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| Bone marrow mast cell flow cytometry and immunohistochemistry in patients with IA (A), patients with MMAS (MMCAS) (B), and patients with ISM (C). Flow cytometric results show that CD117+ mast cells gain CD25 surface expression in patients with clonal disease, as shown by no abnormal CD25+ mast cells in patients with IA (Figure 1, A), 2 populations of mast cells in patients with MMAS (CD25+ and CD25− cells; Figure 1, B), and abnormal CD25+ mast cells in patients with ISM (Figure 1, C). Bone marrow biopsy specimens showed no mast cell clusters in patients with IA and in those with MMAS, with multiple clusters in patients with ISM. APC, Allophycocyanin; FITC, fluorescein isothiocyanate. Reproduced with permission from Carter et al.15 |
INTRODUCCIÓN
Al diagnosticar o atender a un paciente con un trastorno sospechoso o conocido de las células cebadas, el alergólogo-inmunólogo, hematólogo u otro profesional de la salud debe decidir si está indicado un examen de médula ósea y si es esencial (indispensable o crucial) u opcional (discrecional o electivo). Algunos de los diversos escenarios en los que se podría considerar una biopsia de médula ósea y un examen del frotis aspirado de médula ósea incluyen: (1) asegurar el diagnóstico de mastocitosis sistémica indolente (MSI), también conocida como “mastocitosis sistémica [MS]”; (2) identificar si un paciente con concentraciones de triptasa sérica mayores o iguales a 15 ng/ml tiene MSI, síndrome de activación de células cebadas monoclonales (SACCM) o quizás hipertriptasemia familiar;
(3) determinar si la mastocitosis cutánea maculopapular (MCMP, también conocida como urticaria pigmentosa) en un paciente adulto se asocia con una MSI subyacente; (4) explorar si los pacientes tienen un diagnóstico de anafilaxia idiopática (AI), síndrome de activación de células cebadas (SACC) o síntomas de activación de células cebadas sin diagnóstico de MSI; y (5) excluir MSI en pacientes que sobrevivieron a la anafilaxia por una picadura de himenópteros y se encontró que tuvieron una concentración basal de triptasa sérica de más de 11.4 ng/ml. El propósito de este artículo es explorar la esencia o los enfoques discrecionales de la biopsia de la médula ósea y la aspiración para el análisis en estos 5 entornos clínicos.
COMENTARIOS GENERALES
Los criterios de diagnóstico para la MSI se presentan en la tabla I.
Debido a que no hay un solo análisis de sangre para asegurar el diagnóstico de la MSI, el diagnóstico puede confirmarse por el médico de cabecera y la presencia del criterio principal y 1 criterio menor o 3 de los 4 criterios menores. Los signos clínicos y los síntomas incluyen episodios de enrojecimiento, prurito, dolor abdominal (cólicos), diarrea, acidez estomacal, hipotensión y, en algunos pacientes, urticaria. Puede haber antecedentes de episodios de anafilaxia inducidos por himenópteros o inexplicables, así como osteoporosis y fracturas no traumáticas. La urticaria crónica espontánea (idiopática) en general no está presente. Las lesiones de la MCMP son máculas o pápulas de color marrón rojizo, fijas, menores o iguales a 5 mm de diámetro en adultos y en general están presentes en los muslos y el tronco. En los niños, las lesiones pueden estar presentes en la cabeza, el tronco y las extremidades, y pueden ser de tamaño uniforme y parecerse a la variante monomórfica de la MCMP en el adulto o pueden ser de mayor tamaño y apariencia variable como la variante polimórfica. Con un leve roce de las lesiones, las células cebadas se degranulan, lo que produce una roncha/eritema (signo de Darier). La mastocitosis cutánea maculopapular está presente en alrededor de 80% de los adultos con MSI. Algunos pacientes con MSI pueden tener hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatía, aunque estos hallazgos son más comunes en formas más agresivas de mastocitosis.. Las pruebas de laboratorio en pacientes con mastocitosis en general revelan una concentración sérica de triptasa mayor o igual a 20 ng/ml, aunque las formas más leves de MSI pueden tener una concentración de triptasa por debajo de este límite. De hecho, de 26 pacientes con MSI que tenían lesiones cutáneas, sólo 9 (34.6%) tuvieron una concentración de triptasa sérica de más de 20 ng/mL. Este hallazgo enfatiza la realidad de que la concentración de triptasa sérica es un criterio menor, y no mayor de la MSI. La activación en la mutación KIT D816V se puede identificar a partir de sangre periférica, médula ósea o en tejido si la población de células cebadas clonales se expande lo suficiente para que se identifique esta mutación. En 1 serie, 43 de 48 (90%) pacientes con MSI se detectó KIT D816V al realizar pruebas en sangre periférica, lo que concuerda con una prueba de sensibilidad alta.
