Introducción
Las enfermedades atópicas infantiles se vuelven cada vez más comunes en los países de ingresos altos y bajos y son una preocupación importante para la salud pública. La historia familiar se consideró durante mucho tiempo como un factor de riesgo importante para la enfermedad atópica. Sin embargo, más de 50% de los niños alérgicos no tienen antecedentes familiares de atopia. El papel de la historia familiar de atopia como factor de riesgo para el desarrollo de alergia alimentaria sigue sin estar claro a la luz de estudios recientes sobre alergia al huevo y al cacahuate.
Las fórmulas parcialmente hidrolizadas (FPH) se desarrollaron de manera original para mejorar la tolerabilidad y reducir la alergenicidad en comparación con la fórmula de proteína de la leche de vaca (FPLV) intacta y podrían tener beneficios en disminuir la aparición de enfermedades atópicas. Las FPH se usan en todo el mundo en bebés sanos, y en ciertos países se usan por la prevención potencial de eccema hasta los 2 años en bebés que pueden estar en riesgo alto de alergia. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) permite la comercialización de FPH en los Estados Unidos para esta posible indicación. La guía actual sobre el uso rutinario de FPH versus FPLV intacta en lactantes sanos que no se amamantan de manera exclusiva es limitada y, a veces, es conflictiva. La Comisión Europea (CE), la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), la Comisión del Codex Alimentarius, la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas (ESPGHAN) y Salud Canadá destacan la importancia de los datos científicos para demostrar que un producto cumple con las necesidades nutricionales y los requisitos de seguridad del bebé. La FDA y la EFSA proporcionaron marcos para respaldar los reclamos sobre las FPH como opciones de alimentación de rutina para bebés sanos.
En los Estados Unidos, las FPH están sujetas a los requisitos de la Ley de Fórmulas para Bebés (21 USC 350 a), y todas las declaraciones de propiedades saludables de la fórmula deben ser evaluadas por la FDA. La directiva CE 2016/127 y el dictamen científico de la EFSA establecen que la seguridad y la idoneidad de las FPH deben establecerse mediante una evaluación clínica. Los datos de las revisiones sistemáticas y los metaanálisis aún son variables como para respaldar que las FPH que contiene 100% suero protegen contra el desarrollo de dermatitis atópica en la primera infancia (infancia y niñez). Hay pocos datos con respecto al uso de rutina de FPH (por ejemplo, uso como una opción como fórmula primaria para lactantes) en lactantes que no recibieron lactancia materna de manera exclusiva y otras poblaciones sin riesgo.
Para aclarar mejor los problemas del uso habitual de las FPH en niños no amamantados de manera exclusiva que no están en riesgo de enfermedad alérgica, se consultó un panel de expertos en alergia pediátrica, gastroenterología y nutrición para explorar este tema mediante una revisión sistemática y consenso Panel Delphi. Los hallazgos del panel se reportan aquí.
Métodos
Para evaluar de manera sistemática la evidencia con respecto al uso de rutina de FPH en lactantes que no se amamantaron de manera exclusiva y que no se consideran en riesgo de desarrollar una enfermedad alérgica, se ensambló un panel internacional de alergólogos pediatras (n = 5) y gastroenterólogos (n = 3) de la región de Asia y el Pacífico (Australia, Malasia: n = 1 cada una), Europa (Bélgica, Alemania: n = 1 cada una), Oriente Medio (Emiratos Árabes Unidos: n = 1) y América del Norte o América Latina (Estados Unidos: n = 2, México: n = 1). El uso de rutina se definió como el uso de una FPH como una opción para la fórmula de inicio para bebés en un riesgo estándar (por ejemplo, sin riesgo de enfermedad alérgica), en niños que no recibieron lactancia materna. Se le pidió al grupo que realizara una revisión sistemática de la literatura sobre el tema y que usara el método Delphi para brindar una opinión de consenso para respaldar los hallazgos de la revisión de la literatura y para complementar cualquier brecha en la literatura sobre el tema.
