INTRODUCCIÓN
La anafilaxia es un síndrome
multisistémico agudo y potencialmente mortal que resulta de la liberación
repentina de mediadores derivados de mastocitos y basófilos. La frecuencia de
ingresos hospitalarios por anafilaxia, incluida la anafilaxia inducida por
alimentos, aumentó, aunque su tasa de mortalidad se mantiene estable. Los
alérgenos alimentarios son de manera consistente los principales
desencadenantes de anafilaxia en niños y adolescentes.
En adultos, hay una gran
variabilidad según el estudio y el área geográfica, con estudios que reportan medicamentos,
insectos, pero también alimentos como los principales inductores. El número de
reacciones alérgicas a los alimentos que dan lugar a anafilaxia es muy variable
y según el estudio va de 0.4% a casi 40%. Las diferencias entre edad, alimentos
y área geográfica de estos estudios pueden explicar la variabilidad importante.
En adultos, un estudio reciente muestra que la alergia alimentaria por lo
general comienza en la segunda y tercera década y casi 50% de estos pacientes
reportan anafilaxia. De manera interesante, una mayor edad en el momento del
diagnóstico se asoció con mayor riesgo de reacciones graves.
Los cofactores se definen por las guías de
la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) como “circunstancias
relacionadas con el paciente o externas que se asocian con reacciones alérgicas
más graves” e incluyen ejercicio, alcohol y medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) entre otros. Los cofactores, también conocidos como factores
exacerbantes, podrían explicar por qué los pacientes a veces pueden tolerar
algunos alimentos y algunas otras no, y por qué la misma alimentos podría
inducir reacciones alérgicas de diferente gravedad en diferentes momentos. Aunque
los mecanismos subyacentes exactos son poco conocidos, en la presencia de estos
cofactores, las reacciones alérgicas pueden amplificarse o desencadenarse a
dosis más bajas del alérgeno (de dos a seis veces según el estudio). Los
cofactores son relevantes hasta en 30% de los episodios de anafilaxia y algunos
de ellos, como el alcohol o el ejercicio, se sugieren como un factor de riesgo
para la anafilaxia fatal. La mayor parte de la evidencia relacionada con los
cofactores surge de estudios en pacientes adultos y no se estudió de manera
óptima en población pediátrica. La implicación frecuente de los cofactores en
la anafilaxia inducida por alimentos resalta la importancia de reconocerlos e
incluirlos en el algoritmo diagnóstico. Además, una mejor comprensión de los
mecanismos subyacentes ayudaría en el desarrollo de terapias y estrategias
profilácticas.
ANAFILAXIA
INDUCIDA POR EL EJERCICIO Y ALIMENTOS
La anafilaxia inducida por el ejercicio (AIE)
es un síndrome poco común que incluye dos fenotipos diferentes de anafilaxia en
los que el ejercicio o la actividad física son desencadenantes comunes. La
anafilaxia dependiente de alimentos inducida por ejercicio (ADAIE) se considera
un subtipo de AIE donde tanto las sensibilizaciones alérgicas a los alimentos y
el ejercicio son factores necesarios. Por el contrario, los pacientes con AIE pura
no están sensibilizados a alimentos. Los mecanismos subyacentes exactos en
todos los fenotipos AIE son aún desconocidos. De manera interesante, todas las
hipótesis sugeridas se propusieron para la ADAIE, donde el ejercicio de alguna
manera modula la respuesta mediada por IgE inducida por la alimentos. Por esta
razón, esta revisión se centrará en la ADAIE.
No se propuso ninguna hipótesis para la AIE
pura. El asma inducida por el ejercicio es un fenómeno similar donde el
broncoespasmo se desencadena por el ejercicio y (supuestamente) no se requieren
alérgenos. Del mismo modo, los mecanismos subyacentes no son claros, pero
algunos sugieren la hipótesis que el recalentamiento de la vía aérea asociado
al ejercicio puede estimular los mastocitos. Por lo tanto, los mediadores
liberados de los mastocitos por medio de los estímulos térmicos serían
responsables de la obstrucción de los bronquios. De la misma manera, como una hipótesis,
el ejercicio aumentaría la temperatura en la mayoría de los otros tejidos que
inducen una liberación masiva de mediadores de los mastocitos en múltiples
órganos, lo que desencadenaría una reacción sistémica, en este caso, una AIE.