El supuesto valor de un examen de médula ósea (biopsia, aspiración de médula ósea; a menudo con citometría de flujo en el aspirado) debe considerarse a la luz de la historia del paciente, como el dolor relacionado con el procedimiento, que con anestesia local ocurre hasta en 70% de los pacientes, de los cuales 35% reporta que el dolor es “fuerte”.
La aspiración produce unos 15 segundos de dolor punzante, que puede ir seguido de una sensación de presión dolorosa o incomodidad. Un enfoque común para minimizar el dolor es la infiltración con lidocaína a 1% en la piel para anestesia local, seguida de lidocaína a 2% administrada en el periostio. Otro enfoque es usar sedación consciente (midazolam) y opioides (por vía oral o intravenosa) para ayudar a reducir la morbilidad y puede ser apropiado para algunos pacientes.. La hemorragia es rara. Los familiares y amigos en general no deben estar en el área de procedimiento; de hecho, un participante del estudio (P.G.) tuvo un amigo que se sometió a una biopsia de médula ósea, y se desmayó mientras el hematólogo realizaba el procedimiento. Este punto enfatiza que algunos pacientes o sus parejas pueden ser bastante temerosos de la biopsia/aspiración de la médula ósea o porque el procedimiento conducirá al diagnóstico de MSI.
CONFIRMAR EL DIAGNÓSTICO DE LA MSI
Cuando los hallazgos clínicos como eritema frecuente, cólicos abdominales, prurito y episodios de anafilaxia con hipotensión registrada, por posibles picaduras de himenópteros, se acompañan de una concentración basal de triptasa sérica en general mayor o igual a 20 ng/ml, la posibilidad de MSI es elevada, y confirmar y asegurar el diagnóstico es importante para el pronóstico y el tratamiento. Alrededor de 80% de los pacientes con MSI tendrán hallazgos cutáneos de MCMP. La MSI es una variante de la MS y tiene un curso variable. La MS y sus subtipos, que incluye la MSI, no tienen cura, pero pueden tratarse. Es esencial para asegurar el diagnóstico, y esto requiere en la actualidad un examen de médula ósea (consulte la tabla I y la figura 1). Quizás, las pruebas genéticas o los análisis de sangre periférica eliminen algún día la necesidad de una biopsia y un examen de médula ósea, pero este ideal no es el caso en este momento. Con suerte, en un futuro cercano, estarán disponibles tratamientos específicos para las células cebadas dirigidos a las células cebadas que portan la mutación KIT D816V (que imatinib no hace) con pocos y mínimos efectos secundarios, y serán lo suficiente seguros para el tratamiento de la MSI de leve a moderada. Se necesitan estudios, por ejemplo, para ver si la MSI se puede tratar sin un riesgo significativo durante un plazo al usar agentes farmacológicos como la midostaurina, donde los reportes iniciales son interesantes. Por lo tanto, conocer la carga de las células cebadas será informativo ya que podría dirigir la terapia. Si el paciente con una concentración elevada de triptasa sérica, como de 40 a 200 ng/ml, presenta episodios de enrojecimiento y esplenomegalia o se identifican lesiones óseas líticas, sería esencial realizar un examen de médula ósea para buscar otros subtipos de MS, como MS agresiva o MS con una neoplasia hematológica asociada.
