1. Introducción
La esofagitis eosinofílica (EE) se describió por primera vez en 1978 y su patología y fenotipo se definieron por Atwood y colaboradores en 1993 y Straumann y colaboradores en 1994. Su prevalencia es de 1 a 5 de cada 10.000, demostró que aumentó de 0.7 a 1.3 de cada 10.000 entre 2000 y 2003 en un estudio de inglés.
2. Fisiopatología
De forma breve, la EE ocurre en individuos con una predisposición genética, en quienes la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la alergia alimentaria, las alteraciones de la barrera epitelial y de la microbiota se combinan para permitir que los alérgenos alimentarios penetren en el epitelio y activen los receptores y las células inflamatorias, incluidos los eosinófilos. Los últimos secretan gránulos y citocinas tóxicos, que inducen inflamación crónica, daño tisular y fibrosis.
2.1. La alteración de la pared esofágica
Durante la EE, los procesos inmunes anormales conducen a una inflamación esofágica con lesiones esofágicas inmediatas y, en segundo lugar, remodelación y fibrosis.
2.1.1. Procesos inmunes
La presencia de eosinófilos intraepiteliales, que suelen estar ausentes de la lámina propia y la submucosa esofágica, define la EE. Los eosinófilos se reclutan desde la reserva de sangre por quimiotaxis local. Ellos inician y mantienen la respuesta inflamatoria, y actúan como células presentadoras de antígeno (CPA), reclutan células T, orientan la diferenciación Th2, reclutan y activan mastocitos y basófilos. Secretan la peroxidasa eosinofílica (POE), la proteína catiónica eosinofílica y la proteína principal de unión (PPU), un antagonista del receptor muscarínico M2, que causa daño celular directo y dismotilidad esofágica, lo que aumenta la flexibilidad de las células del músculo liso. La sintomatología de la EE se correlaciona más con la cantidad local de POE que con la cantidad de eosinófilos. Los mastocitos exhiben un aumento en el número y la degranulación en el epitelio esofágico, lo que sugiere la participación de hipersensibilidad inmediata (mediada por inmunoglobulina E [IgE]). Ellos participan en la activación eosinofílica y la dismotilidad y la remodelación esofágica, con aparición de fibrosis. Su patrón de secreción de proteasas y el aumento de la expresión de carboxipeptidasa A3 y triptasa podrían ser específicos de EE. Las células de Langerhans, las CPA de la capa de queratinocitos, interactúan con los antígenos al comienzo de la cascada patológica. Expresan FcεRI, que correlaciona con el nivel de respuesta Th2 en las patologías atópicas. Los basófilos expresan el receptor de la linfoproteína estromal tímica (TSLP), un factor de proliferación de los basófilos con un papel complejo, que induce una respuesta inmune Th2, aumenta el reclutamiento de basófilos y CPA y promueve la dermatitis atópica y el asma.
La respuesta inmune está mediada en su mayoría por interleucinas (IL) Th2, IL-4, IL-5 e IL-13. La IL4, secretada por las células Th2, las células asesinas naturales (NK) y los basófilos dependientes de TSLP promueven la diferenciación de las células T vírgenes en células Th2 y células B que secretan IgE. La sobreexpresión esofágica de IL-13 por las células Th2 aumenta el ligando de quimiocinas 26 (CCL26), la eotaxina 3 y la expresión de periostina, el reclutamiento eosinófilo del conjunto circulante y la expresión de calpaína 14 (CAPN14) responsables de la producción de STAT6 e IL-33. También aumenta la supervivencia de las células T y disminuye la expresión local de desmogleína 1 (DSG1), filagrina y el complejo de diferenciación epidérmica (CDE), lo que altera la barrera epitelial. La IL-5, un factor de diferenciación y supervivencia de eosinófilos y mastocitos que se secreta por los eosinófilos, activa los linfocitos T y los mastocitos en las reacciones alérgicas crónicas.