Búsqueda sistemática de literatura
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura de la base de datos MEDLINE hasta septiembre de 2016 con los términos de búsqueda que se muestran en las Tablas Suplementarias 1 y 2 para informar el proceso de consenso de Delphi. No se aplicaron restricciones de búsqueda. Las publicaciones resultantes se seleccionaron de manera manual para determinar su posible relevancia por el panel de expertos, se eliminaron las que se duplicaron y se identificaron publicaciones adicionales a partir de referencias cruzadas. Se identificaron 231 citas para su inclusión final en esta revisión sistemática, incluidas en los resultados generales de la definición de fórmula; crecimiento, tolerabilidad y desarrollo infantil general; alergenicidad y prevención de enfermedades alérgicas; revisiones sistemáticas previas y guías de práctica clínica; y economía de la salud del uso de FPH.
Método de consenso de Delphi
Para encuadrar y organizar mejor la discusión sobre los hallazgos de la revisión sistemática, se realizó un panel Delphi entre el panel de expertos. Sobre la base de la búsqueda sistemática de la literatura, se siguió un proceso de tres etapas, con expertos que completaron un cuestionario de primera ronda sobre temas que incluyeron términos de definición acerca de las FPH para uso de rutina como definieron; evidencia sobre crecimiento, tolerabilidad gastrointestinal (GI) y efectividad para la potencial reducción del riesgo de alergia; costo beneficios del uso de FPH; guías sobre el uso de FPH; y la práctica clínica. Las respuestas de la primera ronda se resumieron y se presentaron a los expertos, quienes luego podrían revisar sus opiniones, si lo deseaban. El cuestionario se enmendó para una segunda ronda de evaluación, que incluyó un mayor refinamiento de las respuestas de los expertos y la calificación de las respuestas en una escala Likert de 5 puntos. Después de completar la segunda ronda, los expertos se reunieron para discutir los hallazgos y generar o finalizar un consenso de opinión sobre los temas, cuando fue posible. El consenso se definió como un acuerdo ≥75% entre los expertos (n ≥ 6). Las respuestas al cuestionario de cada ronda se recolectaron de manera anónima para minimizar cualquier sesgo potencial de la influencia de los individuos dominantes y/o la presión del grupo para la conformidad.
Los hallazgos de la búsqueda sistemática de la literatura y el proyecto de consenso de Delphi se utilizaron como base para el desarrollo de esta revisión narrativa y resumen del consenso sobre estos temas. Según el consenso del grupo, se decidió que no se intentaría realizar un metaanálisis por la considerable heterogeneidad de los datos disponibles (en especial esa información era poca, cuando estaban disponibles para el uso de diferentes formulaciones de FPH, y estudiaron diferentes poblaciones). Como tal, también se decidió que este documento no intentaría hacer resúmenes o recomendaciones calificadas con la ponderación de la evidencia GRADE. El patrocinador del panel no tuvo ningún rol en el proceso de Delphi y no participó en la redacción del manuscrito. Los expertos se eligieron de acuerdo con su experiencia en nutrición infantil o prevención de enfermedades alérgicas, y no se seleccionaron en base a ninguna relación con el patrocinador. Antes de la presentación, al patrocinador se le permitió ver el manuscrito con fines reglamentarios que se relacionaron con la coherencia con las indicaciones de productos aprobadas actuales, pero por lo demás no tuvo ninguna decisión relacionada con el contenido.
Resultados
Definición de términos
Se identificaron doce publicaciones en la revisión sistemática que analizaban los contenidos de proteínas de la fórmula infantil, para definir y diferenciar la FPH de otras fórmulas, y para definir la hipoalergenicidad con respecto a una fórmula infantil.
Proteínas intactas contra fórmulas de proteínas hidrolizadas
De manera específica, las fórmulas de proteínas intactas no se trataron de ninguna manera para descomponer las proteínas nativas en péptidos más pequeños (por ejemplo, por hidrolización). En contraste, las fórmulas hidrolizadas se componen de una base de proteína y se degradan en un grado variable (de manera parcial o extensiva) por las enzimas, el calor, la presión o la ultrafiltración para aumentar la tolerancia y la digestibilidad y tener el potencial de reducir la alergenicidad y la inmunogenicidad sobre la base de que un grado menor de contenido de proteína intacta se asocia con una mayor tolerabilidad inmunológica. Tanto la caseína como los productos con fórmula de suero hidrolizado existen en todo el mundo. Hubo un consenso unánime de expertos con respecto a la exactitud de estas definiciones.