IDENTIFICAR SI EL PACIENTE CON CONCENTRACIÓN DE TRIPTASA SÉRICA MAYOR O IGUAL A 15 NG/ML TIENE MSI, SACCM O LA FORMA HEREDITARIA DE ALFA TRIPTASEMIA
La sensibilidad de la triptasa sérica como prueba de detección de MSI no es alta. En una serie de 22 pacientes con MSI diagnosticada con exámenes de médula ósea, se reportaron concentraciones séricas de triptasa menores o iguales a 20 ng/mL en 16 pacientes y menores o iguales a 11.4 ng/mL en 12 pacientes. Sin embargo, en este reporte, en 15 de 16 pacientes con concentraciones séricas de triptasa menores o iguales a 20 ng/ml se detectó D816V. De manera hipotética, esta dicotomía sugiere que estos pacientes tienen una carga menor de células cebadas KIT D816V anormales. Sin embargo, sin un examen de médula ósea, el diagnóstico de MSI se habría omitido o, en otros pacientes, no se habría identificado el SACCM.
Existen reportes de triptasemia alfa hereditaria, con 3 generaciones consecutivas en las que la concentración sérica media de triptasa fue de 37 ng/mL, con un rango de 25.5 a 62.7 ng/mL. Algunas personas tienen SACC concomitante. Un paciente tuvo una concentración basal de triptasa sérica de 37 ng/ml, una mutación KIT A816V en médula ósea y antecedentes de cólicos abdominales y diarrea. Se observó esplenomegalia. Este paciente no tenía otros criterios de MSI. Un examen de médula ósea sería esencial en tales pacientes, aunque es posible que no estén presentes agregados anormales de células cebadas. El examen de médula ósea de este paciente no reveló pruebas compatibles con MSI, pero se detectó una mutación KIT. Se necesita más información debido a que la experiencia es limitada. Sin embargo, el enfoque de los autores es que un examen de médula ósea sería esencial y no discrecional, en especial en pacientes con esplenomegalia.
Otras causas de concentraciones elevadas de triptasa basal de manera persistente, son la insuficiencia renal, los síndromes mielodisplásicos y el síndrome hipereosinofílico. Un examen de médula ósea sería esencial en los últimos 2 síndromes y, de forma probable, opcional en el caso de insuficiencia renal.
DETERMINAR SI LA MCMP EN UN ADULTO SE ASOCIA CON LA MSI
En pacientes con MCMP, se debe considerar MSI concomitante, ya sea latente o manifiesta. La concentración de triptasa sérica debe medirse incluso si los pacientes no describen los síntomas de activación de las células cebadas. Si la concentración de triptasa sérica es inferior a 11.4 ng/ml, para casi todos los pacientes, no estaría indicado un examen de médula ósea. Sin embargo, los pacientes deben examinarse y evaluarse a intervalos regulares para el desarrollo de evidencia de MS, incluida la atención a la esplenomegalia y la osteoporosis. Para los pacientes con una concentración sérica elevada de triptasa (>11.4 ng/mL) y MCMP, la revisión de los criterios de MSI se debe realizarse de forma periódica. El examen de médula ósea sería opcional en ausencia de cualquier evidencia adicional de MSI. Sin embargo, si el paciente con MCMP experimenta episodios de anafilaxia, ya sea por picaduras de himenópteros o si en teoría son idiopáticos, la indicación para el examen de la médula ósea aumenta de forma sustancial. Se cree que el examen de médula ósea se vuelve esencial en esos entornos. A medida que la prueba de alelos KIT se expande y la comprensión aumenta, se espera que los exámenes de médula ósea no sean esenciales, pero ese es un objetivo y no la realidad actual. Es importante explicar a los pacientes la necesidad de identificar o descartar MSI latentes o pasadas por alto de forma previa, ya que la mayoría de los pacientes con MCMP tendrán células cebadas positivas para KIT D816V que son detectables en la médula ósea.
