Introducción
Las alergias alimentarias mediadas por IgE son un problema de salud en aumento y se reporta que afectan 6 a 8% de los niños y 1 a 2% de los adultos en los Estados Unidos. Las alergias al cacahuate, las nueces de árbol y los mariscos tienen tasas bajas de resolución, y una proporción importante de alergia a la leche y al huevo persistirá en la adolescencia y en la edad adulta. Hasta la fecha, el tratamiento estándar es evitar los alimentos y usar medicamentos de emergencia según sea necesario. Las tasas de reacciones adversas varían pero pueden ser graves y ocurren con frecuencia y a una variedad de productos alimenticios. Además, se demostró que la alergia a los alimentos tiene un impacto negativo en la calidad de vida y la nutrición. Por todas estas razones, el tratamiento eficaz de la alergia alimentaria es muy deseable.
La investigación sobre posibles tratamientos para la alergia alimentaria es un campo en rápida expansión, y es muy probable que se apruebe un producto por la FDA para el tratamiento de la alergia al cacahuate en los próximos años. Los ensayos clínicos se centraron en el uso de inmunoterapia de alérgenos específicos (ITA), que utiliza la exposición a un alérgeno en dosis que aumentan de manera gradual con el objetivo de inducir la desensibilización y la tolerancia. Las rutas orales (ITO), epicutáneas (ITE), sublinguales (ITSL) y subcutáneas (ITSC) de ITA están en la actualidad bajo investigación. Hoy en día, estos enfoques aún son experimentales; sin embargo, la ITO y la ITE para la alergia al cacahuate completaron los ensayos de fase III (NCT03211247, NCT02635776). Los enfoques de próxima generación apuntan a mejorar tanto la seguridad como la eficacia, su potencial incluye la tolerancia a largo plazo. Aquí, los autores revisaron enfoques novedosos para el tratamiento de la alergia alimentaria que están en la actualidad bajo investigación, e incluyen el uso de ITSL, proteínas modificadas, probióticos, suplementos herbales chinos, terapias biológicas y vacunas de ADN, así como un resumen del estado actual de la ITO y la ITE.
Inmunoterapia oral
La inmunoterapia oral (ITO) implica la ingestión de un alérgeno que se mezcla en algún vehículo alimenticio y luego se ingiere a diario. Los protocolos difieren, pero la mayoría de los ensayos de ITO utilizan una dosis de mantenimiento de 300 a 4000 mg de proteínas del alimento por día. Se estudiaron numerosos alimentos, pero la mayoría de los estudios se centraron en la ITO con un solo alérgeno con leche, huevo o cacahuate. Los ensayos de ITO demostraron que la mayoría de los pacientes que toleran la terapia pueden desensibilizarse con éxito, pero la tolerancia a largo plazo o la falta de respuesta sostenida (RS) parece ser poco frecuente. La seguridad es una gran preocupación para la ITO, dado que se asocia con tasas altas de reacciones adversas. La mayoría de las reacciones son leves y el dolor abdominal es el síntoma más común. Sin embargo, pueden ocurrir reacciones más graves. Las reacciones más graves son más comunes durante la inducción, pero pueden ocurrir en cualquier momento y, lo que es más preocupante, muchas son impredecibles y se pueden producir en una dosis ya tolerada. Además, alrededor de 10 a 20% de los pacientes abandonan los ensayos de ITO, y la queja más común es el dolor abdominal crónico. Además, se documentó la esofagitis eosinofílica, aunque la verdadera incidencia de esofagitis eosinofílica desencadenada por ITO es desconocida.
AR101 es un nuevo fármaco en polvo que se investiga en estudios de ITO para el tratamiento de la alergia al cacahuate en niños y adolescentes. En septiembre de 2014, el AR101 recibió la designación de vía rápida de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. Los resultados del ensayo de fase 2 de AR101 se publicaron en marzo de 2018. El setenta y nueve por ciento del grupo de AR101 comparado con 19% del grupo de placebo toleró ≥443 mg de proteína de cacahuate en el reto de alimentos doble ciego controlado por placebo (DBPCFC) con síntomas nulos o leves (p < 0.0001). En junio de 2018, la FDA otorgó el Estado de Designación de Terapia Avanzada a AR101. Los ensayos de fase 3 de AR101 se completaron de manera reciente (NCT02635776, NCT03126227) y un tercero está en marcha en Europa (NCT03201003).