2.1.2. Lesiones esofágicas
En las biopsias esofágicas, la disminución de la expresión de desmogleína 1 y el ensanchamiento del espacio intercelular hacen que la barrera esofágica sea más permeable a los antígenos. La PPU y el factor de crecimiento tisular (TGF-β), proteínas y mediadores que se secretan por eosinófilos, aumentan la secreción de triptasa, quimasa y enzimas proteolíticas, que contribuyen al daño de la matriz extracelular. La estimulación de los fibroblastos por PPU, TGF-β y la fibrosis se correlaciona con la remodelación esofágica completa e irreversible. Las células de musculo liso (CML) presentan cambios morfológicos, junto con un aumento de la contractilidad y una fuerza menor de contracción, en relación con TGF-β y otros mediadores de eosinófilos y mastocitos, que causan la dismotilidad. La remodelación esofágica profunda con fibrosis irreversible es la principal complicación en la EE, clave en el inicio de la disfagia y remodelación tisular en la dermatitis atópica con liquenificación y engrosamiento de la piel, así como la remodelación bronquial, la dismotilidad y la constricción de las CML en el asma crónica.
2.2. El origen de las alteraciones de la pared esofágica
Durante la EE, la cascada inflamatoria es similar a la de las enfermedades alérgicas crónicas, con una respuesta Th2 aberrante, la participación de eosinófilos, basófilos, mastocitos, IL-5 e IL-13, un papel importante para la sensibilización alérgica y el potencial de cruce con proteínas muy conservadas como la profilina o PR10. La EE se clasifica como una enfermedad alérgica y disinmune (Fig. 1).
2.2.1. El papel de la alergia
La EE se desencadena por alimentos, de manera principal por leche (35%), a menudo asociada con huevo (13%), trigo (12%) y soya (9%). La EE puede asociarse (14.8% de los casos) con reacciones graves mediadas por IgE (urticaria o anafilaxia) a algunos alimentos, en su mayoría al cacahuate, la leche y el huevo. La inmunoterapia oral (ITO) para tratar una la alergia alimentaria mediada por IgE puede inducir EE iatrogénica en 2.7% de los casos (con cacahuate, leche y huevo), y la interrupción de ésta conduce a la remisión. Las enfermedades atópicas son más prevalentes en las personas con EE que en la población general, se manifiestan con asma (37%), rinitis alérgica con cambios estacionales (39%) y dermatitis atópica (13%). Una historia de atopia está presente en dos tercios de los pacientes. Los mecanismos alérgicos aún son poco conocidos: la EE se asocia con un nivel alto de IgE total y con la sensibilización a alérgenos alimentarios (75%) y respiratorios (73%), pero los mecanismos mediados por IgE no pueden explicar todos los cambios que se observan. Durante la ITO, la EE resulta del contacto entre un alérgeno y una mucosa esofágica sensibilizada por la IgE, mientras que, en contraste, la dieta de eliminación “dirigida” de la EoE, basada en pruebas de alergia, proporciona sólo una mejoría clínica parcial. En resumen, aunque la sensibilización por IgE es común, la EE no es una simple alergia alimentaria mediada por la IgE y puede implicar mecanismos complejos que involucran el sistema inmunitario innato y adaptativo.
2.2.2. La compleja relación con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
La ERGE es el primer diagnóstico diferencial de EE, que muy a menudo retrasa el diagnóstico. La pirosis está presente en alrededor de 30% de los pacientes con EE, aunque la prevalencia de la EE es muy baja durante la pirosis refractaria aislada (1 a 4%). Además, durante la ERGE, se piensa que la acidez gástrica induce una alteración de la barrera epitelial secundaria, lo que podría desencadenar una infiltración eosinofílica de la mucosa esofágica, en general <10 eosinófilos/campo de alta potencia (Eo/cap) y/o el paso de moléculas de alimentos alergénicas a través de la barrera esofágica, lo que contribuye al desarrollo de una reacción alérgica local. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) revierten esta disfunción epitelial. La ERGE también podría conducir a la EE por medio de un mecanismo inflamatorio por citocinas, como se sugiere de manera experimental. Las biopsias esofágicas ahora se consideran obligatorias en presencia de síntomas de reflujo refractarios a los IBP.