EXPLORAR SI LOS PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TRABAJO DE AI, SACCM O CON SÍNTOMAS DE ACTIVACIÓN DE CÉLULAS CEBADAS TIENEN MSI SIN DIAGNOSTICAR
Se reportó que algunos pacientes remitidos con diagnóstico de AI o anafilaxia inexplicable tienen MSI sin diagnosticar o clones aberrantes de células cebadas. De forma clara, cuando los pacientes que se presentan con AI tienen una concentración basal de triptasa sérica mayor o igual a 11.4 ng/ml, el diagnóstico de IA debe reconsiderarse. De forma alterna, en una serie de 335 pacientes con AI, se encontró que ninguno evolucionó o se identificó con el tiempo como MSI. En la AI, un paciente prototípico tendrá múltiples concentraciones basales de triptasa sérica de menos de 10 ng/ml sólo para tener una elevación significativa (ver tabla I) durante un episodio anafiláctico. Por lo tanto, al usar el juicio clínico en pacientes con AI y sin evidencia de MCMP con concentraciones basales de triptasa en suero de menos de 11.4 ng/mL, en general no estaría indicado un examen de médula ósea. Sin embargo, como se señaló antes, en especial si las concentraciones basales de triptasa sérica están elevadas, un examen de médula ósea sería opcional o esencial. Se recomienda cierta flexibilidad en la toma de decisiones. Uno de los investigadores (P.G.) tuvo un paciente que presentó varios episodios de anafilaxia con himenópteros, y los episodios resultaron en síncope. El paciente tuvo una prueba cutánea positiva a una chaqueta amarilla, y su concentración basal de triptasa en suero inicial era normal. Se trató con inmunoterapia con veneno. En 3 años, una prueba de laboratorio de rutina mostró un aumento en las proteínas totales e hiperglobulinemia y después paraproteína. Una consulta de hematología, que incluyó un examen de la médula ósea, condujo al diagnóstico de gammapatía monoclonal de importancia desconocida, pero no MSI o mieloma múltiple. Si este caso es una coincidencia o no, sugiere el valor de un control cuidadoso. Nunca hubo concentraciones basales elevadas de triptasa sérica, pero sus episodios de anafilaxia tuvieron un inicio repentino y en especial graves.
El SACC tiene signos y síntomas clínicos para usar en el diagnóstico (tabla I). Como mínimo, el paciente debe tener 4 de los 6 criterios siguientes: dolor abdominal, dermografismo, diarrea, enrojecimiento, cefalea, dificultades en la concentración y pérdida de memoria (“ADDFHM”), junto con pruebas de laboratorio de activación de células cebadas y respuesta al bloqueo de mediadores o terapias estabilizadoras de células cebadas. Por desgracia, algunos pacientes reciben el diagnóstico de manera incorrecta o se autodiagnostican y se convencen de que sus síntomas se explican por el SACC. Un examen de médula ósea no está indicado a menos que haya hallazgos físicos asociados y estudios de laboratorio que sugieran un trastorno de células cebadas clonal como se discutió antes.
