Introducción
Las características distintivas de la dermatitis atópica (DA), la enfermedad inflamatoria más común de la piel, son la erupción eccematosa y el prurito crónico. Estos resultados tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes, incluida la depresión, los trastornos del sueño e incluso la ideación suicida. Los tratamientos tradicionales de la DA incluyen emolientes tópicos, corticosteroides e inhibidores de la calcineurina. Estos, en varios regímenes y combinaciones, mejoran de manera considerable las condiciones de DA leves a moderadas, y son la base del tratamiento. Sin embargo, de manera aproximada para 20% de los pacientes que se considera que padecen una enfermedad moderada a grave, los tratamientos tópicos con frecuencia no son satisfactorios, debido a la carga alta de la enfermedad y la inflamación sistémica de fondo.
Hasta hace poco, las opciones de tratamientos para la población de pacientes con enfermedad de moderada a grave se limitaban a fototerapia e inmunomoduladores sistémicos como ciclosporina, metotrexato, mofetil micofenolato y corticoesteroides sistémicos. Aunque la fototerapia no siempre está disponible y puede consumir mucho tiempo, y los inmunosupresores sistémicos con frecuencia se asocian con efectos adversos significativos, estas modalidades de tratamiento pueden no proporcionar la solución conveniente, segura y a largo plazo que tanto se necesita para los pacientes con DA que requieren terapia sistémica. En los avances observados en los últimos años en la investigación y el manejo de la DA influyen el interesante camino de otra enfermedad inflamatoria de la piel, la psoriasis. La psoriasis representa la enfermedad de la piel mejor caracterizada por el sistema inmunitario, en gran parte debido a los resultados de ensayos de inhibidores específicos de citocinas, que brindan teorías sobre la patogénesis de la enfermedad. El dupilumab, un anticuerpo monoclonal humano, bloquea 2 citocinas Th2, la interleucina (IL)-4, y la IL-13, al unirse al receptor α compartido de la IL-4 (IL-4Rα), fue el primer tratamiento terapéutico específico de DA aprobado en adultos y adolescentes. El tratamiento con dupilumab no sólo proporcionó otra opción de tratamiento para la DA moderada a grave, también proporcionó información sobre la patogénesis de la DA. La experiencia con dupilumab confirma que la DA puede tratarse de forma eficaz al antagonizar de manera selectiva las citocinas Th2. Aunque 2 anticuerpos monoclonales anti-IL-13 también se encuentran en investigación avanzada con resultados favorables para la DA, este documento se centra en las nuevas terapias para la DA más allá de los inhibidores de IL-4/IL-13.DA es heterogénea con varios subtipos
Los nuevos datos demuestran las complicadas desregulaciones inmunológicas/moleculares que subyacen a las características clínicas de la DA; y debido a la variación de los fenotipos, estas desregulaciones también muestran una amplia heterogeneidad. Aunque la DA se caracteriza por una desviación Th2 en todos los subconjuntos de enfermedades, muestra una activación variable de los ejes inmunes adicionales en diferentes fenotipos de enfermedades. Los factores que difieren entre los distintos subtipos/fenotipos de DA incluyen la inmunoglobulina E (IgE), la edad, la cronicidad de la enfermedad, el origen étnico y la disfunción de las proteínas de barrera, como las mutaciones de filagrina (FLG).
El aumento de los niveles de IgE total y específica a alérgenos, la eosinofilia y los antecedentes personales y familiares de enfermedades atópicas caracterizan a los pacientes con DA extrínseca que afecta de manera aproximada a 80% de los pacientes, mientras que los pacientes con DA intrínseca (~20%) tienen niveles normales de IgE y por lo general carecen de atopia familiar o personal. Las presentaciones clínicas de la DA extrínseca e intrínseca son similares a pesar de estas diferencias. Además de diferir en la presencia o no de atopia, la DA intrínseca en comparación con la DA extrínseca tiene una mayor infiltración celular cutánea y aumenta las citocinas y quimiocinas relacionadas con Th1, Th17 y Th22. Como ya se indicó, ambos subtipos exhiben una activación Th2 similar.