2.2.3. Las anomalías constitucionales de la pared esofágica
La EE es más frecuente en personas con trastornos del tejido conectivo (síndromes de Marfan y Ehlers Danlos), existe el potencial de ser consecuencia de una estimulación excesiva de la vía de transmisión de señales del TGF-β. La EE y la dermatosis ampulosa autoinmune muestran una disminución de la expresión de DSG1 en la epidermis y el epitelio esofágico. La EE es frecuente durante el síndrome de Netherton (SN), una inflamación crónica de la piel con manifestaciones alérgicas graves, y se relaciona con la pérdida de expresión de la proteína LEKTI en los epitelios estratificados. En las biopsias esofágicas, la inmunotinción con LEKTI aparece normal o disminuida en la EE, y negativa en pacientes con EE y SN. Por lo tanto, en el epitelio estratificado esofágico, la pérdida de expresión de LEKTI podría producir alteraciones similares a las observadas en la piel de los pacientes con SN.
2.3. El trasfondo genético
El riesgo de desarrollar enfermedad en la familia de los pacientes con EE es 41% en los gemelos homocigotos, 22% en los gemelos dicigóticos, y 2.4% en los hermanos versus 0.055% en la población general.
Los factores genéticos pueden alterar la barrera epitelial esofágica, el reclutamiento de eosinófilos por la eotaxina 3 y la remodelación tisular relacionada con el desarrollo de fibrosis. La EE sigue un modelo hereditario: los padres de los niños con EE tienen antecedentes de disfunción esofágica (10%) y pueden contraer EE (7%). El “transcriptoma” de la EE comprende 574 genes que se expresan de manera diferente en tejidos de niños enfermos y sanos. Sus diversos roles ilustran la complejidad de la fisiopatología de la EE: Ig y cambio de clase, mastocitos (carboxipeptidasa 3A), receptor de IgE (FcεRI) y triptasa-α (TPSAB1). El transcriptoma puede provocarse por el tratamiento de células epiteliales esofágicas con IL-13. Como la filagrina es parte del CDE, una pérdida funcional asociada con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) resulta en daño en la barrera epitelial y una mayor exposición al antígeno. El gen eotaxina 3, que permite el reclutamiento de eosinófilos dentro de la mucosa esofágica, tiene la expresión de un transcriptoma más fuerte, 53 veces más que en los controles. En los ratones, la ausencia del receptor de eotaxina 3 protege de la EE. Un SNP de TSLP (cuyo receptor se encuentra en los cromosomas X y Y) aumenta la respuesta Th2. Un SNP se asocia con un mayor riesgo de EE en los hombres. Aún no se encuentra ningún gen que explique el papel de la ERGE en la EE. Un SNP promotor del gen TGF-β1 se asocia con la aparición de sitios de unión para los factores de transcripción, responsables de la dismotilidad esofágica y la predisposición al asma.
El papel de la epigenética se respalda por un análisis de cohortes de gemelos que muestra la importancia de los factores ambientales (81.0%) en comparación con la heredabilidad (14.5%) en la variabilidad fenotípica. Algunas exposiciones ambientales tempranas, incluida la terapia con antibióticos en el primer año de vida, aumentan el riesgo de EE.
3. Diagnóstico clínico
La EE se manifiesta por síntomas digestivos y se asocia con manifestaciones alérgicas cutáneas o respiratorias (asma, rinoconjuntivitis). En los bebés, las dificultades para alimentarse, la irritabilidad, los vómitos y las regurgitaciones pueden llevar a un retraso en el desarrollo y a la alteración del estado general. Los niños se quejan de náuseas, vómitos, dolor abdominal epigástrico y disfagia. Los adolescentes y los adultos tienen una gravedad variable de disfagia en el primer plano, sin ningún impacto en el estado general. El dolor torácico o los síntomas de ERGE pueden asociarse en la EE, la impactación de los alimentos es frecuente (en contraste con los niños) debido a la evolución progresiva hacia la estenosis esofágica.
Los síntomas que caracterizan la EE son inespecíficos, por lo que su frecuencia se subestima. La EE a menudo se desarrolla más de 4 años antes de ser diagnosticada. A medida que los niños crecen, se adaptan a la disfagia al comer más lento, masticar más, evitar los alimentos sólidos y utilizar líquidos para tragar. La impactación alimentaria es la primera consulta de urgencia para adolescentes. Sin embargo, los diagnósticos diferenciales no deben pasarse por alto: el reflujo es una manifestación dominante en la EE, por lo que la ERGE y la acalasia esofágica son diagnósticos diferenciales esenciales, así como la alergia a la proteína de la leche de vaca asociada con el reflujo pero sin trastorno eosinofílico. Otros diagnósticos diferenciales incluyen enfermedad celíaca, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos de la alimentación.