EXCLUIR UNA MSI EN UN PACIENTE QUE SOBREVIVIÓ UN EPISODIO DE ANAFILAXIA POR HIMENÓPTEROS Y SE ENCUENTRA UNA CONCENTRACIÓN DE TRIPASASA SÉRICA MAYOR O IGUAL A 11.4 NG/ML
Los parámetros de práctica en la anafilaxia y las picaduras de insectos de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología, el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología y el Consejo Conjunto de Alergia, Asma e Inmunología sugieren al menos considerar la obtención de una triptasa sérica basal en todos los pacientes que experimentaron un episodio de anafilaxia por una picadura de himenópteros. Se cree que debe haber un análisis para MCMP y MSI en dichos pacientes en la consulta inicial. Con un historial de anafilaxia grave por una picadura de himenópteros en 22 pacientes adultos, se diagnosticó MSI en 16 pacientes y se estableció SACCM en 1 paciente. La anafilaxia grave significó hipotensión registrada, pérdida de conciencia o ambas. Se registraron concentraciones de triptasa sérica basal inferior a 11.4 ng/ml, y ninguno de los 22 pacientes tuvo hallazgos del examen de MCMP. Además, en una serie de 379 pacientes que se presentaron para la evaluación después de anafilaxia por especies de himenópteros, 44 (11.6%) pacientes tuvieron concentraciones de triptasa sérica basal de más de 11.4 ng/ml. El diagnóstico de MSI se estableció en 21 de 379 pacientes (5.5%), de los que 14 cumplieron con los criterios mayor/menor y 7 tuvieron 3 criterios menores. Además, se estableció el diagnóstico de MCMP en 2 pacientes. A dos de los otros 5 pacientes con lesiones cutáneas sospechosas se les realizó biopsia de piel que confirmó la MCMP. Se identificó el SACCM en 9 de 379 pacientes (2.4%). Aunque la mayoría de los pacientes que se presentan después de recuperarse de un episodio de anafilaxia por una picadura de insecto no tienen MSI, MCMP o SACCM, la indicación final para un examen de médula ósea se considera opcional o esencial a medida que avanza el examen. Cabe destacar que 31 de 124 pacientes (25%) que presentaron reacciones anafilácticas de grado IV (choque hipotensor) tuvieron concentraciones basales de triptasa sérica de más de 11.4 ng/ml.
RESUMEN
Una biopsia/examen de médula ósea puede ser esencial, opcional o no estar indicado en pacientes que presentan evidencia que sugiera MSI o AI. Debe realizarse un examen cuidadoso de la piel en busca de grupos de máculas hiperpigmentadas (rojo salmón) que sean compatibles con MCMP. Si la biopsia de la piel confirma el diagnóstico de MCMP en un adulto y en una prueba de sangre periférica se identifica la mutación KIT D816V, se indicará una biopsia/examen de médula ósea para confirmar el diagnóstico de MSI y medir la carga de las células cebadas. De manera alterna, cerca de 20% de los pacientes con MSI no tienen MCMP. Por lo tanto, los médicos y los profesionales de la salud deben considerar cuándo realizar el estudio de MSI o SACCM y preguntar acerca de reacciones anafilácticas por picaduras de insectos, osteoporosis o fracturas inexplicables, y buscar esplenomegalia, hepatomegalia y linfadenopatía.. Sigue sin conocerse por qué algunos pacientes con ataques repetidos de AI también tienen urticaria espontánea crónica concomitante, mientras que otros pacientes con AI nunca tienen activación de células cebadas, aparte de los episodios aislados de anafilaxia. Pero, las concentraciones de triptasa sérica basal elevadas de forma persistente deben indicar MSI u otros trastornos de MS y no de AI.
En el análisis final, un médico que trabaje con un paciente debe tener en cuenta el historial y las preocupaciones del paciente, así como los hallazgos físicos y de laboratorio al momento de decidir cuándo recomendar una biopsia y aspirado de médula ósea. Se espera que las situaciones antes discutidas ayuden a guiar tales decisiones, y siempre hay razones para las diferencias de juicio basadas en la información y recomendaciones publicadas, así como en la experiencia y las circunstancias.
Controversies in Allergy: Is a Bone Marrow Biopsy Optional or Essential in the Evaluation of the Patient with a Suspected Mast Cell Disorder?
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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