La literatura sugiere que los epítopos residuales de la inmunoglobulina (Ig)E y las células T de la leche de vaca pueden permanecer después de la hidrólisis, y podrían reconocerse por los sistemas inmunitarios de algunos individuos. Péptidos tan pequeños como de 10 a 15 aminoácidos pueden unirse a las células T y la IgE. Existen múltiples epítopos de unión a la IgE tanto en el suero como en la caseína que se encuentran dentro de este rango de tamaño. Sin embargo, se estima que los alérgenos deben tener ≥25 a 30 aminoácidos para unirse a los receptores de la IgE y activar una respuesta inmune proinflamatoria. No se identificaron estudios que recomendaran la FPH como adecuada para el uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas. Se identificaron varios estudios que indicaron que la fórmula extensamente hidrolizada (FEH) puede considerarse para la prevención o el tratamiento de trastornos alérgicos como la dermatitis atópica (DA) o los síntomas que se relacionen con la alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV). Hubo un acuerdo unánime de expertos sobre estos puntos.
La extensión del tamaño de la caseína restante o los péptidos de suero después de la hidrólisis determina si la fórmula se considera una FPH o FEH. La revisión de la literatura observó que, sin importar la base proteica, las FPH suelen contener péptidos de peso molecular promedio <5 kDa, mientras que las FEH se componen por >90% de péptidos con peso molecular ≤3 kDa. Aunque el panel de expertos estuvo de acuerdo con la bibliografía sobre la definición del tipo de fórmula por tamaño de las fórmulas hidrolizadas, también hubo consenso en que la definición de una FPH debería basarse en estándares establecidos, claros, tales como las directivas y los reglamentes existentes de la CE, la Guía de la FDA para la industria o las pautas de ESPGHAN para promover la máxima consistencia en al etiquetar productos.
Evitar la terminología relacionada con la “hipoalergenicidad”
Los autores notaron múltiples definiciones en la literatura que describen el término hipoalergénico, y no hay una consistencia clara en lo que esta definición implicaba. En Europa, el término hipoalergénico denota una fórmula con alergenicidad reducida relacionada con la base de proteínas de la leche de vaca, que incluye tanto FEH como FPH. En los Estados Unidos, el término hipoalergénico se refiere a una fórmula que se utiliza para el tratamiento o la prevención primaria de la APLV; por lo tanto, la hipoalergenicidad también se define de manera más estricta (es decir, en condiciones doble ciego, controladas con placebo, 95% de confianza de que 90% de los bebés con APLV documentada no reaccionarán con síntomas definidos por la fórmula). Por lo tanto, tanto FEH como FPH podrían considerarse hipoalergénicas según estas definiciones. Hubo consenso de expertos en que el término hipoalergénico debe evitarse cuando se habla de fórmulas infantiles porque es ambiguo y confuso.
Efectos generales de las FPH
Veintiséis publicaciones identificadas en la revisión sistemática discutieron el crecimiento y la seguridad del uso de FPH. La revisión sistemática de la literatura no identificó ningún estudio que demostrara un daño en el uso de FPH en ninguna población, aún con el uso de rutina en lactantes que no recibieron lactancia materna de manera exclusiva que no tienen riesgo de desarrollar una enfermedad alérgica. Aunque fuera del contexto de la población de interés de este artículo, la revisión sistemática Cochrane más reciente de hidrolizados para la prevención de la alergia infantil y la intolerancia a los alimentos no encontró efectos adversos en el crecimiento infantil que se asociaran con las fórmulas hidrolizadas en ninguno de los estudios que se incluyeron para el análisis. En un ensayo prospectivo, doble ciego, de no inferioridad controlado, en lactantes sanos (N = 335) en el que se aleatorizaron a la fórmula de PLV intacta o leche de FPH de suero (FPHS) durante 60 días, no hubo una diferencia significativa entre los grupos en la frecuencia de eventos adversos graves. La ingesta de fórmula reportada por los padres y el aumento de peso y la tolerancia evaluados por el médico (inquietud, gases, consistencia de las heces e incidencia de diarrea o constipación) fueron similares, sin importar del uso de la fórmula. En otro estudio aleatorizado, doble ciego, el aumento de peso diario durante 4 meses no difirió de manera significativa entre los bebés sanos a término que recibieron lactancia materna o los que recibieron FPHS o fórmula de PLV con suero intacto predominante (N = 205). Los parámetros de crecimiento a las 6 semanas y 3 y 6 meses tampoco difirieron en los bebés que no se seleccionaron y que recibieron lactancia materna de manera exclusiva, o en los que la lactancia materna se complementó o reemplazó con el uso de FPHS (N = 564) en un estudio de cohorte. Además, aunque fuera de la población de interés, el seguimiento en curso del estudio de cohorte alemán de Intervención Nutricional Infantil (GINI, por sus siglas en inglés) no demostró diferencias significativas en las trayectorias absolutas o normalizadas del índice de masa corporal de la Organización Mundial de la Salud en los primeros 10 años de vida en niños con riesgo alto de atopia que recibieron lactancia materna (n = 448) o recibieron FPHS (n = 118), FEH de suero (FEHS; n = 123), o fórmula de PVL intacta (n = 127).
