Introducción
El aumento de la epidemia de obesidad y
sus enfermedades concomitantes representa una carga médica y económica
considerable según los informes más recientes de la OMS. Los alimentos ricos en
calorías y el estilo de vida sedentario que con frecuencia llevan a un balance
energético positivo no explican este fenómeno en su totalidad. Por lo tanto, la
investigación se centra en estudiar posibles factores adicionales que podrían
desempeñar un papel en el aumento de peso.
El Ni es un metal pesado ubicuo con
capacidad alergénica alta presente en el suelo, el agua del grifo, los
productos y utensilios comunes para el hogar, los cosméticos y los alimentos de
origen vegetal que, desde hace mucho tiempo, tienen efectos sobre varios
resultados de salud. Los estudios preclínicos demostraron de manera reciente
que el Ni puede desempeñar un papel en el metabolismo energético y la
regulación de la homeostasis de la glucosa.
Además, parece presentar una
actividad disruptiva endocrina, ya que estudios previos in vitro reportaron que el Ni induce alteración en la secreción
hipofisaria de la hormona de crecimiento (HC). Estos datos aún deben
confirmarse en un entorno clínico, pero deben reforzar la alerta de los
posibles problemas de salud metabólicos de la exposición al Ni.
La prevalencia general de la alergia al Ni
que se reporta en la actualidad es de 8 a 18% en EE. UU. y Europa, más alta en
países del sur como Italia, donde se estima que es de 16%. La alergia al Ni por
lo general se presenta con síntomas cutáneos (dermatitis por contacto alérgica,
DCA), pero también como síndrome de alergia sistémica al Ni (SASN), una
condición descrita de forma inicial en la década de los 70 por Christensen y
colegas, ellos observaron que un número considerable de pacientes
sensibilizados al Ni presentaban dermatitis en lugares distintos a los que estuvieron
en contacto con objetos recubiertos con Ni. Hoy en día, se considera que el SASN
se manifiesta con signos y síntomas cutáneos (llamado dermatitis por contacto
sistémica, DCS,) y extracutáneos (gastrointestinales, respiratorios,
neurológicos, etc.).
Resulta interesante que los sujetos obesos
y con sobrepeso a menudo presentan signos y síntomas inespecíficos que podrían
atribuirse a DCA y SASN, según un informe reciente sobre una población
relativamente pequeña con sobrepeso con predominio femenino, la alergia al Ni
parece ser mucho más común en estos sujetos en comparación con la población
general.
La directiva de 1994 de Ni de la UE que
regula el uso del Ni en productos que pueden entrar en contacto con la piel
redujo la prevalencia de alergia al Ni en países que siguieron la directiva
como Dinamarca y Suecia, lo que demuestra que la alergia a Ni es atribuible en
gran medida a la exposición al Ni. Sin embargo, los países del sur de Europa no
fueron tan fieles y, por lo tanto, reportan datos de mayor prevalencia
(aproximadamente 16% en comparación con 10% de los países del norte) y se
observan resultados similares en América del Norte, donde la alergia al Ni
continúa en aumento en hombres y mujeres más jóvenes y mayores. Además, la
Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés)
publicó de manera reciente una alerta que indica que las personas alérgicas al
Ni tienen un mayor riesgo de desarrollar problemas de salud cuando se exponen a
los niveles actuales de Ni en los alimentos y el agua.
Dada la prevalencia alta de forma
alarmante de la alergia al Ni y la obesidad en la población general y las
sugerencias provenientes de estudios preclínicos anteriores que sugieren una
posible correlación entre el Ni y alteraciones metabólicas, el objetivo de su
estudio fue investigar esa relación en sujetos humanos. Por lo tanto, evaluaron
los síntomas y signos de DCA/SASN en todos los sujetos obesos y con sobrepeso
que ingresaron en el Centro de Alta Especialidad para el Cuidado de la Obesidad,
de la Universidad Sapienza de Roma, de 2010 a 2016. A las personas con sospecha
de alergia al Ni las sometieron a una prueba de parche de Ni, y evaluaron su
estado metabólico y hormonal.
