interferones tipo I, incluido el IFNα, pero también el IFNβ, IFNδ, IFNε, IFNκ, IFNτ e IFNω, no se agrupan de manera fácil debido a que ejercen funciones únicas y combinan funciones inmunorreguladoras y un tipo específico proinflamatorio. Como se mencionó con anterioridad, los interferones tipo I interfieren con la producción de PCR inducida por la IL-6, que está en línea con su papel central en las infecciones por virus, pero no en las infecciones bacterianas. Sin embargo, los interferones promueven la secreción de citocinas proinflamatorias, así como la diferenciación y activación de las células inmunes y conducen al sistema inmunológico hacia la activación y a menudo a la inflamación. Los interferones tipo I son de forma notoria difíciles de medir, y la tecnología ELISA con frecuencia no funciona de forma adecuada. Al comenzar con las células de respuesta tipo I, las firmas de ARNm de sangre periférica de los interferones tipo I se desarrollaron como el principal parámetro, de modo que en la actualidad se mide la influencia de las citocinas en lugar de la citocina. Los interferones tipo I y su firma se asociaron con la actividad de la enfermedad del LES y anifrolumab, un anticuerpo contra el receptor de interferón tipo I común, mostró efectos terapéuticos. Dado que el efecto del anifrolumab depende en gran medida de la presencia de la firma del interferón, es probable que se convierta en un parámetro más rutinario en un futuro próximo. Sin embargo, su uso para un monitoreo regular se necesita un sistema de prueba más práctico.
6.2. IL-6
Es de forma clara proinflamatoria y aumenta el LES activo, la IL-6 no se correlaciona de forma constante con la actividad del LES. Esto puede deberse en parte a una vida media corta y un ritmo circadiano de IL-6, de modo que la PCR, que todavía refleja IL-6, suele ser el mejor y mas fuerte parámetro. En el LES, sin embargo, como se discutió con anterioridad, la PCR no funciona como un marcador inflamatorio de la enfermedad. A pesar de los problemas de medición, la IL-6 se eleva no sólo en el suero de pacientes con LES activo, sino también en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con afectación neuropsiquiátrica. Además, las indicaciones de la eficacia tanto del bloqueo del receptor de IL-6 con tocilizumab como del inhibidor de Jak baricitinib, que entre otros objetivos de la transmisión de señales del receptor de IL-6, respaldan aún más su función. De forma original, se encontró que la IL-6 alcanza su punto máximo muy temprano en la mañana, pero de forma reciente se demostró en un metaanálisis que es más alta al final de la tarde. De acuerdo con su pico de forma aproximada 6 horas antes que la PCR, la IL-6 es un parámetro utilizado para la detección temprana de infecciones en los recién nacidos, que por lo tanto está disponible de forma rutinaria en muchos centros. Sin embargo, para el LES, la asociación con la actividad de la enfermedad (inflamatoria) no es tan sólida como para hacer rutinario su uso, y los problemas con la variación circadiana deben superarse, lo que también parece difícil en un entorno de rutina.
6.3. Proteína de unión a IL-18 e IL-18 (IL-18BP)
La IL-18 es una citocina proinflamatoria que transmite señales por medio de NFκB y MAP cinasas y se sabe que induce la producción de IFNγ, que aumenta en varias enfermedades autoinmunes. La IL-18 se eleva de forma clara en el LES activo y en pacientes con nefritis lúpica. La IL-18 también se encuentra entre las citocinas que se correlacionan de forma directa con la actividad del LES y, por lo tanto, pueden ser útiles como marcadores inflamatorios. No sólo la citocina IL-18 aumenta su expresión en el LES, sino también la IL-18BP, que de nuevo se asocia con nefritis activa. Aún así, no sólo aumenta la IL-18 unida a IL-18BP, sino también la IL-18 libre. Mientras que la IL-18BP es relevante en la unión de la citocina, el IFNγ, que de forma típica es anterior a la IL-18, conduce a la transcripción de la IL-18BP, para formar un circuito de retroalimentación negativa. Por tanto, en teoría ambos pueden funcionar como marcadores interdependientes parciales de la actividad de la enfermedad inflamatoria. Sin embargo, por el momento, se trata más de un concepto científico que de un parámetro que de manera probable entrará en la rutina clínica en un futuro próximo.