El panel tuvo un consenso unánime de que existen datos de crecimiento suficientes para concluir que los bebés que se alimentaron con FPH crecen dentro de los límites normales y, como consecuencia, no hay daño en el uso de una FPH sobre una fórmula de PLV intacta en bebés que no recibieron lactancia materna de manera exclusiva. Las FPH parecen tener al menos datos similares a los de la fórmula de PLV intacta, con parámetros nutricionales comparables, aunque no hay estudios a largo plazo similares que incluyan el uso de FPH en niños sanos sin riesgo familiar de atopia. El panel también acordó por unanimidad que se necesitan ensayos controlados aleatorizados con suficiente potencia para evaluar el efecto nutricional a corto plazo y en el desarrollo y salud a largo plazo para el uso de FPH de rutina.
Tolerabilidad GI y confort digestivo de las FPH
La revisión de la literatura identificó 92 publicaciones que trataron la tolerabilidad general de las FPH (16 publicaciones) y aspectos específicos de la tolerabilidad gastrointestinal (GI) (29 publicaciones para la “tolerabilidad GI”, 15 publicaciones para el cólico, 32 publicaciones relacionadas con la suplementación prebiótica o probiótica). Se identificaron estudios prospectivos, aleatorizados y un estudio observacional que apoyan la asociación de ciertas FPH con un mejor vaciamiento gástrico y efectos beneficiosos sobre los síntomas GI funcionales comunes (por ejemplo, síntomas de cólicos, regurgitación, estreñimiento funcional). Sin embargo, los datos fueron de calidad insuficiente y pobres por posibles factores de confusión (por ejemplo, cambios en los carbohidratos, la composición de las grasas y los aditivos) para sacar conclusiones firmes, y se consideró que pocos eran específicos de la población general de interés.
En un estudio prospectivo y aleatorizado de lactantes de <1 año (N = 28) con reflujo gastroesofágico, los valores medios para el vaciamiento gástrico después de una alimentación única de fórmula predominante de caseína, fórmula de soja o FPHS fueron 39.7%, 44.6% y 48.5%, de manera respectiva. Se observó una diferencia significativa en el tiempo de vaciamiento gástrico entre la fórmula predominante de caseína y la de FPHS (P < 0.05). En un estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado en recién nacidos sanos (N = 17) que se alimentaron con fórmula de PLV intacta, FPH o FEH, el vaciamiento gástrico fue más rápido en el grupo de FPH que en la fórmula de PLV intacta y los grupos de FPH (mediana de 46 versus 55 y 53 minutos, de manera respectiva; P < 0.05 para ambas comparaciones). No hubo diferencias significativas entre los tiempos de vaciamiento para FPH y la fórmula de PLV intacta. Sin embargo, ambos estudios incluyeron muestras pequeñas y tenían un poder bajo.