Cuando los fenotipos se caracterizan por grupos de edad, se observan variaciones en pacientes pediátricos, adultos y ancianos (de 61 años y mayores). En comparación con los adultos, los niños carecen de la sobreexpresión de marcadores relacionados con Th1 en la piel, pero las citocinas y quimiocinas relacionadas con Th2 muestran niveles similares o incluso mayores en la piel en la DA pediátrica en comparación con la DA adulta. Los marcadores relacionados con Th17/Th22, incluidos los péptidos antimicrobianos relacionados con IL-17, aumentan su expresión en la DA pediátrica en comparación con la DA en adultos, a niveles a menudo comparables a los de adultos con psoriasis. En pacientes con DA con edad avanzada, en comparación con los pacientes adultos más jóvenes con DA, los ejes Th2/Th22 se atenúan y la interrupción de la barrera es menos prominente. Por el contrario, con el aumento de la cronicidad de la enfermedad entre los adultos, hay un incremento gradual con el aumento de la edad en los marcadores de las vías Th1/Th17.
La etnicidad es otra variable que afecta a la DA, se compararon los fenotipos de los europeoamericanos (EA), varios asiáticos y afroamericanos. En comparación con los pacientes con DA, los pacientes asiáticos muestran una mayor actividad de Th17 y Th22, mientras que los pacientes afroamericanos muestran una disminución relativa en los marcadores relacionados con Th1 y Th17. La desviación hacia Th2 fue consistente en gran medida entre diferentes etnias.
En resumen, al contrario del concepto tradicional de la DA como una enfermedad activada sólo por la inmunidad tipo 2, los nuevos hallazgos destacan a la DA como una enfermedad multifacética, ya que la enfermedad puede subdividirse en fenotipos variables, basados en parámetros clínicos/epidemiológicos o moleculares. Estas diferentes variantes de la DA también pueden requerir diferentes enfoques terapéuticos, de acuerdo con el sesgo inmune dominante en cada grupo de pacientes.
Por qué los tratamientos que antagonizan la IL-4/IL-13 son insuficientes
Dados los numerosos efectos de la IL-4 y la IL-13 en la fisiopatología de la DA, incluida la interrupción de la barrera cutánea, la inducción de la unión y la colonización bacterianas, y el reclutamiento de células inflamatorias, estas citocinas y receptores de citocinas son candidatos atractivos para la orientación terapéutica. De hecho, se exploraron varios enfoques terapéuticos destinados a inhibir estas citocinas, y el dupilumab es el primer tratamiento biológico autorizado para el tratamiento de la DA moderada a grave. Los estudios clínicos mostraron una eficacia clínica robusta del dupilumab sobre el placebo, y las investigaciones tisulares demostraron mejoría clínica correlacionada con la reversión de los cambios moleculares y epidérmicos en los pacientes tratados. Aunque el dupilumab disminuye en forma directa la expresión de los marcadores relacionados con Th2, también resultó en la disminución de la expresión de algunos marcadores relacionados con Th17-/Th22, lo que demuestra sus efectos más allá de la inhibición estrecha de IL-4/IL-13. Estos efectos “diseminados” del dupilumab pueden contribuir a su eficacia en diferentes etnias. Sin embargo, a pesar de ser un hito significativo en el tratamiento de la DA, así como en otras afecciones atópicas para las cuales se aprobó o en ensayos clínicos, el hecho de que sólo 35% a 40% de los pacientes que reciben dupilumab logren disminuir o casi disminuir la necesidad de opciones de tratamiento adicionales, muestra la necesidad de desarrollar un enfoque médico personalizado, adaptado para mejorar el tratamiento de varios subtipos de DA. Para que los nuevos tratamientos aborden la huella digital única de cada subtipo de DA, se necesita la orientación de otros ejes inmunes más allá de IL-4/IL-13. Es necesario apuntar a una combinación de citocinas para controlar por completo la DA, de forma independiente al fenotipo de la enfermedad.