Confirmaron que la alergia al Ni parece
ser muy común en los pacientes obesos, y reportaron por primera vez que la
alergia al Ni se asocia con peores parámetros metabólicos y una función
alterada del eje HC-IGF1 en sujetos humanos.
Pacientes
y métodos
Sujetos
Se evaluaron 1128 sujetos que ingresaron
al Centro de Alta Especialidad para el Cuidado de la Obesidad, de la
Universidad Sapienza de Roma, de 2010 a 2016. A todos los pacientes se les
hicieron historia clínica, examen físico y les realizaron exámenes de
laboratorio (hematología, bioquímica y pruebas dinámicas) como parte de la
rutina que todos los pacientes que ingresan al Centro se someten a una
evaluación inicial. Los pacientes que presentaron al menos dos signos o
síntomas compatibles con SASN o DCA, como insuficiencia gastrointestinal
(inflamación, meteorismo, dolor abdominal, eructos, dispepsia, diarrea,
estreñimiento), síntomas sistémicos (fatiga, cefalea) y signos cutáneos
(prurito, erupción cutánea, dermografismo, urticaria) fueron candidatos a una
prueba de parche de Ni. Los criterios de exclusión para someterse al
procedimiento de diagnóstico fueron: edad <18 y >65 años, tratamiento
sistémico con corticoesteroides, antihistamínicos u otro agente inmunosupresor,
embarazo, tratamiento tópico con corticoesteroides en el área de prueba en los
últimos 14 días y ausencia de consentimiento informado por escrito. Los
criterios de exclusión por edad se seleccionaron en un esfuerzo por obtener una
muestra más homogénea al excluir la edad pediátrica y a los adultos mayores.
Pacientes embarazadas o que rechazaron el consentimiento se excluyeron por
razones éticas. Se adoptaron otros criterios de exclusión ya que se sabe que
estas condiciones pueden interferir con los resultados de las pruebas de
parches. Todos los procedimientos realizados se ajustaron a las normas éticas
del comité de investigación institucional y/o nacional y a la Declaración de
Helsinki de 1964 y sus modificaciones posteriores o normas éticas comparables.
El estudio se revisó y aprobó por el Comité de Ética de la Universidad de Roma
de Sapienza.
Estratificación
Los sujetos con sobrepeso y obesos leves
con frecuencia muestran una prevalencia diferente de comorbilidades en
comparación con los pacientes con obesidad mórbida, lo que lleva a un riesgo
estratificado de mortalidad por todas las causas (no aumenta en la obesidad con
sobrepeso y grado I, aumenta en grado II y III). El peso puede ser en sí mismo
un importante factor de confusión para las evaluaciones metabólicas y, por lo
tanto, se estratificó a la población en el examen por IMC, se subdividió en un
grupo de pacientes obesos con sobrepeso y obesidad grado I (25< IMC <35)
(Obe) y otro grupo de pacientes con obesidad mórbida (>35) (MObe).
Cada uno de los grupos se subdividió de acuerdo con los resultados de la prueba
del parche de Ni: positiva o negativa (Fig. 1).
Medidas
antropométricas
El peso corporal y la estatura se obtuvieron
entre las 8 y las 10 a.m. en sujetos en ayunas con ropa ligera y sin zapatos
con la vejiga vacía. La misma escala calibrada y el estadímetro se utilizaron
para todos los pacientes. La circunferencia de la cintura la midieron en el
punto medio entre el margen inferior de la costilla y la cresta ilíaca, los
pacientes tenían la cintura descubierta y les pedían que se pararan con los
pies juntos y su peso distribuido por igual en cada pierna.