No se identificaron ensayos clínicos aleatorios que demostraran la eficacia de la FPHS en el cólico infantil. De manera similar, no se identificaron estudios que evaluaran la eficacia de FPHS como una intervención solitaria en lactantes con estreñimiento. Un ensayo prospectivo, doble ciego, cruzado en recién nacidos con regurgitación que se alimentaron con fórmula (N = 12) que antes no mejoraron con fórmulas espesadas o hidrolizadas, medicamentos anticinéticos y medicamentos que bloquean el ácido mostraron que una FPHS en combinación con dos espesantes disminuyó de manera significativa la regurgitación y el llanto en comparación con una fórmula espesa con predominio de caseína. La revisión identificó 32 publicaciones con respecto a la suplementación con prebióticos y probióticos en la FPH, pero encontró que la evidencia actual es insuficiente para mostrar beneficios clínicos claros al agregar prebióticos o probióticos a las FPH para influir en el resultado de los trastornos GI funcionales. Una revisión sistemática realizada por el Comité de Nutrición de ESPGHAN concluyó en 2011 que, de acuerdo con la evidencia disponible limitada, la administración de fórmulas suplementadas con prebióticos o probióticos a bebés sanos no plantea ningún problema de seguridad, aunque esto no se recomienda como práctica de rutina. La Organización Mundial de Alergia informó en 2015 que, aunque la evidencia disponible en la actualidad no indica que la suplementación con probióticos reduce el riesgo de desarrollar resultados alérgicos en los niños, es probable que tenga un beneficio neto, como resultado de la prevención de dermatitis atópica.
Al evaluar la evidencia, hubo un consenso de expertos del panel de Delphi de que las FPH tienen una tolerabilidad GI aceptable para el uso rutinario como se define aquí, y que no hay evidencia actual que respalde el beneficio que se asoció con la suplementación con probióticos en las FPH. Además, el panel estuvo de acuerdo en que se necesitan estudios con mejores diseños para ayudar a determinar la dosis y la cepa probióticas óptimas, así como ajustar la posibilidad de confusión de otros ingredientes de fórmula, como la vitamina D.
Valor de las FPH en la reducción del riesgo de alergia
En total, se identificaron 190 estudios que se relacionaron con las manifestaciones relacionadas con la alergia, incluida la prevención (107 publicaciones para dermatitis atópica, 51 para alergia alimentaria y 32 para el asma). Además, la mayoría de las 31 guías clínicas o revisiones sistemáticas publicadas antes sobre el uso de FPH discutieron en específico sobre el uso de las FPH para la prevención de alergias. No hubo estudios, revisiones sistemáticas anteriores o guías clínicas identificadas que respaldaran el beneficio potencial de prevención de alergias que se asociaron con el uso rutinario de una FPHS específica en poblaciones sin riesgo. Los datos sobre este tema se estudiaron de manera exclusiva sólo en la población en riesgo, y no están exentos de controversia, ya que no todos los estudios concluyeron de manera universal ni demostraron un beneficio preventivo (que se asoció con un riesgo menor de desarrollo de dermatitis atópica hasta los 2 años) en poblaciones por intención de tratar. Por lo tanto, los metaanálisis y las revisiones sistemáticas ofrecen resultados contradictorios de datos que se agruparon con respecto a tales beneficios. La búsqueda en la literatura observó múltiples definiciones potenciales de “en riesgo” o “riesgo alto” para el desarrollo de una enfermedad alérgica, lo que complica la delineación de una población consistente en el estudio. El riesgo que se define por los antecedentes familiares o familiares primarios de cualquier enfermedad alérgica fue la definición primaria utilizada en la mayoría de la literatura publicada. Sin embargo, criterios más nuevos que se utilizan en los ensayos de alergia alimentaria con introducción temprana también definieron que el riesgo sea por la presencia de alergia al huevo o por dermatitis atópica grave, presencia de IgE (específica a alimentos o general) o sólo por la gravedad de la dermatitis atópica, y desenfatiza la presencia de cualquier antecedente familiar de enfermedad alérgica. La definición basada en el historial familiar se utilizó en dos estudios de prevención específicos para la alergia al huevo y en todos los estudios que utilizan una fórmula hidrolizada para la posible prevención de múltiples manifestaciones atópicas. Las definiciones de riesgo más recientes se utilizaron en ensayos de intervención temprana específicos para el desarrollo de alergia al huevo o al cacahuate. Esto puede explicar la heterogeneidad en la definición de referencia de riesgo.
El panel llegó a un consenso unánime de que puede haber pocos casos en los que los datos podrían extrapolarse de las poblaciones en riesgo a la población general. Sin embargo, hubo un consenso unánime en que se necesitan datos adicionales para confirmar cualquier beneficio potencial de reducción de riesgo alérgico que se atribuyó a una fórmula particular de FPH en poblaciones sin riesgo. Además, hubo un consenso unánime de que para la prevención de enfermedades alérgicas, los datos de las poblaciones en riesgo no deben extrapolarse a una población sin riesgo.. Más importante aún, el panel llegó a un consenso unánime de que hay una inconsistencia en la definición de riesgo alto, lo que dificulta la comparación entre los ensayos y requiere un consenso más firme sobre una definición más estandarizada para incluso estudiar cualquier potencial de reducción de riesgo en relación con alergias que se asocian con la FPH para uso rutinario para que las poblaciones de estudio se delineen de manera clara.