Otras terapias dirigidas a Th2
La vía Th2 incluye otras citocinas y quimiocinas, algunas de las cuales son candidatas para los medicamentos anti-DA. La interleucina-31, también conocida como la citocina del prurito, tiene un papel importante en el ciclo resistente de prurito y rascado de la DA. Además, los estudios sugieren que la citocina tiene otras funciones en la patogénesis de la DA, incluida la inhibición de la diferenciación terminal epidérmica. Varios estudios grandes fase 2 de nemolizumab, un anticuerpo IL-31, destacan el gran impacto de dirigir esta citocina a aliviar el prurito persistente asociado a la DA, con mejoría significativa en el prurito y la pérdida de sueño (cambio porcentual de 70% a 80% de la puntuación del prurito desde el inicio a las 64 semanas). En un estudio reciente, estos resultados se asociaron con mejoría en la puntuación clínica de la enfermedad, con importancia significativa sobre el placebo en la semana 4 de tratamiento. Se encontró eficacia sostenida en un ensayo de seguimiento a largo plazo. De manera interesante, la dosis de 30 mg superó a la dosis de 90 mg en ambos estudios, un fenómeno que aún no tiene explicación. Los estudios fase III están en marcha y, con suerte, arrojarán más información sobre el papel de la IL-31 en la enfermedad, más allá de sus profundos efectos sobre el prurito característico de la DA (NCT03989349, NCT03985943, NCT03989206).
Otro objetivo interesante en la vía Th2 es la linfopoyetina estromal tímica (LPET), una citocina derivada de las células epiteliales, que, junto con OX40 y el ligando de OX40, es un fuerte impulsor de la inflamación alérgica con aumento de la activación de Th2 en el asma y en la DA. La interleucina-33, otra citocina derivada de la epidermis, también participa en este proceso como un amplificador del eje LPET-OX40. Además, la IL-33 tiene un efecto negativo directo sobre la integridad de la barrera cutánea en la DA.
En la piel lesionada con DA, la LPET, el receptor de LPET, el OX40, el OX40L y la IL-33 aumentaron su expresión de forma significativa, lo que refuerza la justificación para desarrollar terapias dirigidas que antagonicen estos factores. De manera reciente, ST2 (IL1RL1), el receptor de la IL-33, aumentó su expresión y se correlacionó con la gravedad temprana de la DA en la población pediátrica, lo que sugiere que las estrategias anti-IL-33 también pueden tener un papel en estos pacientes jóvenes.
Un inhibidor de la LPET, el tezepelumab, un anticuerpo monoclonal humano, mostró resultados algo decepcionantes en un ensayo clínico fase II para DA en combinación con corticoesteroides tópicos. Sin embargo, se lleva a cabo un ensayo clínico con monoterapia de tezepelumab para la DA (NCT03809663) y se espera que sea capaz de brindar más información sobre su papel en la enfermedad. Además, los ensayos clínicos avanzados de tezepelumab para el asma muestran resultados favorables.
Un ensayo clínico de prueba de concepto fase II de un anticuerpo monoclonal que antagoniza el OX40, el GBR 830, mostró que sólo 2 dosis intravenosas del medicamento, administradas con 4 semanas de diferencia, indujeron una mejoría significativa del tejido y las mediciones clínicas hasta el día 71 (42 días después de la última dosis).
Aunque este estudio se diseñó de forma principal como un estudio de seguridad y mecanística de biomarcadores, se observó eficacia clínica, ya que más pacientes lograron mejoría en el EASI-50 en el grupo tratado con GBR 830 frente al grupo placebo. GBR 830 se toleró bien, y el análisis de tejido mostró reducciones significativas de los marcadores relacionados con Th1, Th2 y Th17/Th22, así como una reducción significativa de la hiperplasia epidérmica. Este estudio proporciona la primera evidencia del papel patogénico de OX40 en la DA y destaca los beneficios potenciales del antagonismo de OX40 para la enfermedad. Un estudio japonés pequeño con otro antagonista de OX40, KHK4083, también muestra datos alentadores en un pequeño estudio de 22 pacientes con DA grave que recibieron sólo 3 dosis intravenosas, con reducciones sostenidas en los puntajes EASI y CCL17 en la circulación hasta la semana 22.