Los enfoques más nuevos investigaron la ITO combinada con un adyuvante o un agente inmunomodulador. En 2016, Srivastava y colaboradores publicaron un estudio preclínico, con modelo múridos, de cacahuate ITO que utiliza polinanopartículas recubiertas con CpG (CgG/PNNPs). Los investigadores descubrieron que los ratones con alergia al cacahuate tratados con CpG/PN-NP se protegieron se manera significativa de la anafilaxia durante los retos orales con cacahuate, en comparación con los ratones control no tratados. Los autores concluyen que la ITO para cacahuate con CpG/PN-NP podría ser un enfoque útil en humanos.
La fórmula herbal FA 2 (FAHF 2) es una combinación de nueve hierbas chinas que se exploraron como monoterapia y en combinación con ITO como tratamiento para la alergia a los alimentos. Los modelos múridos demostraron que la FAHF 2 previno la anafilaxia inducida por el cacahuate, el huevo y el pescado. Otro ensayo preclínico combinó el cacahuate, la nuez o el anacardo con la fórmula herbal china B FAHF 2 y encontró que los ratones con ITO y BFAHF 2 tenían de manera significativa menos reacciones adversas y reacciones menos graves que los ratones tratados con ITO sola. En 2015, Wang y colaboradores publicaron los resultados de un estudio de fase 1 que evaluó la seguridad y la eficacia de FAHF 2 como tratamiento para la alergia al cacahuate, la nuez de árbol, el sésamo, el pescado y/o los mariscos. Después de 6 meses de tratamiento, el FAHF 2 parecía ser seguro, pero no parecía aumentar la tolerancia a un alimento. En la actualidad, se lleva a cabo un estudio de fase 2 de EB FAHF 2 más ITO para múltiples alimentos y omalizumab con la finalización estimada del estudio en 2021 (NCT02879006).
La coadministración de probióticos con ITO se investigó como una opción de tratamiento más nueva para la alergia alimentaria. Tang y colaboradores realizaron un ensayo doble ciego controlado por placebo de CGMCC (Colección General de Cultivos Microbiológicos de China) de Lactobacillus rhamnosus e ITO para proteína de cacahuate (ITOPC) en niños con alergia al cacahuate. El resultado primario fue una falta de respuesta sostenida 2 a 5 semanas después de interrumpir el tratamiento. El 82.1% en el grupo de ITOPC comparado con 3.6% que recibió placebo tuvo una posible falta de respuesta sostenida. El grupo encontró que la ITOPC se asoció con una mejoría en la calidad de vida de las alergias alimentarias a los 3 y 12 meses posteriores al tratamiento, con una mejoría en las puntuaciones relacionadas con el logro de una falta de respuesta sostenida.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une de manera selectiva a la IgE humana. Se exploró como tratamiento previo y en conjunto con la ITO para el tratamiento de alergia a la leche, el huevo, el cacahuate y alimentos múltiples. Los estudios demostraron que el omalizumab disminuye los eventos adversos y puede disminuir de manera significativa el tiempo que se requirió para alcanzar la dosis de mantenimiento. Como se señaló antes, está en curso un estudio de fase 2 de hierbas chinas, ITO para alimentos múltiples y omalizumab (NCT02879006).
Inmunoterapia epicutánea
La inmunoterapia epicutánea (ITE) consiste en administrar alérgenos a través de un pequeño parche que se aplica a la piel y luego se cambia cada 24 horas. Por lo general, los protocolos comienzan con la aplicación de parches durante unas pocas horas al día con un aumento gradual a 24 horas por día. El parche aplicado puede contener 50 a 500 μg de proteína alimentaria. Se investigó la ITE para el tratamiento de la alergia al cacahuate y la leche. Se demostró que la ITE aumenta el umbral de reacción, el mayor efecto se observó en niños más pequeños, pero con un efecto más modesto que el de la ITO o la ITSL. Hasta la fecha, la ITE se toleró muy bien con la mayoría de los eventos adversos limitados al eritema local o al eccema en el sitio de aplicación del parche. La ITE tiene el mejor perfil de seguridad en comparación con la ITO o la ITSL.