Limitaciones en la extrapolación de datos sobre fórmulas hidrolizadas a poblaciones no estudiadas
La revisión sistemática identificó múltiples referencias que sugieren que, aunque existen puntos en común entre los tipos de FEH y FPH que se venden, estos pueden tener propiedades distintas y no deben considerarse sustitutos económicos entre sí. Un análisis reciente de péptidos de cuatro FEH disponibles de manera comercial mostró que sus perfiles de péptidos difieren y son distintos entre sí. Cada perfil proporciona una firma descriptiva y reconocible, determinada por el proceso específico de hidrólisis que se utilizó para cada producto. Estos hallazgos respaldan el consenso de que las FPH individuales y otros productos de fórmula hidrolizada no deben considerarse iguales sin que los ensayos demuestren de manera clara la no inferioridad. En esto también influyó hasta cierto punto la discusión con respecto a si los datos de ensayos clínicos más antiguos todavía tienen valor en comparación con los ensayos más modernos, consideraron que las recetas de formula infantil pueden evolucionaron desde que se realizaron esos estudios.. Hubo consenso en que, aunque la modificación sutil de las FPH existentes (por ejemplo, la adición de probióticos, prebióticos, ácidos grasos poliinsaturados o vitamina D) es probable que no tendría ningún efecto negativo relevante para la clínica, y las comparaciones entre estas fórmulas infantiles modernas y antiguas aún son válidas. Sin embargo, hubo consenso en que las alteraciones en el proceso de hidrólisis de una FPH existente necesitarían pruebas nuevas para determinar los efectos que tales cambios podrían tener en su efectividad clínica establecida. Hubo consenso unánime en que no es correcto extrapolar la efectividad de fórmulas individuales hidrolizadas específicas a otras poblaciones en las que no se probaron. Además, hubo un consenso unánime de que el beneficio potencial de prevención de alergias se observó sólo con un producto particular de FPHS y que dichos beneficios no deben extrapolarse a todas las FPH (y deben estudiarse de manera independiente) al considerar el diseño de futuros estudios para el población sin riesgo.
Tiempo de uso de la FPH
Entre las 45 publicaciones identificadas que trataron en específico el uso de la FPH y el crecimiento o desarrollo infantil, no se identificaron estudios que describieran una edad específica y apropiada para el uso de la FPH en términos de un límite superior de edad o un tiempo específico de introducción que demostrara ser superior a otro momento . Hubo consenso unánime del panel Delphi de que no se requiere un límite superior de edad para el consumo de FPH, siempre que la fórmula dada todavía se considere adecuada para la edad y la etapa de desarrollo del bebé. Sin embargo, el momento para comenzar el consumo de la FPH se consideró importante, ya que todos los expertos están de acuerdo en que el mayor valor potencial en el inicio de la FPH se produce en los primeros 6 meses de vida si los niños no pueden recibir lactancia materna de manera exclusiva, con un valor aún menor si comienzan después de los 6 meses, y es probable que no tenga valor si comienza después de los 12 meses, dado que los lactantes que no recibieron lactancia materna hacen la transición a fuentes de nutrición no formuladas alrededor de un año de edad, a pesar de una comorbilidad que requiere una fórmula específica.
