Los eosinófilos son células polimorfonucleares que contienen una multitud de gránulos que albergan proteínas, citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, que luego de su liberación a la circulación y los tejidos median una variedad de respuestas inmunes, en especial contra infecciones parasitarias y reacciones alérgicas, y también son responsables de la vigilancia de tumores. Sin embargo, su función parece ser mucho más amplia que las reconocidas hasta ahora, y se demostró que desempeñan un papel importante en la reparación y la remodelación tisular, el mantenimiento de las células plasmáticas en la médula ósea y los macrófagos activados en el tejido adiposo.
También se demostró que los eosinófilos desempeñan un papel principal en la causa de varios trastornos inflamatorios sistémicos, como la vasculitis.
Dentro del espectro clínico de la vasculitis, los eosinófilos desempeñan un papel distinto en la patogenia de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA), clasificada dentro del grupo de vasculitis asociadas a ANCA (VAA). Esta revisión se centrará en una descripción breve de la biología y la fisiopatología de los eosinófilos, su papel en la patogénesis de la GEPA, así como una revisión del espectro clínico de la GEPA y nuevos conocimientos sobre su patogenia, biomarcadores y desarrollos terapéuticos. Además, como parte del diagnóstico diferencial se discutirá una revisión breve de otras entidades en las que los eosinófilos también desempeñan un papel.Eosinófilos: naturaleza, biología y funciones
Los eosinófilos se describieron por primera vez por Paul Ehrlich en 1879 y se caracterizan por su núcleo bilobulado y la presencia de gránulos, primarios y secundarios, en su citoplasma que se tiñen con eosina roja. Los gránulos primarios contienen proteínas cristalinas de Charcot-Leyden. Los cuerpos lipídicos son responsables de la síntesis de mediadores inflamatorios eicosanoides paracrinos como leucotrienos, tromboxano B2, prostaglandinas y factor activador de plaquetas. Los gránulos secundarios contienen proteínas catiónicas como la proteína básica mayor (PBM), la proteína eosinofílica catiónica (PCE), la peroxidasa eosinofílica (POE) y la neurotoxina derivada de eosinófilos (NDE), así como una variedad de citocinas, todas las cuales desempeñan funciones clave durante la activación celular. Tienen una vida media en tejidos de 2 a 3 días, pero in vitro pueden durar hasta 14 días bajo estimulación por la IL-5, la IL-3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) (Fig. 1).
Más de 90% de los eosinófilos se encuentran presentes en tejidos de todo el cuerpo, en particular en el tracto gastrointestinal, los ganglios linfáticos, el bazo, el timo, las glándulas mamarias y el útero. Los eosinófilos representan sólo 1-3% de los leucocitos en la sangre periférica, con hasta 500 células por mm3 de sangre, pero su número aumenta en el torrente sanguíneo durante las condiciones inflamatorias inducidas por distintas quimiocinas para llegar al área afectada. Más de 500 células por mm3 en sangre periférica representan una eosinofilia leve, y cuando se encuentran presentes más de 1500 células por mm3 o más de 10% se denomina hipereosinofilia, y un número superior a 5000 células por mm3 se conoce como eosinofilia masiva.
Los eosinófilos se desarrollan dentro de la médula ósea a partir de células mieloides progenitoras después de la estimulación por varios factores de transcripción, como el factor de transcripción eritroide tipo 1 (GATA-1), GATA-2 y CCAAT/proteína de unión a potenciador (c/EBP). La regulación de su expansión clonal está mediada por IL-3, IL-5 y GM-CSF. La IL-5, también conocida como factor de diferenciación eosinofílica, es la más específica y también se encarga de facilitar su liberación al torrente sanguíneo. De manera posterior pasarán a través de los vasos sanguíneos hacia los tejidos al estimular las quimiocinas y mediadores producidos por las células endoteliales y epiteliales, y este proceso implica la interacción de varios mediadores, como las moléculas de adhesión (integrinas y selectinas) y el receptor de quimiocinas de eosinófilos (CCR3) por medio de su gradiente de quimiocina o eotaxinas ( CC ligando de quimiocina 11 o CCL11 eotaxina , CCL24 o eotaxina 2, CCL26 o eotaxina 3, CCL5, CCL28, entre otros) y citocinas tales como IL-4, IL-5 e IL-13. Tanto la IL-4 como la IL-13 son promotores sinérgicos de la síntesis de eotaxina. Además, también participan otros factores diferentes a las quimiocinas como el factor del complemento C5a y el factor activador de plaquetas. La eotaxina CCL17 facilita la amplificación de las lesiones inflamatorias mediante la inducción de linfocitos Th2 (Fig. 1).