La ADAIE se describió principalmente en
adolescentes y adultos jóvenes, pero también en niños preadolescentes y adultos
mayores. La relación mujer-hombre observada en la mayoría de los estudios es
1:1, aunque se puede encontrar una gran heterogeneidad. De manera interesante,
un estudio japonés mostró un cambio importante de esta relación, de 2:11 a 1:1,
en dos estudios diferentes realizados con 14 años de diferencia en poblaciones
similares de estudiantes de secundaria.
Casi no hay datos con respecto a su
prevalencia e incidencia debido a que reporta como casos individuales o series
cortas. Uno de los pocos intentos de establecer la prevalencia de ADAIE es un
japonés estudio realizado en estudiantes de secundaria en 2012. Después de
evaluar a 76,534 estudiantes (39,767 niños), se encontró una prevalencia de
0.018%, sin diferencias entre niños y niñas. El alimento causal principal
fueron crustáceos y trigo. De forma previa, los mismos autores realizaron un
estudio en la misma población y no observaron cambios en la prevalencia ADAIE o
alimentos culpables. Un trabajo similar, esta vez en 170,146 niños de escuela
primaria, encontró una prevalencia significativamente menor (0.0047%), aunque
los desencadenantes alimentarios fueron similares (trigo, crustáceos y soya).
El trigo, en particular v5-gliadina, es el
alérgeno alimentario que participa en la ADAIE mejor identificado en Japón y
países europeos. Sin embargo, varios alimentos también se relacionan, como
mariscos, semillas, nueces, verduras, leche, huevos y carne en pacientes
alérgicos a α-gal. En el área mediterránea, donde la sensibilización a la
proteína de transferencia lipídica (LTP) es una causa frecuente de alergia
alimentaria, se relacionan varios alimentos derivados de plantas (legumbres,
nueces, verduras, frutas) con la ADAIE, incluido el trigo debido a la sensibilización
a Tri a 14. De manera interesante, los aeroalérgenos también se describen como
desencadenantes de la ADAIE; los ácaros del polvo que contaminan la harina se
sugieren como desencadenante de anafilaxia en pacientes alérgicos a ácaros del
polvo.
La ADAIE por lo general ocurre después de
una cantidad submáxima de ejercicio con una duración relativamente breve,
aunque se relaciona gran variedad de actividades físicas, como caminar rápido o
trabajar en el jardín. Correr se identifica como el ejercicio relacionado con más
frecuencia con esas reacciones, aunque casi no se publicaron estudios con
series grandes de pacientes desde Shadick et al. Estos autores realizaron un
análisis transversal de 279 individuos con AIE por más de una década con un
cuestionario validado. Encontraron que 218 (78%) pacientes referían síntomas
asociados a trote, 42% a caminar y alrededor de 25% cuando jugaban tenis,
bailaban o al andar en bicicleta. De manera reciente, el análisis del Registro
Europeo de Anafilaxia demostró que el ejercicio vigoroso autorreportado parece
vincularse a un riesgo mayor de desarrollar anafilaxia grave, de manera independiente
del alimento desencadenante. En realidad, el registro identificó al ejercicio
como un factor que aumenta de manera significativa el riesgo de anafilaxia
grave inducida por fármacos también. Cuando el análisis se restringió a la
anafilaxia alimentaria, la intensidad del ejercicio se correlacionó con el
riesgo de desarrollar reacciones más graves. De manera interesante, aunque aumentó
el número de personas que hacen ejercicio, y es más rápido e intenso que nunca
(spinning, zumba, ...), aparentemente la prevalencia de ADAIE no cambió.
En la mayoría de los casos de ADAIE, los
síntomas ocurren cuando los alimentos se ingieren en cuestión de minutos a 2
horas antes ejercicio, aunque se reportan reacciones con alimentos ingeridos
hasta 6 horas antes del ejercicio. Un estudio con 54 pacientes realizado en
Italia por Romano et al, encontró que el tiempo transcurrido entre los alimentos
y el ejercicio varió de 30 a 120 minutos, y la duración del ejercicio antes del
inicio de los síntomas varió de 10 a 50 minutos. Shadick et al mostraron que
90% de los pacientes desarrollan síntomas en 30 minutos después de iniciar el
ejercicio. Sólo unos pocos reportes sugieren que los pacientes pueden
desarrollar una anafilaxia cuando el alimento culpable se consume poco después
de hacer ejercicio. Sin embargo, al considerar que estos pacientes desarrollar
reacciones graves, las recomendaciones de rutina de evitar alimentos deben
extenderse también después del ejercicio.