6.4. FNT y receptor 2 de FNT soluble (R2FNTs)
El FNT es una citocina proinflamatoria fuerte, que se eleva en el LES activo y correlaciona bien con la actividad de la enfermedad. Por tanto, es probable que el FNT constituya el mejor marcador inflamatorio en este grupo. El FNT se induce de forma directa por inmunocomplejos y también se demostró que se expresa más en la enfermedad inflamatoria sistémica del LES, como la nefritis lúpica. A pesar de una posible función inmunorreguladora negativa de la citocina, el bloqueo del FNT con infliximab y etanercept mostró indicios de eficacia. Mientras la medición del FNT es posible y se puede realizar con varios ensayos, existe una variación significativa entre los ensayos y las mediciones no se encontraron fiables para los propósitos de rutina, lo que puede deberse en parte a la cinética compleja del FNT. Es de interés que los niveles de R2FNTs, que se asocian tanto con el FNT como con la actividad de la enfermedad, pueden ser un parámetro más confiable y factible. Si bien, no se estableció para el monitoreo de rutina, la medición de R2FNTs es un buen candidato según datos científicos.
6.5. Quimiocinas
Las quimiocinas séricas o plasmáticas, como la mayoría de las citocinas, se miden de forma fácil mediante tecnología ELISA. Si bien las quimiocinas, que por lo general se producen en respuesta a las citocinas, son marcadores más indirectos del proceso inflamatorio, existen datos sobre la asociación con la actividad de la enfermedad. Se sabe que CCL2/MCP-1, CXCCL10/IP-10 y CCL19 son genes inducibles por interferón, lo que dió lugar a una puntuación compuesta que estima la actividad del interferón asociada con la actividad del LES, similar a la firma del interferón mencionada con anterioridad. Varios grupos encontraron antes CCL2 y CXCL10 aumentados en LES activo. Estas quimiocinas pueden ser una forma de representar la influencia del interferón en el LES. Además de estas quimiocinas, al menos CCL-11, CXCL13 y CXCL16 también se asociaron con la actividad de la enfermedad, y la IL-8 sérica, CCL17, CXCL16 y CX3CL1se asoció con nefritis lúpica activa.
7. Marcadores urinarios de inflamación
La afectación renal es de particular importancia en la monitorización del LES. Por un lado, la nefritis lúpica es la manifestación sistémica peligrosa más frecuente de la enfermedad. Por otro lado, la glomerulonefritis lúpica es en gran parte asintomática en muchos casos y las biopsias no pueden repetirse con facilidad en intervalos más cortos. Por tanto, la monitorización de laboratorio es clave, tanto para detectar una nueva afectación renal como para evaluar la actividad de la nefritis en tratamiento.
7.1. Proteína y albúmina urinarias
Dado que el daño a los glomérulos conduce a diversos grados de proteinuria en todo tipo de nefritis lúpica, que en esencia es nefritis por complejos inmunes, la proteinuria es el marcador clásico de enfermedad renal en el LES. De hecho, las puntuaciones de actividad del LES dependen en gran medida de la proteinuria para estimar la actividad de la nefritis (Tabla 2). Además, la reducción de la proteinuria a menos de 700-800 gramos por día se asocia con un buen pronóstico renal. Por tanto, la cuantificación de la proteína urinaria es fundamental para el seguimiento de los pacientes con nefritis lúpica. En aras de la practicabilidad, las proporciones de proteína/creatinina en orina reemplazaron a las mediciones de orina de 24 horas en muchas situaciones. La proteinuria es de forma principal albuminuria en la nefritis lúpica, donde otras proteínas desempeñan un papel menor. De hecho, la albuminuria es un marcador simple pero útil para detectar la actividad de la nefritis lúpica.
A pesar de su importancia clínica, la proteinuria y la albuminuria tienen un problema crítico, y es la incapacidad de distinguir de manera confiable entre inflamación y daño en curso. El daño renal también puede conducir a cantidades importantes de proteína urinaria. Por otro lado, la actividad inflamatoria residual y la cantidad de proteinuria tratable pueden subestimarse, y la forma indirecta de estimar la actividad de la nefritis lúpica por medio de niveles de complementos séricos y autoanticuerpos tiene una fiabilidad limitada. Por lo tanto, se justifican marcadores urinarios adicionales y óptimos.