Los eosinófilos ejercen sus funciones citotóxicas mediante desgranulación, ya sea por citólisis o por exocitosis. Los gránulos liberados por citólisis pueden permanecer viables fuera de la célula, al funcionar como orgánulos secretores, mientras son estimulados por receptores de cisteinil leucotrienos o citocinas. Por exocitosis, el contenido celular se libera por fusión de gránulos intracelulares o vesículas con la membrana plasmática. Las proteínas catiónicas se liberan de gránulos secundarios, que incluyen PBM, PCE, POE, NDE y derivados del ácido araquidónico: el leucotrieno C4 es tóxico para helmintos, protozoos, bacterias, hongos, virus y neuronas, estimulan la liberación de histamina de las células cebadas y basófilos, y activan neutrófilos y plaquetas, y también tienen actividades broncoconstrictoras y vasodilatadoras (Fig. 1).
Además, de su efecto citotóxico, los eosinófilos también reclutan y activan otras células inflamatorias, y estos dos mecanismos son responsables del daño tisular. Su acumulación y activación dan como resultado fibrosis tisular, trombosis, inflamación alérgica y también daño neural.
La fibrosis tisular se encuentra mediada por la estimulación con la PCE de la contracción del colágeno, IL-1B y TGF-B. Los estudios in vitro mostraron que los eosinófilos promueven la síntesis de colágeno y la proliferación de fibroblastos.
La trombosis es una manifestación de una variedad de trastornos eosinofílicos, y su fisiopatología parece secundaria al inicio de la cascada de coagulación debido a factores tisulares liberados durante la desgranulación, la disfunción endotelial, la inhibición de la trombomodulina vascular endotelial por la PBM y la activación plaquetaria por la PBM y la POE.
La inflamación alérgica como se observa en varios trastornos alérgicos, como la dermatitis atópica, la rinitis, la esofagitis eosinofílica y, lo que es más importante, el asma, se asocia con la eosinofilia periférica. El hallazgo de la PCE en el lavado broncoalveolar de pacientes con asma grave y la PBM en el epitelio pulmonar de pacientes con asma mortal apoya la idea de que estos mediadores inflamatorios podrían utilizarse como biomarcadores.
Se observó daño neural, en especial neuropatía axonal, en síndromes hipereosinofílicos y también en pacientes con vasculitis eosinofílica. Los estudios in vitro demostraron que los eosinófilos inducen la retracción neuronal por medio de un mecanismo dependiente de contacto. Pero se necesitan más estudios para confirmar esta observación.
Vasculitis asociada a eosinofilia
La presencia de eosinofilia y/o eosinófilos en sangre periférica y/o tejido de pacientes con una variedad de trastornos vasculíticos, que incluye la vasculitis de vasos pequeños como la granulomatosis con poliangeítis (GPA), la GEPA, la poliangeítis microscópica (PAM), la enfermedad de Kawasaki, proporciona apoyo para el papel de estas células en su patogenia. Pero la GEPA es el prototipo de vasculitis asociada a eosinofilia, ya que, a diferencia de otros trastornos, la hipereosinofilia forma parte de sus criterios diagnósticos.
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)
En 1951, Jacob Churg y Lotte Strauss (Síndrome de Churg -Strauss) describieron la presencia de eosinofilia tisular, lesiones vasculares granulomatosas necrotizantes y granulomas extravasculares en la mayoría de los órganos de 13 pacientes que presentaron asma, fiebre y eosinofilia. En 2012, tras un cambio en la nomenclatura, y para promover la nomenclatura que evidencia la patología real de la enfermedad, se cambió el nombre a GEPA.