Está bien definido que los pacientes con ADAIE
desarrollan síntomas de anafilaxia cuando se hace ejercicio después/antes
consumir el alérgeno culpable pero no tienen síntomas al consumir los alimentos
sin el ejercicio concomitante. En realidad, se propuso que los pacientes con
síntomas leves en ausencia de ejercicio que desarrollan anafilaxia cuando se
ejercitan deben diagnosticarse como alergia alimentaria agravada por el
ejercicio. Sin embargo, en varios estudios de pacientes con supuestamente ADAIE,
algunos pacientes tenían síntomas tan leves como una urticaria leve o síndrome
alérgico oral con el alimento culpable. Como se sugirió de forma previa por
otros autores, es posible que la ADAIE sea en realidad un subtipo de alergia a
los alimentos. De esa manera, se podrían identificar dos fenotipos de ADAIE; un
fenómeno de encendido/apagado donde el ejercicio puede actuar como un
interruptor y otro donde el ejercicio empeora los síntomas preexistentes.
No existe un protocolo validado para la
prueba de ejercicio, con o sin alimentos, para evaluar ADAIE. Por lo tanto, el
diagnóstico es principalmente clínico, basado en síntomas compatibles y pruebas
de alergia. Los intentos de reproducir ADAIE en un ambiente controlado tienen
una tasa de falla importante que varía según el estudio de 96 a 34%, y con
frecuencia se necesita una gran cantidad de alérgenos y la combinación de
varios cofactores como los AINEs. Se le pueden adjudicar algunas variables a la
reproducibilidad limitada de las pruebas de desafío en la ADAIE. Las
características del ejercicio tales como la intensidad o la duración que son
necesarias para inducir una reacción alérgica en cada individuo no son claras.
De hecho, también se desconoce si la dosis de alérgeno requerido puede variar
en diferentes momentos para el mismo individuo o si la dosis acumulativa
también es un factor importante.
Los mecanismos subyacentes en la ADAIE persisten
poco claros y se propusieron varias hipótesis. En este sentido, la EAACI
publicó en 2015 un documento de posición donde se revisan cuatro diferentes
hipótesis; el ejercicio aumenta la permeabilidad gastrointestinal, aumenta la
actividad de la transglutaminasa tisular en la mucosa intestinal, induce la
redistribución del flujo sanguíneo, y, por último, el ejercicio aumenta la
liberación de histamina de los basófilos debido a un aumento de la osmolaridad
plasmática.
En resumen, el análisis publicado por la EAACI,
no hay pruebas suficientes en el contexto de los estudios actuales que
respalden que el ejercicio per se es
suficiente para inducir alteraciones en la permeabilidad gastrointestinal y
mejorar la absorción de alérgenos alimentarios. Sin embargo, la combinación de
ejercicio y otras sustancias con la capacidad de dañar la mucosa intestinal
puede aumentar el riesgo de una reacción alérgica.
Se propuso que la transglutaminasa tisular
puede crear complejos grandes junto con la w5-gliadina en respuesta al
ejercicio debido a la producción de IL-6. Sin embargo, no hay evidencia directa
de la activación de la transglutaminasa tisular en respuesta al ejercicio ni la
presencia del complejo alérgeno-transglutaminasa en pacientes con ADAIE. Del
mismo modo, el aumento de la producción de IL-6 durante el ejercicio es, a lo
sumo, moderado. Robson-Asley et al demostraron que después de 90 minutos de
correr, sólo se observó un aumento de tres veces. Al considerar que la ADAIE por
lo general se relaciona con ejercicio submáximo de corta duración, el aumento
de la IL-6 en esos pacientes pueden ser no relevante.
La redistribución del flujo sanguíneo
inducida por el ejercicio se relaciona con daño celular oxidativo y el transporte
de alérgenos lejos de la mucosa intestinal a otros tejidos como la piel a los
músculos esqueléticos. Los mastocitos de la mucosa intestinal serían tolerantes
a esos alérgenos particulares, lo que explica la ausencia de síntomas sin
ejercicio. Sin embargo, los alérgenos se redistribuyen a través del flujo
sanguíneo después de hacer ejercicio, lo que permite la estimulación de
mastocitos fenotípicamente diferentes (no tolerantes) en los tejidos lejos de
la mucosa intestinal y, por lo tanto, inducen la reacción alérgica. Aunque es
una hipótesis interesante y biológicamente plausible, no hay evidencia
experimental.