En cuanto al componente IL-33, los agentes anti-IL-33 mostraron resultados favorables en modelos múridos para la DA y la inflamación alérgica aguda de las vías respiratorias. En humanos, una pequeña prueba de concepto fase IIa de un anticuerpo monoclonal anti-IL-33, ANB020 (etokinumab) se presentó en 2018. Doce pacientes con DA de moderada a grave se reclutaron y trataron con una sola dosis intravenosa de placebo seguida de una sola dosis intravenosa del medicamento. Todos los pacientes lograron al menos la respuesta EASI-50, y el fármaco se toleró bien. Un ensayo clínico fase II está en curso (NCT03533751). Además, también se investiga un agente diferente dirigido a la IL-33 (REGN3500), como monoterapia y en combinación con dupilumab en otro ensayo clínico fase II, controlado con placebo (NCT03736967). Sin embargo, los resultados de estos ensayos clínicos aún no se publican en una revista con revisión por pares.
En resumen, la vía Th2 incluye factores inmunes importantes distintos de la IL-4 y la IL-13, como la IL-31 y el eje LPET-OX40, y los agentes que se dirigen a estas citocinas demuestran una eficacia variable para la DA. Las investigaciones clínicas adicionales de dichos medicamentos dirigidos (con especial atención a las poblaciones más jóvenes en estos ensayos) pueden diseccionar el papel patogénico de cada componente de la vía LPET-OX40 y su potencial terapéutico.
Th22 como objetivo terapéutico
La vía Th22 se activa de forma consistente al igual que la vía Th2 en la DA, y ambas se consideran impulsoras inmunes clave de la DA. Se sugirió que la interleucina-22, la principal citocina Th22, tiene un papel patogénico importante en la patología epidérmica. Al atenuar la diferenciación terminal de los queratinocitos e inhibir la formación de uniones estrechas, la sobreexpresión de IL-22 produce disfunción de la barrera e hiperplasia epidérmica. Existe una base fuerte para los tratamientos anti-IL-22 en la DA, ya que los niveles de citocinas se elevan de forma significativa en las lesiones de la DA y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. La interleucina-22 también se correlaciona con las respuestas clínicas a diferentes tratamientos contra la DA, incluidos los corticoesteroides tópicos, la ciclosporina A, la fototerapia con UVB de banda estrecha, el dupilumab y el ustekinumab.
Un ensayo clínico fase IIa que investigó el fezakinumab, un anticuerpo monoclonal bloqueador de la IL-22, mostró mejoría clínica significativa frente al placebo, en particular en pacientes con DA grave (SCORAD >50), pero el fezakinumab no mostró eficacia significativa para pacientes con enfermedad moderada. El anticuerpo monoclonal se toleró bien, y los eventos adversos más comunes fueron infecciones virales del tracto respiratorio superior. Otro estudio de fezakinumab, que se enfocó en las respuestas mecanísticas al fármaco en las biopsias de piel, reveló la reversión de múltiples características patológicas de la piel con DA, así como la reducción de la carga inflamatoria general, incluidos los marcadores relacionados con Th1, Th2 y Th17, además de la vía Th22. En este estudio, los efectos del tratamiento se observaron de forma principal en pacientes con niveles altos de IL-22 al inicio del estudio. De manera interesante, los participantes con niveles basales bajos de IL-22 mostraron una tendencia a la exacerbación de la DA.
Estos hallazgos enfatizan la necesidad de un enfoque personalizado en pacientes con DA; en pacientes con enfermedad grave, con niveles basales altos de IL-22, el fármaco muestra un beneficio clínico y molecular significativo.