Investigación de economía de la salud en FPH
A pesar de que se identificaron 15 publicaciones en la revisión sistemática relacionada con la rentabilidad del uso de FPH, no se identificó ningún estudio que analizara y respaldara la rentabilidad del uso de rutina de las FPH. Los ahorros en costos por el uso de FPH se demostraron de manera principal a partir de la reducción de la dermatitis atópica (DA) en las poblaciones en riesgo, un argumento que no tiene traducción a las poblaciones que no están en riesgo. Se aceptó que el uso rutinario de FPH como se define, aunque a menudo es más caro de manera inicial que la fórmula de PLV intacta, podría tener beneficios a largo plazo en los costos por medio de la posible prevención de trastornos GI funcionales.. Se consideró que tales ahorros podrían surgir al evitar la necesidad de mayores consultas médicas y el uso de tratamientos, así como a los ahorros indirectos en relación con una posible disminución de la productividad, el ausentismo y otros efectos negativos en los padres. Hubo consenso unánime en que los modelos actuales de ahorro de costos que se relacionan con el uso de FPHS dependen en gran medida de la validez de los hallazgos del estudio GINI, que sólo se aplica a una población de niños en riesgo. Sin embargo, se identificó un análisis que se centró en los Estados Unidos que estimó que la administración de FPHS en lugar de la fórmula de PLV intacta a todos los lactantes que no eran recibieron lactancia materna de manera exclusiva (y no sólo en riesgo), podría generar un ahorro social anual de alrededor de 750 millones de dólares. Sin embargo, es difícil hacer una recomendación firme con respecto a la eficacia en función del costo de FPHS en comparación con la fórmula estándar para lactantes ya que el costo de la fórmula varía de un país a otro. En los Estados Unidos, el costo de la FPHS y la fórmula de inicio es bastante similar, mientras que en Francia, la FPHS es 50% más cara que la fórmula de inicio estándar con proteína intacta.
Uso de FPH: guías actuales y aspectos regulatorios
No se identificó literatura que sugiriera que la FPH no sería una fórmula de inicio adecuada en comparación con la de PLV intacta. Desde una perspectiva regulatoria, las FPH son una fórmula de inicio aceptada para bebés que no pueden recibir lactancia materna de manera exclusiva, y esto se refleja en las pautas actuales. Sin embargo, estas recomendaciones están limitadas porque se basan de manera principal en estudios clínicos que involucran el uso en una población seleccionada de riesgo alto, y se extrapoló a un uso potencial más general. Sólo las guías de EFSA, ESPGHAN y la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica consideran en la actualidad que las FPH específicas y otras fórmulas hidrolizadas pueden variar en su eficacia clínica. Aunque no se identificó ningún estudio que comparara la superioridad o la inferioridad de las diferentes FPH, hubo consenso en que los estándares de proteínas para las FPH pueden definirse de manera diferente por los organismos organizadores y reguladores, y por país, y que las fórmulas hidrolizadas individuales, que incluyen las FPH, no se consideran como iguales con respecto a la efectividad probada y la capacidad de tratamiento. También hubo un consenso unánime en que la elección de la FPH como una fórmula de inicio de rutina puede ser una decisión sensible a las preferencias de parte de los padres del bebé.
Discusión
La lactancia materna exclusiva durante los primeros 4 a 6 meses de vida es la primera opción reconocida para la nutrición y el desarrollo infantil, pero no siempre es posible. Las fórmulas para lactantes, en particular las derivadas de la leche de vaca, son un sustituto que se usó de manera común para la lactancia materna, pero hay una gran cantidad de productos disponibles, algunos se eligieron por preferencia de consumidores y algunos con usos médicos específicos con indicación en ciertas condiciones, que se respaldan por diferentes niveles de evidencia clínica y orientación limitada.
Este grupo se encargó de realizar una revisión sistemática de la literatura que explorara el uso rutinario de FPH en la población general. En primer lugar, ningún dato sugiere daños por el uso rutinario en poblaciones sin riesgo, y esto se respaldó por unanimidad por el consenso de los expertos. El problema más importante fue la falta de datos convincentes para el beneficio, ya sea de la literatura o del consenso de expertos. Los datos sugieren de manera débil que el uso de FPH de rutina puede asociarse con posibles mejoras en los trastornos GI funcionales, y los datos a muestran que la FPH no se asocia a déficits aparentes en el crecimiento y desarrollo. La búsqueda en la literatura arrojó poco más: no se identificaron estudios con respecto a la alergia en esta población, no se identificaron estudios que sugirieran un momento óptimo para la introducción de FPH o un análisis de costo beneficio específico del uso rutinario de FPH fuera de la población en riesgo, ningún estudio se identificó que comparara diferentes formas de FPH que podrían usarse para estos resultados, y en general hubo una definición bastante inconsistente de hipoalergénico en la literatura. En consecuencia, si se tienen en cuenta los datos disponibles en la literatura, hubo consenso en que, en un contexto en el que este posible problema del mundo real puede no ser correcto o viable de manera financiera para investigar mediante un ensayo clínico con un buen diseño, el uso de FPH en las poblaciones sin riesgo puede ser más una cuestión práctica de preferencia del paciente por el padre.