Evaluaciones
de laboratorio
Las muestras de sangre las tomaron de
pacientes en ayunas mediante punción venosa entre las 8 y las 9 a.m. Las
muestras las trasladaron al laboratorio local y las manejaron de acuerdo con
los estándares de práctica locales. Midieron proteína C reactiva (PCR),
insulina, glucosa, hemoglobina glicosilada A1C (HbA1C), factor de crecimiento
similar a insulina 1 (IGF-1), HC y exámenes de laboratorio de rutina. La Evaluación
del Modelo de Homeostasis de Resistencia a la insulina (HOMA-IR) se calculó a
partir de los niveles de glucosa y de insulina en plasma en ayunas mediante la
siguiente fórmula: insulina (mUI/ml) x glucosa (mg/dL)/405.
Prueba dinámica
Los pacientes que mostraron niveles bajos
de IGF-1 (< percentil 50 para la edad y el sexo) junto con una enfermedad
orgánica o un historial de lesión en la cabeza los evaluaron para detectar una
posible deficiencia de HC según las pautas de la AACE con HCRH (HCRH 1-29;
Ferring, Italia; 1 µg/kg BW IV en el momento 0) más arginina (0.5 g/kg BW,
monohidrocloruro de L-ARG por vía intravenosa, desde el momento 0 a lo largo de
30 minutos). El consentimiento informado por escrito para el procedimiento
médico se obtuvo de todos los pacientes. Se extrajeron muestras de sangre de un
catéter permanente insertado en una vena cubital en los tiempos 0, 30, 45, 60
min. Todos los estudios comenzaron entre las 8 y las 9 de la mañana, después de
un ayuno nocturno. La deficiencia de HC (DHC) se diagnosticó de acuerdo con las
guías de AACE como un valor máximo inferior a 4.8 ng/dL.
Composición corporal
La composición corporal se midió mediante
Absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) (QDR Discovery Acclaim, Hologic
Inc., Waltham, MA) en pacientes en ayunas con ropa ligera y sin zapatos.
Prueba
de parche
Los pacientes con un sospecha clínica de
DCA o SASN que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión se
sometieron a pruebas de parche con la serie de referencia de la Sociedad
Italiana de Dermatología Profesional Alergológica y Ambiental (SIDAPA) (Lofarma
SpA, Milano, Italia), que evalúa la sensibilidad al Ni con una solución de
sulfato de níquel al 5%. Se aplicaron Finn Chambers® (diámetro, 8 mm;
SmartPractice®, Phoenix, AZ, EE. UU.) en cinta Scanpor® (Norgesplaster A/S,
Vennesla, Noruega) y se dejaron en la parte posterior durante 48 horas. Las lecturas
se realizaron el día 3 por un alergólogo capacitado. Para el análisis de la
prueba de parche, las reacciones “+” a “+++” las clasificaron como positivas, y
las reacciones negativas y dudosas como no positivas.
Análisis
estadístico
Los datos los expresaron como media ±
desviación estándar (SD) si no se indica lo contrario. La normalidad la
evaluaron con la prueba de Shapiro-Wilk y las variables las transformaron con
Log cuando la distribución no era normal. Para muestras independientes
utilizaron la prueba t de Student y la prueba u de Mann-Whitney para evaluar
las diferencias entre los grupos. Las diferencias entre los niveles de HC entre
los grupos en las pruebas dinámicas las evaluaron mediante análisis de medidas
repetidas. Las diferencias las consideraron estadísticamente significativas
cuando p < .05. El análisis
estadístico se realizó con GraphPad Prism versión 5.00 para Windows, GraphPad
Software, San Diego California USA y SPSS Statistics para Windows, versión
20.0, Armonk, NY, EE. UU.: IBM Corp.
Resultados
Alergia
al Ni en sujetos obesos y con sobrepeso
Se evaluaron 1128 pacientes ambulatorios
con obesidad y con sobrepeso que ingresaron al Centro de Alta Especialidad para
el Cuidado de la Obesidad, de la Universidad Sapienza de Roma, de 2010 a 2016. El
69.5% (n = 784) reportaron síntomas
compatibles con DCA o SASN. De estos, 45.9% (n = 666) cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión y,
por lo tanto, se sometieron a una prueba de parche de sulfato de Ni al 5%. Las
características demográficas, antropométricas y clínicas de los pacientes se
muestran en la Tabla 1. De los pacientes que sometieron al procedimiento de
diagnóstico, 69.5% (n = 463) resultó
positivo, el resto fue negativo y no detectaron resultados indeterminados
(Tabla 1). El 71.1% (n = 432) de las
mujeres a las que se hizo la prueba fue positivo y 28.9% (n = 176) fue negativo, mientras que los sujetos masculinos dieron
positivo en 53.45% de los casos (n = 31)
y negativo en 46.55% (n = 27).