La GEPA es una vasculitis de vasos pequeños y medianos caracterizada por eosinofilia e infiltrados eosinofílicos, y puede afectar a cualquier sistema de órganos importantes del cuerpo. La presencia de anticuerpos ANCA facilita su diagnóstico, aunque su presencia se encuentra en 30-40% de los pacientes. En pacientes con anticuerpos ANCA negativos, el cuadro clínico-patológico en presencia de vasculitis respalda su diagnóstico definitivo.
Epidemiología
La GEPA suele alcanzar su punto máximo entre los 40 y los 60 años, pero sin predominio de sexo, etnia o antecedentes familiares. Su prevalencia se estima en 2 a 22 casos por millón de personas, con una incidencia anual de 0.5 a 3.7 casos por millón. Es 10 veces menos común que la GPA o la PAM. La predisposición genética parece relacionarse con la presencia de HLA-DRB1*07. Ciertos fármacos antileucotrienos, vacunas y otros factores ambientales pueden desencadenar la GEPA.
Inmunopatogenia
La inmunopatogénesis exacta de la GEPA queda por definir. A diferencia de la GPA y la PAM, no se demostró un papel directo de los anticuerpos ANCA y faltan modelos animales de la GEPA. Los linfocitos tipo TH2 parecen desempeñar un papel destacado, con su expansión clonal respectiva, activación del sistema humoral y liberación de grandes cantidades de IL-4, IL-5 e IL-13, que de manera eventual estimulan la respuesta humoral de las células B que resulta en la secreción de IgE e IgG4. Los períodos de enfermedad activa se caracterizan por una gran liberación de IL-5 e IL-17A (secretadas por células TH1 y Th17) e IFNγ (responsable de la formación de granulomas), y concentraciones más bajas de linfocitos T reguladores CD4+ CD25alto FOXP3+. Además, se demostró el predominio de linfocitos CD294 con marcador Th29 en el tejido afectado.
La liberación de eotaxina 3 genera el estímulo necesario para los eosinófilos para extravasar e infiltrar los diferentes tejidos en las áreas inflamadas. Una vez en los tejidos, los eosinófilos inician el proceso de desgranulación, mediante el cual las proteínas secretadas y los mediadores de la inflamación conducen al daño celular, entre los cuales la IL-25 es responsable de potenciar la estimulación y perpetuación de la respuesta Th2. Los datos presentados por Terrier y colaboradores proporcionan apoyo ya que demostraron que los niveles de eosinofilia se asocian con la actividad de la enfermedad.
Como se discutió con anterioridad, no se demostró un papel claro de los ANCA en la GEPA, pero su presencia o ausencia permitió el reconocimiento de dos fenotipos clínicos. Aquellos que son positivos para ANCA (ANCA+) tienen una frecuencia mayor de síntomas constitucionales, neuropatía periférica y glomerulonefritis, así como predisposición a recaída, mientras que los negativos para ANCA (ANCA-) tienen una frecuencia mayor de afectación pulmonar, miocárdica y gastrointestinal y mayor mortalidad. Es de gran interés la presencia de concentraciones elevadas de IgG4 y la proporción IgG4:IgG en algunos pacientes con GEPA activa.
Histopatología
La tríada patológica compuesta por infiltración eosinofílica, vasculitis necrotizante y formación de granulomas extravasculares rara vez se encuentra presente en el mismo paciente, pero los eosinófilos se encuentran en todos los estadios. Los hallazgos patológicos dependen del estadio de la enfermedad, pero los cambios más importantes ocurrirán durante el tercer estadio, el estadio vasculítico en el cual es posible observar la infiltración del eosinófilo en el tejido, arterias y venas pequeñas, y formación de granulomas extravasculares, aunque en algunos casos también pueden afectar a las arterias. La vasculitis se caracteriza por necrosis fibrinoide e infiltración eosinofílica de las paredes de los vasos, mientras que los granulomas tienen un área central de necrosis eosinofílica rodeada de histiocitos en empalizada y células gigantes multinucleadas. Los órganos involucrados exhiben diferentes cambios que ocurren secundarios a la infiltración eosinofílica directa y al daño isquémico causado por la oclusión de arterias pequeñas. En general, las biopsias de las vías respiratorias superiores no son de ayuda diagnóstica, mientras que las mejores posibilidades de observar cambios vasculíticos y formación de granulomas estarán en el pulmón, los nervios periféricos, la piel, el tracto gastrointestinal y el corazón. La presencia de glomerulonefritis segmentaria, pauciinmune con o sin semilunas, y de manera rara con infiltración eosinofílica, se encontrará en el tejido renal.