Agentes que antagonizan Th17/IL-23
Uno de los principales componentes inmunes que muestran sobreexpresión y subexpresión variable en diferentes subtipos de DA es la vía Th17/IL-23. Las citocinas relacionadas con esta vía, en específico IL-17 e IL-23, desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la psoriasis, y múltiples anticuerpos monoclonales con eficacia alta en la psoriasis se dirigen a estas citocinas. En la DA, ocurren aumentos más grandes de la expresión de Th17/IL-23 en asiáticos que en europeos americanos, en la DA intrínseca que en la extrínseca, y en pacientes pediátricos con DA que en adultos. En estos grupos, además de la sobreexpresión Th2/Th22, se detectan marcadores más altos relacionados con Th17. De manera especial en la DA asiática, son más frecuentes los hallazgos histológicos que son característicos de la psoriasis, como la acantosis significativa y la paraqueratosis focal. Además, de forma independiente al subtipo de DA, las disminuciones de IL-17 e IL-23 se relacionan con la mejoría de la DA después de varios tratamientos. La interleucina-23 regula la inducción de las citocinas IL-17 e IL-22, que estimulan de forma sinérgica la inflamación de los tejidos y la ruptura de la barrera cutánea. La interleucina-17 incluye a 6 miembros de la familia, IL-17A-F. La interleucina-17A, producida por linfocitos activados, es quizás la citocina más conocida de esta familia debido a un inhibidor de la IL-17A, el secukinumab, un anticuerpo monoclonal con gran eficacia en la psoriasis. El bimekizumab, otro monoclonal específico tanto para la IL-17A como para la IL-17F, también es muy eficaz en la psoriasis.
El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la subunidad p40 compartida de la IL-12 y la IL-23, es un medicamento eficaz para la psoriasis debido a su antagonismo de la IL-23. Para la DA, a pesar de la respuesta mecanicista en biopsias de piel, el ustekinumab, en conjunto con los corticoesteroides tópicos, no logró una mejoría significativa de forma estadística en un ensayo clínico fase II, controlado con placebo. Los resultados no concluyentes se atribuyen a una dosis insuficiente de ustekinumab y al uso ilimitado de corticoesteroides tópicos de base..
Los resultados del ensayo clínico sobre el tratamiento de DA con secukinumab no están disponibles (NCT02594098, NCT03568136).
Por lo tanto, varios miembros de la vía Th17/IL-23 sirven como objetivos potenciales para los tratamientos de DA, de forma particular en ciertos fenotipos de DA, como los asiáticos con DA.. La eficacia de dicho enfoque en DA no se determina aún.
Los resultados no satisfactorios del fezakinumab (dirigido a la vía Th22) y el ustekinumab (dirigido de forma principal a la vía Th17) en la DA refuerzan la necesidad potencial de un enfoque terapéutico combinado, que apunte a más de un eje citocina/eje inmune en DA.
Otras citocinas epidérmicas como objetivo
A diferencia de las citocinas IL-17 mencionadas con anterioridad, que se producen por las células Th17, IL-17C se produce por los queratinocitos epidérmicos y otras células no inmunes. Comparte con la IL-17A efectos similares sobre los queratinocitos, así como un efecto recíproco en el que la IL-17A induce la IL-17C en los queratinocitos, y la IL-17C a su vez induce a los linfocitos T a producir más IL-17A, un proceso conocido como mecanismo de “alimentación anterógrada” en la piel. Además, la IL-17C también tiene efectos autocrinos en los queratinocitos vecinos, debido a que la citocina influye en las reacciones inmunes epiteliales innatas, con efectos sinérgicos con la IL-1 y la IL-22. En los modelos múridos de DA, la neutralización de la IL-17C reduce la inflamación de la piel. Un estudio fase I, prueba de concepto, un ensayo clínico de un inhibidor selectivo de la IL-17C, el MOR106, se presentó en 2018. En este ensayo preliminar pequeño de 25 pacientes, se investigaron 3 dosis diferentes (1, 4 y 10 mg/kg) del anticuerpo monoclonal. De manera aproximada 80% de los pacientes tratados con dosis más altas de MOR106 lograron EASI-50, en comparación con menos de 20% en el grupo placebo. MOR106 fue bien tolerado. Los datos de la fase I aún no se publican en una revista revisada por pares; pero por estos resultados prometedores, ensayos clínicos fase II (NCT03864627, NCT03568071) están en etapa de reclutar.