Este proceso dio lugar a una revisión sistemática narrativa, sin realizar un metaanálisis dada la heterogeneidad de los datos. Tampoco se intentó hacer una recomendación formal basada en GRADE para el uso de las FPH. Se utilizó el consenso de un panel de Delphi con representación internacional para complementar las lagunas en la evidencia. Los autores creen que este proceso dual es una fortaleza de esta revisión. Al evaluar los datos disponibles, no hubo estudios que identificaran daños, un punto con el que hubo un consenso unánime. Hubo beneficios potenciales escasos, que se relacionaron con los datos en relación con la tolerabilidad GI funcional, que a pesar de la evidencia de peor calidad, el consenso de los expertos fue que podría haber algún beneficio asociado con su uso. Sin embargo, el uso rutinario de FPH no se puede recomendar para la prevención de alergias, no se dispone de datos y existe un consenso claro de que tal uso debe evaluarse de forma rigurosa (en particular, dado los beneficios potenciales controversiales en la población de riesgo para los cuales los metaanálisis pueden engañar). Además, el consenso de los expertos denotó la necesidad de una mejor aclaración de lo que una población “en riesgo” constituía para delinear mejor la población “sin riesgo” para la selección antes de que se realice un estudio futuro. Hubo consenso en que la inclusión de medidas validadas específicas de la enfermedad en ensayos clínicos futuros podría facilitar una mejor evaluación de la efectividad de la fórmula infantil, en particular en diferentes tipos de poblaciones.
La presente revisión y el consenso llegaron a la conclusión de que no todas las FPH y las fórmulas hidrolizadas son equivalentes y que la comparabilidad entre las diferentes fórmulas es limitada, y hubo un consenso unánime del grupo en que esto no siempre se reconoce por los responsables políticos. El grupo estuvo de acuerdo en que la revisión sistemática y el metaanálisis recientes del Journal Médico Británico, que no encontraron ningún beneficio para la prevención de la alergia de los datos que se agruparon de FPH y FEH, en comparación con la fórmula de PLV intacta, son un buen ejemplo de los posibles problemas que pueden surgir de no considerar las diferencias en la naturaleza específica de las FPH individuales, lo que puede ser un factor limitante para la conclusión de esa revisión en particular, en comparación con otras revisiones. Por lo tanto, aún existe la necesidad de ensayos clínicos prospectivos, financiados de forma independiente y de calidad alta que investiguen el efecto de FPH específicas, sin importar la población del estudio (en riesgo o no).
Conclusiones
La revisión de la literatura indicó, y el panel de expertos estuvo de acuerdo, que las FPH que se derivan de diferentes fuentes de proteínas no deben considerarse equivalentes. Los bebés que recibieron FPHS crecen dentro del rango normal. Sin embargo, el uso de FPH en poblaciones que no están en riesgo no se asoció con ningún beneficio preventivo o protector, dado que la demostración de dicho beneficio relacionado con productos de FPH particulares (contra fórmula de PLV intacta en lactantes durante los primeros 4 a 6 años que no se amamantaron de manera exclusiva) sólo se estudió y demostró (en algunos casos de manera inconsistente) en poblaciones con riesgo de desarrollar una enfermedad alérgica. No es posible llegar a una conclusión sobre la rentabilidad, dada la enorme variación en el costo de las FPHS en comparación con la fórmula de inicio con proteína intacta. Por lo tanto, son necesarios estudios futuros para determinar si tal uso en poblaciones que no están en riesgo tiene algún beneficio similar. Hubo un fuerte consenso unánime de que el uso de productos de FPH en la población que no está en riesgo sería seguro ya que no se identificaron riesgos o se conocieron peligros de esta práctica y este consenso podría alinearse con la posible preferencia de los cuidadores de probar estos productos como opciones de mercado disponibles.
Materiales complementarios
El material complementario de este artículo se puede encontrar, en la versión en línea, en doi:10.1016/j.nut.2018.05.018.
Review article
Partially hydrolyzed formula in non-exclusively breastfed infants: A systematic review and expert consensus
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dr. Rodrigo Alejandro de la Cruz Cruz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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