Espectro clínico: etapas de la enfermedad
La GEPA es un trastorno sistémico que afecta a varios órganos. El cuadro clínico típico es la presencia de asma en un adulto con rinosinusitis crónica en presencia de más de 10% de eosinofilia e infiltrados pulmonares. Se reconocen bien tres fases distintas: alérgica o prodrómica, eosinofílica y vasculítica (Fig. 2).
Involucro de órganos
Vía aérea superior
Esto se presenta en 47 a 93% de los pacientes, ocurre durante la fase prodrómica y por lo general en presencia de pólipos nasales, rinitis alérgica y/o sinusitis crónica. También pueden ocurrir otitis media secretora, secreción crónica del oído, hipoacusia neurosensorial y parálisis del nervio facial, de manera especial en niños.
Vía aérea inferior
La afectación del parénquima pulmonar puede ocurrir en dos tercios de los pacientes. Los hallazgos notificados con frecuencia incluyen infiltrados migratorios periféricos (radiografía o tomografía computarizada), opacidades en vidrio despulido (86%), engrosamiento bronquial y bronquiectasias (66%). La hemorragia alveolar también puede ocurrir en 3 a 8% de los pacientes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que ninguno de estos hallazgos es específico de la GEPA y pueden ocurrir en otros trastornos pulmonares eosinofílicos.
Cardíaco
También se describió endomiocarditis con mayor riesgo de formación de trombos, pericarditis, defectos valvulares y arritmias.
Gastrointestinal
Puede producirse dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal con posibilidad alta de perforación y afectación del intestino delgado. Se notificaron casos raros de colecistitis.
Nervios periféricos
La neuropatía periférica, ya sea mononeuritis múltiple o neuropatía sensitiva motora periférica mixta, puede ocurrir hasta en 70% de los pacientes. La muñeca o el pie caído es la manifestación más común, que puede progresar a polineuropatía asimétrica. La afectación del sistema nervioso central (SNC) rara vez puede ocurrir con la presencia de infartos o hemorragia cerebral. El dolor neuropático y el déficit sensorial también son manifestaciones clínicas frecuentes.
Renal
Los riñones se afectan hasta en 25% de los casos, pero es menos grave de manera clínica que en otros tipos de VAA. Puede ocurrir como anomalías aisladas en el sedimento urinario hasta una glomerulonefritis progresiva rápida y, más raro, algunos pacientes pueden presentar enfermedad renal crónica en el momento de la presentación.
Piel
La púrpura palpable y los nódulos se observan hasta en 25% de los casos, de manera predominante en la piel cabelluda y las extremidades inferiores. Otros hallazgos incluyen livedo reticularis, vesículas, pústulas asépticas, petequias, equimosis y lesiones de urticaria. Las lesiones papulares nodulares pueden convertirse en úlceras necróticas.
Diagnóstico
No se dispone de una prueba estándar de oro para establecer un diagnóstico de GEPA. El diagnóstico se basa en las características clínicas encontradas, y la aplicación de los criterios de clasificación diagnóstica de Chapel Hill 2012 demostró ser una herramienta útil durante la práctica clínica diaria (Tabla 1). Ciertos hallazgos de laboratorio pueden ayudar en aquellos casos en los que el cuadro clínico no es claro y algunos hallazgos pueden permitir la identificación temprana de la afectación de órganos en pacientes asintomáticos. La presencia de eosinofilia periférica, al menos 10% o más de 1500 células/μL, VSG y PCR elevadas, son de relevancia para establecer un diagnóstico de GEPA. El grado de eosinofilia, así como la PCR, se correlacionan bien con la actividad de la enfermedad. Por otro lado, la positividad o negatividad de ANCA no influye en el diagnóstico final. Sin embargo, es fundamental confirmar el diagnóstico mediante los hallazgos de la biopsia.