Agentes de acción amplia
La dermatitis atópica se caracteriza por la activación de más de 1 vía inmune, que presenta una activación variable de varios ejes en diferentes subconjuntos de enfermedades. Por lo tanto, los tratamientos que inhiben varias vías inmunes pueden ser atractivos para proporcionar un beneficio terapéutico en todas las poblaciones de pacientes. Se investigan agentes de acción amplia en ensayos clínicos de DA a gran escala. Algunos agentes sistémicos de acción amplia son ineficaces en la DA, como el antifactor de necrosis tumoral, que es efectivo para la psoriasis, pero fracasó en los ensayos clínicos de DA. La focalización sistémica de la fosfodiesterasa 4 con apremilast, también eficaz en la psoriasis, no muestra un beneficio significativo en la DA a dosis de 30 mg.
Inhibidores de la cinasa Janus
Los inhibidores de la cinasa Janus (JAK), que se desarrollan tanto en moléculas pequeñas orales como en formulaciones tópicas, son agentes prometedores que se dirigen a múltiples citocinas involucradas en la DA. Los JAK son una familia de tirosina cinasas, que incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. La vía JAK/transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) se considera un regulador maestro de la función inmune, porque media un rango amplio de respuestas inmunes intracelulares, incluidas las citocinas polares involucradas en la patogénesis de la DA, como las vías Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, LPET), Th22 (IL-22) y Th1 (interferón-γ, IL-12, IL-23).
El baricitinib, un antagonista de JAK 1/2, se aprobó de manera reciente por la FDA para la artritis reumatoide (AR) y fue el primer inhibidor oral de JAK en avanzar a ensayos clínicos fase III para DA (NCT03435081). En el ensayo fase II, la mayoría de los pacientes tratados con baricitinib, en comparación con placebo, lograron de forma significativa una reducción de 50% o más del área del eccema y el índice de gravedad (EASI-50) a las 16 semanas (61% frente a 37%). La eficacia del baricitinib sobre el placebo fue evidente después de 4 semanas de tratamiento. Aunque en su mayoría se toleró bien, se documentaron más eventos adversos en el grupo tratado con baricitinib, lo que incluye dolor de cabeza, nasofaringitis y aumento de la creatina fosfocinasa en sangre. Se encontraron más eventos adversos en el grupo de 4 mg, que también mostró una mejor eficacia, en comparación con el grupo de dosis de 2 mg y con placebo. Por el contrario, los eventos adversos relacionados con baricitinib que se reportaron con anterioridad en pacientes con AR no se reportaron en pacientes con DA.
Otro inhibidor de JAK probado para DA es el upadacitinib, un inhibidor selectivo de JAK1. El upadacitinib mostró eficacia en ensayos fase III para AR, y de manera reciente se aprobó por la FDA para esta indicación, con un recuadro de advertencia por el riesgo de trombosis y embolia. Los resultados de un ensayo fase II de upadacitinib para la DA mostraron resultados clínicos impresionantes, ya que de manera aproximada 50% de los pacientes tratados con medicamentos alcanzaron EASI-90 y un estado claro o casi claro (IGA 0/1). El upadacitinib por lo general se toleró bien, con algunos eventos adversos como acné, elevación de la creatina fosfocinasa y nasofaringitis. En la actualidad, múltiples ensayos clínicos de fase III de upadacitinib para DA en pacientes adultos y adolescentes (NCT03607422, NCT03569293) están en etapa de reclutar, incluido un estudio aleatorizado fase IIIb, multicéntrico que evalúa upadacitinib contra dupilumab en adultos (NCT03738397).