4. Esofagogastroduodenoscopia (endoscopia)
La endoscopia es clave para el diagnóstico de la EE.
4.1. Criterios endoscópicos e histológicos
La endoscopia muestra anomalías morfológicas características pero no patognomónicas, se clasifican en criterios mayores y menores (Fig. 2):
- edema mucoso (desaparición del marco vascular esofágico);
- exudado (60%), mínimo (grado 1) o grave, que bloquea la progresión del endoscopio (grado 2);
- surcos longitudinales (70–80%);
- anillos esofágicos circulares o aspecto “seudotraqueal” (70%);
- estenosis esofágica (30%), responsable de la impactación de los alimentos y la disfagia.
La friabilidad esofágica puede conducir a una EE disecante secundaria (10%). Se observa una mucosa esofágica macroscópica normal en 10 a 25% de los casos.
Las biopsias esofágicas (dos a cuatro) en el esófago proximal, medio y distal son obligatorias para el diagnóstico y deben realizarse durante cualquier endoscopia superior, incluso con una apariencia macroscópica normal. Cinco biopsias tienen una sensibilidad de 100% en comparación con 55% con una sola biopsia. Los signos histológicos también se clasifican en criterios mayores y menores. El criterio principal, pero no patognomónico, se define con un recuento de mucosas de ≥15 Eo/cap (aumento de x40) en el microscopio. Los criterios menores incluyen hiperplasia de la zona basal con hiperplasia papilar, microabscesos eosinofílicos, degranulación de eosinófilos y descamación superficial, y fibrosis de la lámina propia.
4.2. El papel de los IBP en el diagnóstico de EE y EE sensible a IBP
La presencia en las biopsias de ≥15 Eo/cap sugiere EE, pero ahora se considera que la infiltración eosinofílica puede ser el resultado de la ERGE sola. Por lo tanto, los niños con síntomas que sugieren EE y ≥15 Eo/cap en la primera endoscopia deben acudir a una segunda endoscopia después de 8 semanas de tratamiento con IBP. La segunda endoscopia confirma EE si todavía hay ≥15 Eo/cap, incluso si los síntomas disminuyeron o desaparecieron. Este esquema ahora se vuelve más complejo. Según las recomendaciones de 2007, se diagnosticó EE en la asociación de los síntomas clínicos típicos, ≥15 Eo/cap en la endoscopia y la ausencia de ERGE (traza normal de la pH-metría o falta de respuesta a los IBP 2 mg/kg/día). Se consideró que los pacientes que respondían a los IBP tenían ERGE, y se asumió que sólo la ERGE podía responder a un antiácido. Sin embargo, el período sistemático de prueba de IBP en niños con ≥15 Eo/cap llevó a la detección de una nueva entidad, la forma de EE (EESIBP) sensible al IBP. En 2011, la EE se redefinió como una asociación de síntomas esofágicos típicos, histología con ≥15 Eo/cap, sólo localización esofágica, pero también exclusión de otras causas esofágicas de eosinofilia (incluye la EESIBP) y remisión después de una dieta de eliminación, corticoesteroides tópicos, o ambos. En la actualidad, parece que las formas de alergia de la EE responden a la IBP, lo que sugiere que la ERGE y la alergia/inflamación comparten la responsabilidad en la EE, lo que lleva a una recomendación del uso sistemático de los IBP en el tratamiento a largo plazo de la EE.
La mayor incidencia de EE en pacientes con atresia esofágica (AE) se atribuyó a una posible asociación genética, deterioro de la función de la barrera mucosa esofágica por el reflujo ácido y exposición prolongada a medicamentos supresores del ácido. Dado que la ERGE se considera una de las complicaciones gastrointestinales más frecuentes en los pacientes con AE, se recomienda el uso de IBP como tratamiento de primera línea para prevenir la estenosis recurrente. Las recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la EE en la población general deben seguirse en pacientes con AE, con un monitoreo más cercano de los síntomas clínicos e histológicos refractarios a los IBP para evitar el diagnóstico tardío.