Los estudios de imagen, desde radiografías convencionales hasta tomografías computarizadas y resonancias magnéticas cardíacas de diferentes órganos involucrados son muy útiles para establecer el nivel y la gravedad de la afectación de los órganos afectados. Las pruebas de función pulmonar, la broncoscopía y los estudios ecocardiográficos también proporcionan información útil.
Biomarcadores
Hasta la fecha, los mecanismos fisiopatológicos implicados en la GEPA no se dilucidaron por completo, pero se cree que las interleucinas y eotaxinas desempeñan funciones clave durante la activación de los eosinófilos, además de desencadenar respuestas inflamatorias en vasos y tejidos. Durante los últimos años, varios grupos de investigadores intentaron evaluar una serie de posibles biomarcadores séricos de la actividad de la enfermedad en la GEPA y otras vasculitis relacionadas con diversos grados de éxito. Polzer y colaboradores encontraron que los niveles de eotaxina 3 (CCL26) se correlacionan bien con los recuentos de eosinófilos, los niveles séricos de IgE y los reactantes de fase aguda sólo en pacientes con GEPA, pero no en pacientes con otros trastornos eosinofílicos. Un estudio reciente realizado en pacientes con GEPA de diagnóstico reciente, en recaída y en remisión, reveló que la concentración de CLI2 (células linfoides innatas tipo 2) e IL-33 se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Otros estudios demostraron que los leucotrienos E4 presentes en la orina se correlacionan con la GEPA y el asma, y los niveles elevados de ácido 12-hidroxileicosatetraenoico (12-HETE) se presentan en el aliento exhalado de pacientes con GEPA, pero no en pacientes asmáticos o con síndrome hipereosinofílico y sus niveles no se afectan por la terapia con esteroides. La asociación entre los antagonistas de los receptores antileucotrienos (ARLT) y la positividad de ANCA proporciona pruebas indirectas sobre el papel de los leucotrienos en la GEPA.
Rodríguez-Pla y colaboradores reportaron de manera reciente su experiencia luego de la evaluación de biomarcadores potenciales de la actividad de la enfermedad en la arteritis de células gigantes (ACG), la arteritis de Takayasu (AT), la poliarteritis nodosa (PAN) y la GEPA (Churg -Strauss). Se probó un panel de 22 proteínas séricas, y en la GEPA, el G-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-15 y sIL-2Rα mostraron aumentos significativos durante la enfermedad activa, al igual que BCA-1/CXCL13, pero sólo después del ajuste para el tratamiento. Los autores concluyeron que se necesitan más estudios para definir su potencial de uso clínico para distinguir la enfermedad activa de la remisión o para predecir resultados a largo plazo.
Por el contrario, Pagnoux y colaboradores probaron los niveles de 54 citocinas y quimiocinas en el suero de 40 pacientes con GEPA activa, 10 durante la enfermedad inactiva, 6 con síndrome hipereosinofílico (HES), 8 con asma y 10 controles sanos. Se observaron niveles más bajos de manera significativa sólo en los niveles séricos de la quimiocina derivada de macrófagos (QDM), IL-8, MIP-1a y 1b, TNF-α, en pacientes con GEPA activa que en controles sanos. No se permitió una diferencia clara en los niveles séricos de las citocinas y quimiocinas medidas para diferenciar entre GEPA activa o inactiva, u otras enfermedades o grupos de control.
Diagnóstico diferencial con otras vasculitis
La GEPA es un trastorno desafiante con grandes dificultades para su clasificación y diagnóstico correctos. Existen varios trastornos caracterizados por hipereosinofilia, y la Conferencia de Trabajo sobre Trastornos y Síndromes Eosinofílicos celebrada en Viena en 2011 propuso una clasificación que incluía el síndrome hipereosinofílico con sus tres variantes y otras afecciones asociadas con la eosinofilia (Tabla 2).