Viaskin es un parche de cacahuate que recibió la designación de vía rápida de la FDA en 2012 y le otorgó el Estado de Designación de Terapia de Avance en 2015. El estudio de fase 2 comparó 2 dosis de cacahuate Viaskin (VP100 y VP250) con placebo en niños y adultos jóvenes. El punto final primario fue la proporción de participantes que después de 52 semanas aprobaron un DBPCFC con 5044 mg de proteína de cacahuate o tuvieron un aumento ≥10 veces mayor en la dosis consumida de manera exitosa de proteína del cacahuate en comparación con el reto oral a alimentos (ROA) de referencia. El objetivo primario se cumplió en 12% del grupo placebo, 45.8% del grupo VP100 y 48% del grupo VP250. El efecto del tratamiento fue mayor en el grupo de edad más joven con poca o ninguna mejora en los mayores de 11 años. Un segundo ensayo de fase 2 demostró resultados similares, excepto que la dosis de 100 mcg ya no era superior al placebo. Existe un estudio abierto, abierto y de seguimiento de los sujetos que participaron en un estudio anterior de parche de cacahuate con el objetivo de evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo del producto (NCT03013517). EPITOPE es un estudio en curso sobre la seguridad y eficacia del parche de cacahuate Viaskin en niños de 1 a 3 años (NCT03211247).
La compañía anunció los resultados preliminares de los ensayos de fase 3 que mostraron una tasa de respuesta de 35.3% en los que tomaron Viaskin 250 μg durante 12 meses en comparación con 13.6% de los pacientes en el grupo de placebo. Sin embargo, el plan de análisis estadístico (PAE) del estudio que se presentó a la FDA propuso una diferencia de 15% en las tasas de respuesta del intervalo de confianza de 95% entre los brazos activo y placebo, y el estudio no alcanzó el límite inferior del intervalo de confianza de 15%. No obstante, en octubre de 2018, la compañía solicitó la licencia de la FDA para la terapia con parche de cacahuate Viaskin.
Inmunoterapia sublingual
La inmunoterapia sublingual (ITSL) consiste en colocar un extracto líquido con el alérgeno alimentario por vía sublingual durante 2 a 3 minutos y luego deglutir de forma diaria. Las dosis típicas de mantenimiento son de 1 a 10 mg y se limitan por la concentración y el volumen del extracto. Los estudios de ITSL se centraron en el cacahuate, la leche, la avellana y las frutas frescas. Se demostró que la ITSL proporciona una desensibilización moderada, definida en la mayoría de los estudios como un aumento en el umbral de reto oral a alimentos, sin RS a largo plazo. Los estudios demostraron que la ITSL es bien tolerada, con reacciones adversas en su mayoría limitadas a picazón y hormigueo de la orofaringe y pocos efectos secundarios sistémicos.
En 2011, Kim y colaboradores publicaron el primer ensayo doble ciego controlado con placebo (DBPC) de ITSL para el tratamiento de la alergia al cacahuate. Durante este ensayo, 18 niños (1 a 11 años) completaron 6 meses de aumento de la dosis de ITSL y 6 meses de dosis de mantenimiento y luego un ROA a cacahuate DBPC. El grupo de tratamiento toleró 20 veces más proteínas del cacahuate (mediana, 1710 mg) que el grupo de placebo (mediana, 85 mg), p = 0.11. Los investigadores también notaron cambios inmunológicos con ITSL para cacahuate.