4.3. Procedimientos endoscópicos de seguimiento
La endoscopia confirma el diagnóstico de EE y la remisión después del tratamiento, lo que permite, y depende de la opción de tratamiento elegida, la reintroducción iterativa de alimentos o la disminución de los esteroides tópicos. Sin embargo, aún no se establece una estrategia para la endoscopia durante el seguimiento a largo plazo. Las guías estadounidenses recomiendan procedimientos endoscópicos sistemáticos después de cualquier reintroducción de alimentos o disminución de esteroides (≥4 a 6 semanas después de cada cambio terapéutico), pero no abarcan el seguimiento a largo plazo. Las recomendaciones europeas sugieren una endoscopia en caso de reaparición de síntomas, en especial durante la reintroducción de alimentos, pero no en pacientes asintomáticos.
4.4. Pruebas de alergia
La EE es una enfermedad atópica con una fuerte asociación con otros trastornos atópicos, pero las evaluaciones de alergia aún son objeto de debate ya que la EE se basa en mecanismos mediados y no por la IgE. Un examen de IgE específica en sangre y pruebas cutáneas por punción (PCP) exploran las reacciones mediadas por IgE. Sus valores predictivos fluctúan con la edad y la historia clínica, y su sensibilidad y especificidad son bajas, en especial para la leche. Las pruebas de alergia aún son importantes, identifican a los pacientes con riesgo de anafilaxia (14.8% de los casos). La identificación de los alérgenos respiratorios responsables de la rinitis alérgica permite un mejor control del fondo atópico. Las pruebas de parches de alergia (PPA) exploran la alergia no mediada por IgE. No se recomiendan solos en EE por la falta de sensibilidad, especificidad y valor predictivo.
5. Procedimientos de diagnóstico en prueba en la actualidad
Durante la EE, la necesidad constante de una endoscopia lleva a la búsqueda de métodos menos invasivos para el diagnóstico y monitoreo de la EE. Durante la “prueba esofágica con hilo”, las secreciones esofágicas se adhieren durante la noche a un hilo que se ingiere y evalúan los marcadores de desgranulación de eosinófilos. El ‘Cytosponge®’ es una cápsula de gelatina digerible que comprende una malla comprimida unida a una cuerda, que se infiltra por contacto con eosinófilos esofágicos cuando se extrae del estómago. Estos no son válidos a la fecha, aunque los primeros resultados son alentadores.
La expresión de microRNA se desregula en el tejido durante la EE, y el perfil de expresión diferencia a los pacientes de EE y los controles. Esta desregulación es en gran parte reversible en pacientes en remisión bajo tratamiento con esteroides tópicos, lo que sugiere el uso futuro de microARN de plasma como biomarcador.
6. Terapia dietética de la EE
6.1. Principios de eliminación de alimentos
La terapia dietética se basa en una prueba de eliminación de 4 a 12 semanas seguida de una endoscopia para verificar la desaparición de la infiltración eosinofílica y la reintroducción de alimentos cada 4 a 6 semanas, se utiliza primero el alimento con menos potencial alérgico. Desde el punto de vista clínico, la terapia dietética permite recuperar la falla de medro e induce una remisión histológica en alrededor de 66.3% de los casos. El apoyo nutricional es esencial para garantizar la máxima adherencia, evitar la contaminación cruzada y las deficiencias nutricionales, hay que tomar en cuenta el impacto social de una dieta de eliminación a largo plazo en adolescentes.
6.2. Los tres enfoques de la terapia dietética
En 1995, Kelly y colaboradores sugirieron primero una dieta elemental, una fórmula de aminoácidos (AA), suministrada (Neocate®) durante 6 semanas en diez niños con ERGE refractaria, con una reducción significativa en la infiltración eosinofílica y una remisión clínica durante al menos 6 meses.. Esta dieta elemental es la más efectiva e induce un beneficio clínico en 7 a 10 días y una remisión histológica de 95 a 98% en 4 a 5 semanas. Por lo general, se tolera mejor en pacientes desnutridos sin ningún trastorno hidroelectrolítico o pérdida de peso. Su palatabilidad es pobre y es una fuente de mal apego, a menudo requiere alimentación por sonda nasogástrica y puede mejorar los trastornos de la oralidad en los lactantes. La reintroducción de los alimentos es lenta y selectiva, lo que implica un largo seguimiento con endoscopias repetidas, con un impacto social y económico.