Después de la selección por medio de la historia médica y el examen físico, 41%
(463/1128) del número total de pacientes con obesidad que ingresaron al centro
resultó alérgico al Ni. Una vez estratificados por el IMC, los pacientes con
Obe dieron positivo en 64.3% (175/272) de los casos, mientras que los MObe
fueron positivos en 73.1% (288/394), de forma más frecuente que los pacientes
con Obe (p = 0.016; Fig. 1, Tabla 1).
Estado
metabólico
La alergia al Ni se asoció con un IMC mayor
de forma significativa y una peor composición corporal. Además, los pacientes
alérgicos mostraron una peor homeostasis de la glucosa con niveles más altos de
insulina, HOMA-IR y HbA1C. Además de esto, los mismos pacientes presentaron un
aumento de la inflamación, como lo demuestran los niveles más altos de PCR
(Tabla 2).
El estado menopáusico y la edad son
factores que podrían afectar fácilmente la salud metabólica, no fueron de forma
significativa diferentes entre los grupos de Obe y MObe (35.5% versus 33.6%
mujer menopáusica, p = 0.67; 44.5 ± 13.7 versus 44.4 ± 13.2 edad, p = 0.88).
Sin embargo, la distribución por género difirió de manera significa, las
mujeres estaban más representadas en el grupo Obe (94.9 vs 89.1, p = 0.01).
Entre los pacientes con Obe, el IMC medio
no fue diferente de manera significativa entre el grupo positivo y negativo,
pero la composición corporal fue peor en los pacientes alérgicos (es decir, la
masa magra fue menor en el grupo positivo). Ninguno de los parámetros
metabólicos que se evaluaron fue diferente de manera significativa como la PCR
que se incrementó en los pacientes alérgicos (Tabla 3).
Entre los pacientes con MObe, el IMC medio
no fue diferente de forma significativa entre el grupo positivo y el negativo,
ni los parámetros antropométricos, pero tuvieron diferencias notables con
respecto a los parámetros de homeostasis de la glucosa. Los pacientes positivos
mostraron, de hecho, una insulina en ayunas y HOMA-IR mayores de forma significativa.
Además, la PCR fue mayor de forma significativa en pacientes positivos (Tabla
3).
Eje HC-IGF1
En general, la alergia al Ni se asoció con
una función alterada del eje HC-IGF-1. De hecho, los pacientes alérgicos
mostraron un IGF-1 basal más bajo de forma significativa y una respuesta
dinámica disminuida de HC con el estímulo de Arginina + HCRH + en comparación
con los no alérgicos, incluso cuando se controló el IMC, la edad y la HOMA-IR
(Tabla 2, Fig. 2A). La DHC diagnosticada de acuerdo con las pautas de AACE que
toman en cuenta el IMC como una condición conocida de respuesta alterada de la HC
fue más frecuente en pacientes con prueba de parche positiva (47/134, 35.1%)
que en pacientes con prueba de parche negativa (5/40, 12.5 %, p = 0.006) (Tabla 2).
Tras la estratificación por el IMC, el
deterioro en la función del eje HC-IGF-1 no estaba presente en los pacientes Obe
alérgicos, que no mostraron una HC significativa (Tabla 3), o una respuesta
contundente a las pruebas dinámicas (Fig. 2B). El diagnóstico de DHC no fue más
frecuente en pacientes Obe alérgicos (tabla 3). Es de destacar que el índice
basal de IGF-1 fue menor de manera significativa en pacientes alérgicos.