Fleischer y colaboradores, en 2013, publicaron un estudio más grande, DBIT con cacahuate, de 40 años y entre 12 y 37 años. Durante la fase 1, los sujetos que tenían un ROA basal a cacahuate de 2 g se asignaron al azar a ITSL de cacahuate o placebo durante 44 semanas y luego compitieron con un ROA de 5 g de polvo de cacahuate (2.5 g de proteína de cacahuate). La segunda fase del estudio consistió en 120 semanas adicionales sin cegamiento de la ITSL de cacahuate de dosis más baja para el grupo de tratamiento activo inicial y 164 semanas de ITSL de cacahuate de dosis más alta para los sujetos placebo que pasaron al estado activo. Se retiraron tres sujetos (2 para cacahuate, 1 para placebo). Un respondedor se definió como alguien que podría consumir sin síntomas que limitaran la dosis una dosis acumulativa de 5 g de polvo de cacahuate en el ROA en la semana 44 o un aumento de 10 veces en la cantidad tolerada de polvo de cacahuate en la semana 44 en comparación con la línea basal. El setenta por ciento del grupo de ITSL de cacahuate comparado con 15% del grupo de placebo respondieron después de 44 semanas de ITSL. La mediana de la dosis consumida con éxito aumentó en los pacientes que respondieron con ITSL de cacahuate de 3.5 a 496 mg. Esta dosis mediana aumentó aún más después de 68 semanas de ITSL a 996 mg. En general, la ITSL fue bien tolerada y los síntomas más comunes fueron orales/faríngeos.
Un estudio a largo plazo de 3 años de este ensayo mostró que 98% de las dosis fueron toleradas sin reacciones adversas; sin embargo, >50% de los sujetos interrumpieron el tratamiento. Después de 3 años de tratamiento con ITSL, el tratamiento se detuvo durante 8 semanas y luego se completaron ROA de 10 g y la alimentación abierta de crema de cacahuate. Al final del estudio, 4/37 (10.8%) de los sujetos que se trataron con ITSL toleraron 10 g de polvo de cacahuate y esos 4 tuvieron una falta de respuesta sostenida.
SAR439794 es un extracto de cacahuate con glucopiranosil lípido A (GLA) que en la actualidad se encuentra en ensayos de fase 1 para el tratamiento de la alergia al cacahuate (NCT0343135).
En un estudio más reciente que se publicó en 2018, Kinaciyan y colaboradores evaluaron el uso de ITSL con el alérgeno recombinante del polen de abedul (rBet v1) o ITSL con el alérgeno recombinante mayor de la manzana (rMal d1) para tratar la alergia a la manzana relacionada con el polen de abedul. Sólo la ITSL con rMal d1 mejoró de manera significativa la alergia a la manzana. Ambos extractos parecen ser seguros.
Existen estudios limitados que comparan ITSL y ITO. Narisety y colaboradores completaron un estudio piloto aleatorizado, DBPC de ITSL en comparación con ITO para el tratamiento de la alergia al cacahuate. Veintiún sujetos de 7 a 13 años se aleatorizaron y 16/21 suspendieron el tratamiento durante el primer año. Los investigadores encontraron que los 16 sujetos tenían un aumento de más de 10 veces en el umbral de reto después de 12 meses de ITO o ITSL, pero que el aumento de la dosis fue mayor en el grupo de ITO activa (141 veces frente a 22 veces, p = 0.01). Las reacciones adversas fueron más frecuentes en el grupo de ITO.
Keet y colaboradores compararon la seguridad y la eficacia de la ITSL sola en comparación con ITSL seguida de ITO para el tratamiento de la alergia a la leche. Treinta niños de 6 a 17 años se enrolaron. Más sujetos en el grupo de ITSL/ITO superaron el reto de 8 g al final del tratamiento en comparación con el grupo de ITSL sola (6/10 frente a 1/10, p = 0.002). Las tasas generales de reacción fueron similares entre los grupos; sin embargo, las reacciones sistémicas fueron más comunes durante la ITO.
Biológicos
En los últimos años, se aprobaron múltiples productos biológicos para el tratamiento de enfermedades alérgicas y muchos otros están en desarrollo en la actualidad. El omalizumab se aprobó para el tratamiento del asma alérgica y la urticaria idiopática crónica y, durante la última década, se exploró como un posible tratamiento para la alergia a los alimentos. Además de su uso como complemento de la ITO, se demostró que el omalizumab y su análogo TNX-901 tienen potencial como tratamiento de monoterapia para la alergia alimentaria. En el estudio de TNX-901 por Leung y colaboradores, se demostró un efecto en relación con la dosis en la prueba de cacahuate, y la dosis más alta (450 mg) condujo a un aumento en la dosis umbral de 178 a 2805 mg de harina de cacahuate. Savage y colaboradores estudiaron los efectos del omalizumab en adultos alérgicos al cacahuate y encontraron un efecto significativo y rápido, con una dosis umbral acumulativa mediana de proteína de cacahuate que aumentó de 80 mg al inicio del estudio a 6500 mg en las semanas 4 a 8.