La dieta dirigida, basada en PCP y PPA, depende de la historia clínica, aborda de cinco a siete alimentos, aunque a menudo se sugiere una dieta elemental cuando se trata de más de tres alimentos. La eficacia clínica e histológica después de 6 semanas varía de 77% a 45.5%, lo que subraya la positividad y la reproducibilidad bajas y la falta de validación. La remisión es mayor cuando se asocia con una eliminación sistemática de la leche (75%). Las alergias múltiples hacen que se tarde en iniciar y difícil de cumplir. Cuanto más pequeño es el niño, mayor es la sensibilización a los alimentos y, por lo tanto, las dificultades de logro. Esta dieta de eliminación selectiva no se recomienda a pesar de la eliminación personalizada y la mejor calidad de vida.
La dieta de eliminación de seis alimentos (DESA) es la eliminación empírica de leche, trigo, soya, huevo, cacahuate/nueces y pescado/mariscos, que por lo común son responsables de la EE. Debido al 82% de eficacia, costo menor y duración corta, la DESA parece más adecuada que la dieta elemental. A consecuencia de la falta de adherencia y al riesgo de deficiencias nutricionales, los autores tienden a promover dietas de eliminación más simples, como la dieta de eliminación de cuatro alimentos (DECA), que excluye la leche, el trigo, el huevo y la soya en los niños (60%).
La dieta de eliminación de la leche, basada en el papel principal de la leche, se sugirió de manera más reciente, al menos como un primer paso, con una remisión histológica que alcanza 65%, mayor en pacientes más jóvenes y en aquellos con menor eosinofilia antes de la eliminación de la leche. Las PCP y las PPA tienen una sensibilidad baja para la leche, en contraste con su fuerte participación en la EE. El trigo ocupa el segundo lugar después de la leche, con eficacia durante la eliminación del gluten.
6.3. Prácticas que varían en todo el mundo
Las dietas de eliminación de 8 a 12 semanas se consideran eficaces para inducir la remisión clínica e histológica. La terapia de primera línea suele ser la DESA en América del Norte. En Europa, la dieta de AA de 4 semanas se recomienda cuando se produce EE con polialergia y/o imposibilidad o ineficiencia de varias eliminaciones, y la dieta dirigida se adapta a una fuerte sospecha clínica y con sensibilización demostrada con pruebas de alergia.
7. La terapia con medicamentos esteroides
Los esteroides tópicos son budesonida en gel viscoso o propionato de fluticasona en un nebulizador, que se ingiere en lugar de inhalar. La terapia con esteroides vía oral requiere enjuague bucal con agua después de cada ingesta y evitar el consumo de alimentos sólidos o líquidos en los siguientes 30 minutos. Los esteroides vía oral se pueden usar solos o junto con un excipiente. La eficacia de cada tratamiento varía según los criterios clínicos e histológicos que se utilizaron: mejoría de la disfagia y respuesta histológica en 52 a 86% de los casos con budesonida, y mejoría clínica heterogénea y respuesta histológica en 15 a 62% con fluticasona. El único metaanálisis que compara budesonida y fluticasona muestra resultados similares, tanto clínicos (71%) como histológicos (51%). La budesonida en forma viscosa parece más eficiente (menor recuento de Eo/cap), es probable que por el aumento del tiempo de contacto entre el fármaco y la mucosa esofágica. La ciclesonida se utilizó después del fracaso de la fluticasona y la dieta. El principal efecto secundario de los esteroides orales es la candidiasis oral (1%) y/o esofágica (5 a 30%) sin insuficiencia suprarrenal asociada. El tratamiento largo con corticoesteroides (3 a 6 meses) puede inducir insuficiencia suprarrenal, 43% con budesonida, 10% con fluticasona. No hay datos sobre la salud ósea y el crecimiento a largo plazo.
Por los numerosos efectos secundarios y la recaída al disminuir las dosis, los esteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día; máximo 40 mg) se limitan a la disfagia grave, la pérdida de peso, la estenosis esofágica, la necesidad de una acción rápida y la falla a otros tratamientos. La vía intravenosa puede usarse cuando la ingesta oral es imposible. La mejoría clínica se observa en menos de 1 semana y la remisión histológica en 4 semanas.
En ausencia de un consenso actual para la opción de tratamiento de primera línea en Francia, una encuesta no exhaustiva recopiló el tratamiento terapéutico de la EE en varios centros hospitalarios de París, Lille y Grenoble.