Manejo terapéutico
No existe un tratamiento establecido para la GEPA y la mayoría de los enfoques terapéuticos recomendados se basan en la extrapolación del tratamiento de otros tipos de vasculitis. Una forma práctica de tomar una decisión sobre la terapia a seguir es estratificar al paciente según sus factores pronósticos en el momento de su diagnóstico inicial. Los pacientes con puntuación de cinco factores (FFS) >−1 tienen una mortalidad de 25.9%, y con FFS >−2 factores una mortalidad de 46% a 5 años. Los glucocorticoides son la piedra angular del tratamiento de la GEPA y pueden utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores, según la gravedad de la afectación orgánica. La ciclofosfamida se utiliza de manera habitual durante la fase de inducción y muchos la consideran la medicación de primera línea para los casos graves. Metotrexato, azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y otros pueden usarse para inducir o mantener la remisión, que depende de la gravedad de la presentación clínica. Sin embargo, se demostró que la combinación de azatioprina con glucocorticoides (GC) durante un año para pacientes con GEPA no grave recién diagnosticada no logró reducir el fracaso de la remisión, la recaída de vasculitis y las tasas de exacerbación de asma/rinosinusitis aisladas o el uso acumulativo de GC al mes 24 o más. Existe una gran necesidad de estudios prospectivos y controlados que comparen el uso de agentes inmunosupresores durante la inducción de la terapia de mantenimiento en pacientes con GEPA.
Pueden usarse agentes biológicos en pacientes refractarios a la terapia convencional, o con afectación grave de órganos, es decir, riñones. En tal situación, el uso de rituximab dio lugar a una remisión satisfactoria tanto de la actividad de la enfermedad como de la afectación renal, y también dio lugar a la normalización del recuento de células de eosinófilos y del nivel sérico de IL-5. En este sentido, el estudio REOVAS en curso es una fase 3 (https://Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02807103), y representa el primer gran estudio aleatorizado que evalúa el uso de rituximab en pacientes con GEPA. El rituximab también conduce a una reducción en el requerimiento de prednisolona, pero las tasas de recaída del asma y la afectación de las vías respiratorias superiores son altas a pesar del tratamiento continuo. Además, el subgrupo positivo para ANCA muestra una respuesta más sostenida.
El mepolizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la IL-5, demostró ser eficaz durante la terapia de mantenimiento en la GEPA. El estudio fase 3 MIRRA mostró que los pacientes que recibieron 300 mg mensuales durante 1 año con dosis estables de prednisona tuvieron más semanas de remisión y una mayor proporción de participantes en remisión que el placebo, lo que permitió una disminución significativa en el uso de glucocorticoides. Un análisis post hoc publicado de manera reciente del ensayo MIRRA en el que se aplicó una definición integral del beneficio clínico reveló que de 78% a 87% de los pacientes con GEPA mostraron beneficio con mepolizumab. Moosig y colaboradores intentaron utilizar mepolizumab durante la terapia de inducción, con lo que obtuvieron resultados favorables, pero se observaron recaídas graves al intentar interrumpirlo.
El omalizumab, solo o en combinación con rituximab, también mostró resultados prometedores en pacientes con GEPA. Pero se necesitan ensayos clínicos prospectivos, controlados y aleatorizados para confirmar los resultados de estudios piloto pequeños no controlados.
Otros agentes utilizados en la GEPA, en especial en situaciones refractarias, incluyen IFN-α, IGIV y plasmaféresis en combinación con los GC y la ciclofosfamida, este último enfoque mostró eficacia y logró remisión en todos los pacientes, con recaídas de 11% durante los 36 meses de seguimiento. Los enfoques terapéuticos más nuevos, incluido el uso de inhibidores de la tirosina cinasa, que tienen un papel clave entre las terapias dirigidas a los síndromes hipereosinofílicos, parecen ser prometedores.
Conclusiones
Se presenta evidencia del claro papel de los eosinófilos en la patogenia de un espectro clínico amplio de trastornos sistémicos clínicos que pueden asociarse con daño orgánico grave, como la vasculitis. El diagnóstico es difícil de establecer debido a la falta de criterios de diagnóstico y/o clasificación y biomarcadores séricos, y no existe un consenso definitivo sobre el tratamiento en la actualidad. Sin embargo, se lograron avances con el uso de terapia biológica, en especial el rituximab. Una mejor comprensión del papel que desempeñan los eosinófilos podría conducir de manera eventual al desarrollo de nuevos agentes biológicos y estrategias terapéuticas.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.