A la inversa, los pacientes MObe alérgicos
mostraron, además de los niveles basales de IGF-1 más bajos de forma
significativa, una marcada disminución en la respuesta dinámica en comparación
con aquellos que dieron negativo a la prueba del parche de Ni (Tabla 3, Fig.
2C), que en pruebas repetidas se mantuvo significativo incluso después de
controlar los valores de referencia de HOMA-IR y BMI. El diagnóstico de DHC fue
más frecuente de forma significativa en el MObe alérgico en comparación con los
no alérgicos (Tabla 3, p = 0.01).
Discusión
DCA y SASN son condiciones complejas cuya
patogénesis aún no se aclaró por completo. Se sugiere que una respuesta inmune
innata, una hipersensibilidad de tipo I y una reacción inmune tipo IV son
responsables de los brotes cutáneos, mientras que los complejos inmunes
circulantes (reacción Tipo III) y la liberación de citocinas inespecíficas
pueden a su vez ser responsables de forma potencial de los síntomas
generalizados de SASN, lo que lleva a una mayor respuesta inflamatoria. La
evidencia inequívoca producida en las últimas décadas muestra que la
inflamación de grado bajo desempeña un papel importante en la patogénesis del
síndrome metabólico, donde la activación de vías específicas que conducen a la
disfunción de los adipocitos parece ser la base de la pregunta. Además, la
evidencia de estudios preclínicos recientes reporta que el estrés oxidativo, el
aumento de la permeabilidad de la membrana, la reducción del número de
mitocondrias y la disminución de la expresión de la proteína 1 de acoplamiento
(UCP-1) y otros genes relacionados con el tejido adiposo marrón (TAM) pueden
ser otros vínculos posibles entre la exposición al Ni y el deterioro de la
homeostasis metabólica que no se relacionan con la inflamación crónica. La
reducción de la ingesta dietética de Ni mejora de forma sustancial los síntomas
de alergia sistémica al Ni. Por otra parte, Lusi y colegas reportaron de forma
reciente que una dieta baja en Ni puede inducir pérdida de peso en pacientes
alérgicos a Ni, lo que apunta en la misma dirección que los estudios
preclínicos.
Ellos confirmaron de forma parcial en su
estudio lo sugerido de forma previa por Lusi y colegas que los pacientes obesos
parecen ser más alérgicos al Ni en comparación con la población general. Los
autores reportaron que 59.7% de una población con sobrepeso tenía alergia al
Ni. La diferencia que ven en la frecuencia en comparación con sus series de
casos puede deberse a su tamaño pequeño de muestra y/o a su selección de los
pacientes que sometieron a una prueba de parche de Ni. De manera interesante, se
vio que los sujetos masculinos obesos parecen ser más propensos a las mujeres a
estar sensibilizados, a la inversa de lo que por lo general se observa en la
población general, donde los sujetos masculinos son mucho menos alérgicos que
las mujeres. Sin embargo, se tuvo un número pequeño de sujetos masculinos en esta
población y, por lo tanto, los autores sugieren que su hallazgo debería
confirmarse en una muestra más numerosa. La razón de tal brecha en la
representación masculina frente a la femenina es posible que se deba a varios
factores. En primer lugar, se reconoce que las pacientes con obesidad con mayor
frecuencia consideran la obesidad como una enfermedad y, por lo tanto, buscan
asistencia médica. Ya que la población de este estudio ingresó a un centro
especializado para el cuidado de la obesidad, de manera inicial se reclutaron
más mujeres que hombres. Además, los individuos femeninos reportaron con mayor
frecuencia varios signos y síntomas que apuntan a DCA o SASN, como inflamación,
fatiga y cefalea, lo más probable por varias razones como psicológicas y
culturales. Una limitación importante de su estudio es la selección inicial a
la que se sometieron los pacientes para someterse a la prueba de alergia al Ni,
que pudo crear un sesgo de selección que es posible que subestimara la
prevalencia específica total y de género, ya que los pacientes sin ningún dato
sospechoso no se evaluaron en absoluto. Cabe señalar que la ingesta diaria
estimada de Ni en Italia es más alta que en la mayoría de los países europeos y
los Estados Unidos. Ésta puede ser una razón adicional por la que sus datos de
prevalencia son mucho más altos que los estimados en la población general de
otros países.