7.2. Citocinas y quimiocinas urinarias
El análisis de otras proteínas urinarias, de forma directa más asociadas con la inflamación, puede tener un valor superior a la medición de la proteinuria o la albuminuria macroscópicas. Los candidatos son de forma principal citocinas y quimiocinas, que se pueden medir de forma fácil mediante ELISA. La citocina proinflamatoria IL-6 se encontró aumentada en la orina de pacientes con nefritis lúpica activa, al igual que la IL-10, que puede desempeñar un papel más autoinmune que inmunorregulador en el LES humano. También se encontraron niveles aumentados de IL-18 en orina en pacientes con nefritis lúpica. Sin embargo, los datos de citocinas urinarias son sólo convincentes de manera parcial, lo que puede deberse al aspecto de estabilidad y dilución. Algo más probable, las quimiocinas urinarias pueden desempeñar un papel. Por ejemplo, los ligandos de quimiocinas CC CCL2, CCL4, CCL5, CCL8 aumentan en la orina de pacientes con nefritis lúpica activa en comparación con la inactiva, al igual que los ligandos de quimiocinas CXC CXCL9/MIG, CXCL10 y CXCL16.
7.3. Células en la orina
El análisis del sedimento urinario es desde hace mucho tiempo un aspecto esencial en el diagnóstico de la nefritis lúpica y en la estimación aproximada de la actividad de la nefritis lúpica. De hecho, las puntuaciones de actividad del lupus contienen leucocituria, hematuria y cilindros como marcadores de actividad renal (Tabla 2). Los eritrocitos dismórficos, dañados por la presión a través de los capilares, y los cilindros celulares son específicos de la nefritis activa. Sin embargo, el análisis adecuado del sedimento urinario requiere mucha experiencia y los glucocorticoides pueden enmascarar las anomalías. Por otro lado, la leucocituria ocurre de manera común en la cistitis simple. Por tanto, en la actualidad existe tendencia a eliminar el sedimento de las definiciones de remisión renal completa para los estudios científicos. Esto no excluye el uso de eritrocitos urinarios para la detección temprana de nefritis lúpica de nueva aparición, pero limita el uso del sedimento urinario para un seguimiento adicional durante el tratamiento.
Los enfoques más novedosos aprovechan la citometría de flujo, que puede emplearse para leucocitos urinarios así como para aquellos en sangre periférica. Al menos hasta cierto punto, los leucocitos urinarios reflejan la población de leucocitos dentro de los glomérulos. Se demostró que las células T urinarias, en particular, ayudan a distinguir la nefritis lúpica activa e inactiva, y la evaluación de estas células, en mi opinión, tiene el potencial de ser un parámetro de rutina en la monitorización de la nefritis lúpica. Estos linfocitos también pueden ser una evidencia más directa de nefritis activa que el aumento de quimiocinas que conduce a su entrada en los riñones.
8. Conclusiones
Como en muchos otros aspectos, el LES es una enfermedad compleja muy interesante, también en lo que respecta a la inflamación y los marcadores inflamatorios. Los inmunocomplejos que contienen ácidos nucleicos, por un lado, inducen una inflamación grave por medio de vías proinflamatorias convencionales, incluidas citocinas como FNT e IL-6. Por otro lado, los mismos inmunocomplejos inducen la producción de interferones de tipo I y de diversas citocinas inmunorreguladoras. Estos luego modifican la respuesta inmune de una manera característica. La simple consecuencia es una producción reducida de PCR en el LES activo, a pesar del aumento de la IL-6, que es visible en la infección concomitante. La VSG permanece como parámetro bruto, pero también incluye inmunoglobulina y, por tanto, autoinmune además de los aspectos inflamatorios. A pesar de muchos intentos, y a pesar de muchos marcadores potenciales que están muy aumentados en el LES activo, aún no se establece una solución satisfactoria, por lo que la valoración clínica de la inflamación mantiene su papel fundamental. Sin embargo, en opinión del autor, algunos de los biomarcadores candidatos tienen potencial para entrar en este campo en un futuro próximo. Entre estos se encuentran la firma de interferón, la proteína S100 A12 y el R2FNTs, así como los linfocitos urinarios para la nefritis lúpica (Tabla 5). Existe la esperanza de que los marcadores novedosos conduzcan a un mejor nivel de atención en el futuro.
Review articleInflammatory markers in systemic lupus erythematosus
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. María del Rocío Salinas Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.