El abrocitinib (conocido con anterioridad como PF-04965842) es otro inhibidor específico de JAK1 probado para DA.. El fármaco mostró cierta eficacia para la psoriasis en un ensayo clínico fase II, pero se encontraron más efectos adversos en el grupo de dosis más alta (donde se demostró una mayor eficacia), por lo que el fármaco no continuó para ensayos adicionales de psoriasis. Para la DA, se encontraron resultados prometedores en un ensayo clínico fase II que mostró que hasta 45% de los pacientes tratados con abrocitinib mejoraron de forma clínica, según lo evaluado por el puntaje IGA, en comparación con sólo 6% de los pacientes tratados con placebo. En la actualidad se llevan a cabo ensayos clínicos fase III de abrocitinib en adultos y adolescentes con DA de moderada a grave (NCT03575871, NCT03422822).
Además de estos 3 inhibidores JAK que en la actualidad se encuentran en periodo de prueba para la DA, de manera reciente se publicaron datos favorables sobre un nuevo inhibidor dual JAK-tirosina cinasa esplénica (SYK) (ASN002), después de un ensayo clínico fase Ib para DA. La tirosina cinasa esplénica no es un receptor tirosina cinasa, y la vía SYK se involucra en varias vías inmunes de señalización de citocinas, con la regulación subsecuente sobre la activación de Th17, células B y células dendríticas, así como la inhibición de la diferenciación terminal de queratinocitos. La inhibición concomitante de JAK y SYK tuvo efectos antiinflamatorios beneficiosos y sinérgicos, esta es la razón para agregar la inhibición de SYK al antagonismo de JAK como un posible valor terapéutico agregado a la DA.
El inhibidor dual JAK/SYK ASN002 se estudió en un protocolo de aumento de dosis, con 36 adultos con DA moderada a grave asignados al azar a placebo o 20, 40 u 80 mg de ASN002 durante 4 semanas (NCT03139981). El fármaco mostró un inicio terapéutico rápido, con mejoría en el prurito a partir del día 8 en el grupo de dosis más alta, además de disminuciones significativas de manera estadística en las puntuaciones de EASI en comparación con placebo, con 83% a 100% de pacientes que lograron EASI-50 en los grupos de 40 mg y de 80 mg. No hubo eventos adversos graves. Las investigaciones mecanicistas de los marcadores séricos mostraron una disminución significativa en la activación de Th1, Th2 y Th17/Th22, así como niveles disminuidos del biomarcador E selectina/SELE asociado a la aterosclerosis, lo que sugiere una mejoría en la inflamación sistémica. Además, las biopsias de piel indicaron que ASN002 revirtió las desregulaciones moleculares en la piel lesional hacia un fenotipo no lesional, al suprimir de forma rápida y significativa las vías inflamatorias clave implicadas en la patogénesis de la DA.
Algunos inhibidores de JAK se prueban como tratamientos tópicos, con resultados clínicos favorables hasta el momento en ensayos de DA, incluidos tofacitinib, JTE-032 y ruxolitinib (NCT03257644, NCT03011892, NCT03920852).
A pesar de la difusión del uso de inhibidores de JAK en dermatología, los perfiles de seguridad difieren entre los diferentes agentes, y la seguridad a largo plazo aún no se determina.
Antirreceptores 4 de la histamina
Otra clase de inhibidores con un objetivo amplio para la DA tiene un mecanismo de acción diferente. Los antihistamínicos para el receptor 4 de la histamina (R4H) son fármacos que antagonizan al subtipo de receptor de histamina de descubrimiento más reciente, R4H, que desempeña un papel en la inflamación y el prurito mediado por Th2 y Th17. En contraste con los antihistamínicos bloqueadores del R1H, que se utilizan de forma amplia como agentes antipruriginosos, aunque sus efectos en pacientes con DA son sedantes de manera principal, un antihistamínico oral R4H, ZPL-3893787, mostró eficacia clínica en lesiones inflamatorias de la piel en un ensayo clínico de DA fase II. En este ensayo de 8 semanas, se incluyeron 78 pacientes con DA de moderada a grave, y, de forma significativa, más pacientes tratados con ZPL-3893787 lograron puntaje de EASI-75 comparado con placebo (35% vs 15%). La mejoría del prurito no fue significativa en comparación con el placebo. ZPL-3893787 fue seguro y bien tolerado. Esto representa la primera investigación de antihistamínico R4H en pacientes con DA y sugiere el potencial de este medicamento como una nueva opción terapéutica para la enfermedad. Un estudio a largo plazo que evalúa la seguridad y eficacia de ZPL-3893787 en DA está en marcha (NCT03948334).