Se reportó que los pacientes que son
alérgicos al Ni son más pesados, tienen peor composición corporal, alteración
de la homeostasis de la glucosa y aumento de la inflamación, lo que sugiere un
papel del Ni en tales diferencias. Tras la estratificación por el IMC, Obe sólo
muestra diferencias con respecto a la composición corporal entre pacientes
alérgicos y no alérgicos, sin deterioro metabólico. Por el contrario, los MObe
que son alérgicos al Ni tienen peor homeostasis de la glucosa en comparación
con los pacientes con MObe no alérgicos. El aumento de la inflamación está
presente en pacientes alérgicos tanto Obe como MObe. Según las observaciones de
los autores, es probable que la inflamación de grado bajo y la toxicidad
directa inducida por Ni sean factores aditivos de riesgo para la alteración
metabólica junto con otros y la obesidad en sí misma, por lo tanto, el peor
estado de los pacientes alérgicos al Ni es el lugar donde se producen tanto la
toxicidad directa como los efectos mediados por el sistema inmunitario. en
comparación con los pacientes no alérgicos, en los que la toxicidad directa es
probablemente el único factor de riesgo relacionado con Ni y donde puede
existir un mejor manejo de la acumulación de Ni. Además, los autores creen que
los pacientes MObe tienen un deterioro metabólico más pronunciado en
comparación con los pacientes Obe debido a otros factores que contribuyen a su
estado de salud.
También reportaron una función alterada en
el eje HC-IGF-1 en todos los pacientes alérgicos al Ni. Tras la
estratificación, los MObe alérgicos confirmaron esa alteración en comparación
con los MObe no alérgicos: esto puede explicarse en parte por el estado de
homeostasis de la glucosa que es diferente de manera significativa de este
grupo, donde la insulina es mayor en el grupo alérgico. De hecho, la evidencia
sólida en la literatura sugiere que el hiperinsulinismo suprime la producción
de la HC por medio de la acción hipofisaria directa en la síntesis de HC,
liberación y acción indirecta mediante la modulación de la función
hipotalámica, alteraciones en la disponibilidad de IGF-I y/o supresión de los
niveles circulantes de ghrelina. En confirmación de esto, los sujetos Obe no
muestran un rendimiento diferente de forma significativa en las pruebas
dinámicas, compatibles con la homeostasis de la glucosa sin problemas. Sin
embargo, al controlar los valores iniciales de HOMA IR e IMC, los puntos de
tiempo 45’y 60’ permanecen diferentes de manera significativa en el
comportamiento alérgico en comparación con los no alérgicos, lo que sugiere
otros factores concomitantes que explican estas respuestas profundamente
diferentes. Cabe destacar que los estudios in
vitro sugieren una posible función disruptiva del Ni en la función
hipofisaria mediante la inhibición de la captación o redistribución de calcio y
la consiguiente reducción de la secreción de prolactina y HC. Sin embargo,
faltan pruebas in vivo y, por lo
tanto, no se puede inferir que éste puede ser un mecanismo adicional mediante
el cual el eje HC-IGF-1 se afecte en pacientes MObe alérgicos.
En conclusión, el estudio realizado por
los autores sugiere una mayor presencia de alergia al Ni en pacientes obesos
italianos y un posible vínculo entre la obesidad, la desregulación hormonal y
la alergia/exposición al Ni. Los efectos tóxicos e inmunitarios del Ni pueden
desempeñar un papel sinérgico en la génesis de la obesidad y el deterioro
hormonal, pero aún deben responderse varias preguntas para comprender el
panorama completo y los mecanismos mediante los cuales el Ni puede ejercer
tales efectos metabólicos en sujetos humanos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal
González Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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