8. Dilatación endoscópica
La dilatación endoscópica es necesaria en caso de estenosis grave o disfagia persistente, con un balón inflable. La mucosa esofágica es frágil, fácil de dilacerar, con dolor frecuente después del procedimiento (75%), a pesar de un riesgo bajo de perforación (<1%). Las dilataciones iterativas pueden ser necesarias.
9. Progresión y tratamiento a largo plazo
9.1. Progresión desde la infancia hasta la edad adulta
El principal riesgo de EE es la estenosis esofágica (25%), pero la progresión de la EE es probable que abarque diferentes fenotipos. Por un lado, la EE podría ser una enfermedad progresiva, que comienza con dificultades en la dieta durante la infancia, que empeora hasta el estrechamiento esofágico y la impactación de los alimentos en los adolescentes. Por otro lado, la EE puede manifestarse según diferentes fenotipos que tienen sus propios síntomas y comienzan a diferentes edades. En un estudio de seguimiento (2.8 años [0.18–5.61]) reportado por Assa’ad y colaboradores se evidenció recuperación en 14% de los casos, recaída en 52% y persistencia en 34%. La EE no parece amenazar la esperanza de vida ni presenta un riesgo de metaplasia esofágica (esófago de Barrett o adenocarcinoma) y se conoce la destrucción de la mucosa. Sin embargo, no se dispone de ningún estudio exhaustivo de seguimiento a largo plazo desde la infancia hasta la edad adulta.
9.2. Objetivo del tratamiento: remisión versus EE refractaria
El objetivo del tratamiento es obtener una remisión clínica e histológica. Un sistema de puntuación puede ayudar, pero no existe ninguna puntuación validada. Una puntuación clínica evalúa el impacto diario de los síntomas múltiples o su desaparición/persistencia binaria (acidez estomacal/regurgitación, dolor torácico/abdominal, náuseas/vómitos, anorexia/saciedad temprana, disfagia, impactación de los alimentos, despertar nocturno, sangrado gastrointestinal). Otro puntaje se basa en la disfagia con el Cuestionario Mayo de Disfagia. Los criterios de remisión histológica también varían (≤1 Eo/pac, ≤5, ≤7, ≤5). Los eosinófilos esofágicos persisten en algunos pacientes que se vuelven asintomáticos, para quienes los tratamientos a largo plazo se analizan de acuerdo con la gravedad de los síntomas iniciales, la edad del paciente, las anomalías esofágicas morfológicas o los deseos del paciente y sus padres. Sobre la base de estas incertidumbres, se podría subrayar que el objetivo principal del tratamiento es la prevención de la estenosis, mientras que los otros objetivos son la prevención de la impactación de los alimentos y el mantenimiento de una calidad de vida satisfactoria. La persistencia de EE observada en la endoscopia de control después de 2 meses de esteroides vía oral podría explicarse por sus modalidades de administración (dosis inadecuada, técnica o falta de cumplimiento), fibrosis o estenosis, una estimulación persistente por inhalación o un alérgeno alimentario, o genética (la sobreexpresión de microRNAs podría reducir la inhibición de IL-13 en el receptor de corticoesteroides). Las opciones de tratamiento incluyen aumentar las dosis tópicas de esteroides, combinar el esteroide con la dieta de eliminación y realizar dilataciones endoscópicas a demanda.
9.3. Dieta a largo plazo y/o esteroides
No existe una terapia de mantenimiento estandarizada ni estudios que comparen las opciones, por lo que cada equipo médico trabaja dentro de sus propios hábitos. Liacouras y colaboradores describieron el tratamiento con esteroides y la dieta de eliminación en 381 pacientes pediátricos. Los esteroides sistémicos fueron eficaces, pero los síntomas clínicos y los eosinófilos reaparecieron cuando se suspendió el tratamiento. Los esteroides vía oral mostraron una respuesta clínica e histológica incompleta y una recurrencia temprana. La terapia dietética mostró una tasa alta de remisión con al menos 9 meses de seguimiento, 95% para la dieta elemental y 97% para la solución de AA, lo que sugiere una mejoría espontánea en un porcentaje no despreciable de pacientes, en comparación con 60% de remisión después de 2 meses de terapia dietética. Una cura completa con la desaparición de la alergia alimentaria y el regreso a la alimentación normal es en realidad posible.