Además, a este respecto, Genentech anunció de manera reciente que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos otorgó la Designación de Terapia de Progreso para omalizumab para la prevención de reacciones alérgicas graves después de la exposición accidental a uno o más alimentos en personas con alergias. Una línea adicional de evidencia que respalda el efecto del omalizumab en las reacciones alérgicas agudas a los alimentos surge de los numerosos estudios que demuestran la capacidad de aumentar de manera rápida las dosis de ITO bajo la protección del omalizumab.
La IL-33 es un miembro de la familia de citocinas IL-1, y los modelos de ratón demostraron que la IL-33 parece ser necesaria para inducir anafilaxia dependiente de IgE en el intestino. ANB020 es un anticuerpo monoclonal anti-IL-33 que está bajo investigación para el tratamiento de la alergia al cacahuate. Un estudio de fase 1 de ANB020 en voluntarios sanos mostró que ANB020 se toleró bien y los perfiles farmacocinéticos se exploraron para los regímenes intravenosos y subcutáneos. En marzo de 2018 (NCT02920021) se completó un estudio de prueba de concepto, controlado, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de fase 2 sobre la seguridad y la eficacia de ANB020 en adultos alérgicos al cacahuate. Hasta la fecha, los resultados no se publicaron.
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor alfa de la IL-4 que se aprobó para el tratamiento del asma y la dermatitis atópica. Se planea un ensayo de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad de dupilumab como complemento de la inmunoterapia oral con cacahuate AR101 (NCT03682770).
Proteínas modificadas
Como un intento de mejorar la seguridad de la inmunoterapia de alergia a los alimentos, un enfoque más nuevo es utilizar proteínas alergénicas modificadas que se alteraron para que puedan inducir la desensibilización, pero con un riesgo menor de reacciones mediadas por IgE. En 2013, un ensayo de fase 1 exploró el uso de EMP-123, una vacuna que consta de 3 antígenos recombinantes de cacahuate (Ara h1, Ara h2, Ara h3), encapsulados dentro de E. coli inactivada con calor/fenol (NCT00850668). Se les administraron a los pacientes sanos (n = 5) y luego a los pacientes alérgicos al cacahuate (n = 10) dosis semanales en forma de suspensión rectal. Los investigadores encontraron que las reacciones adversas eran comunes en los sujetos alérgicos al cacahuate y 5/10 (50%) no pudieron completar la dosis y 2/10 (20%) tuvieron reacciones alérgicas graves. Los autores concluyeron que este producto requeriría cambios en la ruta de administración y/o el esquema de dosificación en estudios futuros.
La inmunoterapia subcutánea (ITSC) administra alérgenos mediante inyecciones subcutáneas administradas bajo supervisión clínica. HAL MPE1 es un extracto de cacahuate adsorbido con hidróxido de aluminio que se modificó de manera química para la administración subcutánea. En 2015, un primer ensayo en humanos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en Dinamarca estableció la seguridad de HAL MPE1 en 17 adultos alérgicos al cacahuate (NCT02163018). Los pacientes se aleatorizaron para recibir 4 a 5 meses de dosis crecientes de HAL-MPE1 (n = 11) o placebo (n = 6). Los resultados preliminares mostraron que HAL MPE1 por lo general se toleró bien. En la actualidad se lleva a cabo un estudio multicéntrico de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en los Estados Unidos y Canadá (NCT02991885). El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de HAL-MPE1 ITSC en adultos alérgicos al cacahuate, y luego en adolescentes y niños.