Conclusión
Los estudios mecanicistas de la DA que utilizan información de la piel y del análisis de sangre, así como los resultados de ensayos clínicos, resaltan la heterogeneidad de esta enfermedad común. Las características del paciente, como la edad, el origen étnico, el estado atópico y las mutaciones genéticas de la filagrina, afectan de manera independiente el fenotipo clínico. El fenotipo clínico variable y, quizás más importante, la huella digital inmunológica/molecular variable de la DA, requieren diferentes enfoques terapéuticos en diferentes subconjuntos de pacientes, incluido un enfoque de medicina personalizada o un doble objetivo de citocinas, según el subconjunto de DA. Debido a esta variabilidad, los agentes con actividad general más amplia, como los inhibidores de JAK, pueden tener una respuesta más generalizada. Se investigan tres inhibidores de JAK: baricitinib, upadacitinib y abrocitinib, un inhibidor dual de JAK-SYK, ASN002 y un antagonista de histamina R4H, ZPL-3893787, con resultados prometedores hasta el momento, en ensayos clínicos de moléculas pequeñas sistémicas y de espectro amplio en la DA. Sin embargo, se necesitan estudios grandes a largo plazo en pacientes con DA para evaluar la seguridad de estos tratamientos para su uso crónico en la DA. El dupilumab, el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para la DA, muestra una eficacia duradera en estudios más grandes y una excelente seguridad para el uso crónico tanto en adultos como en adolescentes. El dupilumab se considera en la actualidad un pilar del tratamiento para pacientes con DA moderada a grave, donde revolucionó el arsenal de tratamiento. Muchos otros agentes específicos que se investigan para pacientes con enfermedad de moderada a grave muestran resultados favorables en ensayos clínicos tempranos o tardíos. Estos incluyen tratamientos dirigidos que antagonizan otros componentes inmunes de la vía Th2 (por ejemplo, OX40/GBR 830, KHK4083, IL-33/etokinumab), Th22/IL-22 (fezakinumab) y citocinas epidérmicas (por ejemplo, IL-17C/MOR106), que también se anticipa que progresarán a fases avanzadas de ensayos clínicos. La interleucina-31, de forma original se considera la citocina del prurito, muestra un beneficio clínico significativo, además de una mejoría impresionante en el prurito, y avanza a la fase III. Los anticuerpos monoclonales anti-IL-13 tralokinumab y lebrikizumab también están en investigación, con datos favorables en ensayos en etapa tardía para la DA, pero estos están más allá del alcance de esta revisión. Varios agentes difieren no sólo por la eficacia, según lo determinado por sistemas de puntuación clínica, pero también por otros aspectos. Por ejemplo, varios agentes muestran beneficios rápidos grandes (por ejemplo, algunos inhibidores de JAK), y otros agentes muestran una respuesta posterior, aunque con longevidad del efecto (por ejemplo, antagonistas de LPET-OX40). Las investigaciones paralelas de medicamentos de acción amplia y estrecha, en múltiples ensayos clínicos en curso, en algún momento transformarán el paradigma terapéutico de la DA moderada a grave, como fue el caso de la psoriasis. Las investigaciones mecanicistas de estos diversos tratamientos ayudarán a averiguar la contribución compleja de varias citocinas a la DA, para mejorar el manejo de la enfermedad a largo plazo y la prevención de brotes.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. María del Rocío Salinas Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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