En 562 pacientes, con 3.2 años de seguimiento, la terapia dietética, la dieta, el tratamiento de la rinitis o el asma y los esteroides vía oral se reemplazaron de manera rápida por la terapia dietética después de la normalización de las biopsias. No hubo remisión con esteroides tópicos. En 2% de los pacientes, la remisión completa permitió la normalización de la dieta y la eliminación de todos los tratamientos farmacológicos: este grupo tenía el número más bajo de alergias alimentarias (2.4 alimentos versus 6.9 para los demás pacientes). En 6% de los pacientes, la tolerancia se desarrolló para uno o más alimentos alergénicos. Las tasas de remisión y tolerancia completas son más bajas (8%) que en las alergias alimentarias mediadas por IgE (de 20% para cacahuate a 80% para leche).
En una cohorte de 97 pacientes que se siguieron durante 29.2 meses, se observó remisión en 67% de los casos con terapia dietética y en 56% con esteroides tópicos, que aumentó a 78 a 80% después de dos períodos de tratamiento de rescate. Los tratamientos de rescate abarcan la dieta elemental, dirigida o empírica, los esteroides vía oral se seleccionaron de acuerdo con la historia clínica, las prácticas médicas y las preferencias del paciente, y pueden inducir la remisión después de un primero o segundo fracaso del tratamiento. Aliviar la dieta de eliminación a una restricción menos estricta también puede mejorar la adherencia.
Un estudio analizó el resultado de más de 24 meses de esteroides vía oral a largo plazo (fluticasona) y mostró la disminución de eosinófilos, anomalías histológicas y fibrosis, anomalías morfológicas endoscópicas y síntomas. Este tratamiento no afectó el crecimiento y estuvo casi libre de efectos secundarios graves (3/54 candidiasis esofágica).
9.4. IBP a largo plazo
Los hallazgos recientes incurren cada vez más en un cambio en la terapia, mediante el uso sistemático de IBP, que no era el estándar de tratamiento en estudios anteriores. Al usar un tratamiento a largo plazo con IBP durante 6.7 años, sin esteroides vía oral ni eliminaciones dietéticas, los síntomas desaparecieron en 26 de los 38 pacientes y mejoraron en 12. No hubo progresión a la impactación de los alimentos ni a la fibrosis, aunque la inflamación eosinofílica persistió en su mayoría.
10. La bioterapia, ¿un tratamiento para el futuro?
Las bioterapias (anticuerpos monoclonales) no demostraron una eficacia clínica significativa en el tratamiento de la EE.
El anticuerpo anti-IL-5 reslizumab (cuatro inyecciones en 3 meses) indujo una mejoría histológica pero no clínica. El mepolizumab (anticuerpo anti-IL-5) nunca erradicó por completo los eosinófilos en niños pequeños y adolescentes. Los hallazgos fueron similares en dos estudios en adultos con mepolizumab. QAX576 (anti IL-13) se realizó durante 6 meses en 23 adultos con EE resistente a IBP. El dupilumab (anti-IL-4), que modula la transmisión de señales de IL-4/IL-13, está bajo investigación. El omalizumab (anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE) es eficaz en la gastritis y duodenitis eosinofílicas, pero no en la EE grave según lo que se evaluó por los síntomas clínicos en niños y adultos. Después de dos inyecciones de anti-TNF-α en 2 meses, los síntomas mejoraron en dos pacientes y empeoraron en el tercero, sin ningún cambio en el número de Eo/cap. El montelukast y los antagonistas del receptor quimioatrayente que se expresa en de células Th2 (CRTH2) no demostraron una eficacia clínica significativa.
11. Conclusión
La EE es una inflamación esofágica multifactorial que incluye alergias alimentarias mediadas y no por IgE. El conocimiento en la fisiopatología de la EE aumentó en los últimos años, con énfasis en el rol de la ERGE y la necesidad de los IBP como tratamiento de primera línea. En la actualidad no hay acuerdo sobre la opción de tratamiento que se adoptará después de este último, para prevenir la estenosis (Fig. 3). El esclarecimiento de los mecanismos fisiopatológicos exactos permitirá el desarrollo de nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos.
Review article
Eosinophilic esophagitis: Pathophysiology, diagnosis, and management
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dr. Rodrigo Alejandro de la Cruz Cruz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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