Zuidmeer Jongejan y colaboradores seleccionaron un Cyp c 1 mutante (mCyp) para crear una vacuna de parvalbúmina hipoalergénica adsorbida de alumbre para la ITSC en pacientes con alergia al pescado. Los ensayos preclínicos mostraron que mCyp c 1 redujo la actividad alergénica con una reducción promedio de 1000 veces en comparación con el Cyp recombinante (rCyp). Estos resultados condujeron a un estudio de fase 1 de la vacuna mCyp c 1 recombinante (FAST-Tratamiento Específico para la Alergia Alimentaria al Pescado para Alergia Alimentaria), que se completó en octubre de 2014 (NCT02017626), y el ensayo FASTIIb fue un ensayo clínico de fase IIb con parvalbúmina recombinante hipoalergénica (mCyp c 1), que se completó en abril de 2017 (NCT02382718). En el momento de esta publicación, los resultados no se publicaron para ninguno de los estudios.
PVX108 es un producto compuesto de péptidos sintéticos que representan secuencias de epítopos de células T de Ara h 1 y Ara h 2. PVX108 se administra mediante inyección intradérmica con el objetivo de inducir tolerancia al cacahuate sin el riesgo de reacciones alérgicas inmediatas. En la actualidad se lleva a cabo un primer ensayo en humanos de dos etapas en Australia (Registro de Ensayos Clínicos Australianos de Nueva Zelanda # ACTRN12617000692336) durante el cual los investigadores evaluarán la seguridad de una dosis única de PVX108 (etapa 1) y luego se administrarán hasta 6 dosis en aumento cada 2 semanas por hasta 16 semanas (etapa 2) en personas alérgicas al cacahuate.
Vacuna de ADN
Otro nuevo enfoque para el tratamiento de la alergia al cacahuate es el uso de una vacuna de ADN. ASP0892 (ARA LAMP Vax) es una vacuna polivalente de proteína de cacahuate (Ara h 1, h 2, h 3) de plásmido de ADN de proteína de membrana asociada a lisosoma (LAMP). Su y colaboradores diseñaron una vacuna de ADN LMP para la alergia al cedro rojo japonés y mostraron que la vacuna CryJ-LAMP parecía inducir una respuesta aTh1 en ratones. El ensayo de fase 1 indicó que la vacuna de ADN CryJ2-LAMP es segura. Un ensayo aleatorizado de fase 1, controlado con placebo evalúa la seguridad y la tolerabilidad de ASP0892 después de la inyección intramuscular o intradérmica en adultos con alergia al cacahuate (NCT02851277). Los participantes reciben (1) ASP0892 de dosis baja intradérmica, (2) ASP0892 de dosis alta intradérmica, (3) placebo intradérmico, (4) ASP0892 de dosis alta intramuscular o (5) placebo intramuscular. Todos los grupos reciben una inyección una vez cada 2 semanas por un total de 4 dosis.
Conclusiones
La investigación sobre posibles tratamientos para la alergia alimentaria es un campo en rápida expansión y en la actualidad se realizan múltiples ensayos. Hasta la fecha, estos tratamientos tuvieron niveles variables de éxito, pero ninguno condujo a una cura. En comparación con la ITE y la ITSL, la ITO demostró ser la más prometedora en cuanto a la eficacia y la capacidad para aumentar el umbral de dosis de activación; sin embargo, la ITO también tiene una tasa más alta de eventos adversos. Los productos de ITO y ITE para cacahuate ahora se presentaron para la licencia de la FDA. La FDA designó la terapia ITO con cacahuate AR101 y el parche de cacahuate Viaskin como una “terapia innovadora”, que acelerarán el desarrollo y la revisión de este tratamiento. Es probable que la ITO y la ITE se integrarán en la práctica clínica como parte del tratamiento de alergias alimentarias en un futuro cercano. El uso de productos biológicos también está bajo investigación, y el omalizumab recibió la Designación de Terapia de Progreso para la prevención de reacciones alérgicas graves después de la exposición accidental a uno o más alimentos en personas con alergias. Los enfoques más nuevos, como la ITSL, las proteínas modificadas, las vacunas de ADN LAMP y el uso de agentes inmunomoduladores, están en desarrollo temprano y, depende de los resultados que se obtenga, también podrían convertirse en importantes opciones de tratamiento.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dr. Rodrigo Alejandro de la Cruz Cruz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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