La activación de basófilos y mastocitos a
causa de un aumento de la osmolaridad plasmática se demostró sólo en algunos
estudios in vitro. Sin embargo, la
osmolaridad lograda in vitro puede
ser patológica in vivo, por lo que
las conclusiones extrapoladas de estos estudios son limitadas. De hecho, la
mayoría de los estudios se basan en líneas celulares o en modelos de células
individuales, lo que limita la extrapolación de los resultados a organismos
complejos como los humanos donde las reacciones alérgicas son el resultado de
una interacción celular múltiple. De manera interesante, a pesar de la
osmolaridad poco realista y la extrapolación limitada, en un estudio, los
autores demostraron que el aumento en la activación de basófilos sólo se
observó en pacientes con ADAIE y no en individuos sanos, lo que sugiere que los
basófilos de los pacientes con ADAIE pueden ser más sensibles a los cambios de
osmolaridad.
La superfamilia del receptor transitorio
potencial (TRP) actúa como sensores polimodales y canales iónicos. Regulan
varios procesos celulares y son críticos en varias actividades metabólicas. Hay
una cantidad creciente de evidencia que sugiere que muchos de los mediadores
inflamatorios liberados en la reacción alérgica involucran dos de estos
canales, en particular TRPV1 y TRPA1; y también esto puede ser verdadero en la AIE.
Varios productos liberados durante el ejercicio como bradicinina o radicales
hidroxilo, y también calor o el estado acídico pueden activar estos canales. De
nuevo, aunque es una hipótesis interesante y biológicamente plausible, no hay
evidencia experimental hasta ahora.
ANAFILAXIA
INDUCIDA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Y ALIMENTOS
Los AINE están involucrados en hasta 25%
de las anafilaxias inducidas por alimentos, lo que representa un factor de
riesgo con razón de momios arriba de 11. Se demostró que los AINE agravan la
alergia a los alimentos en pacientes diagnosticados con FDEIA, aunque los AINE
no se involucraron de manera original en las reacciones. De este modo, se sugirió
que el término “alergia desencadenada por alimentos exacerbada por factores”
podría ser más apropiado. Sin embargo, en la anafilaxia inducida por AINE
dependiente de alimentos (ADAIAINE), el AINE es el único cofactor requerido
para aumentar la reacción alérgica. La cantidad de alimentos involucrados en la
FDEIA, cuando se involucran AINE también, y la ADAIAINE es amplia (trigo,
nueces, semillas, mariscos).
Los AINE se consideran los fármacos implicados
de forma más común en reacciones de hipersensibilidad en individuos
susceptibles. Se sabe bien que la atopia es un factor de riesgo de reacciones
de hipersensibilidad a AINE. Un subgrupo con síntomas típicos incluye pacientes
en la primera y segunda década de la vida con alergia respiratoria que están
sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico y desarrollan angioedema
periorbitario después de la administración de AINE. Además, algunos de estos
pacientes pueden desarrollar anafilaxia después de la ingesta de harina de
trigo contaminada con ácaros.
El diagnóstico de reacciones de
hipersensibilidad a los AINE se basa en la información obtenida de forma cuidadosa
de la historia del paciente sobre la descripción de los síntomas, el tiempo de
reacción y episodios previos relacionados de manera potencial a los AINE. De
acuerdo con los resultados del estudio de Blanca-Lopez et al, el valor de la
historia clínica en el diagnóstico de urticaria/angioedema inducida por AINE
con intolerancia cruzada se debe tener en cuenta como una herramienta válida de
diagnóstico. En algunos casos, la historia clínica no es suficiente para
identificar al fármaco culpable o los mecanismos subyacentes y la prueba de
provocación de fármacos con el fármaco sospechoso permanece como el estándar de
oro para confirmar el diagnóstico de hipersensibilidad a AINE en pacientes con
historia clínica dudosa. Sin embargo, las pruebas de provocación no se recomiendan
en caso de anafilaxia grave. De manera interesante, de acuerdo con el resultado
de algunos estudios, sólo 20-30% de los pacientes con antecedentes que sugieren
una reacción de hipersensibilidad inducida por AINE al final se clasifican de
acuerdo con el enfoque de aproximación de ENDA, en el 70-80% restante, se
descarta la participación de los AINE en la reacción clínica. Podría ser
posible que la historia clínica no recopiló otros factores aparte de AINE que
contribuyeron a la reacción. Esto puede bien sea el caso en pacientes con
anafilaxia dependiente de alimentos inducida por AINE. En estos pacientes, las
pruebas realizadas sólo con AINE en un entorno hospitalario no reproducen de
manera confiable los eventos que ocurren en la vida real, donde los alérgenos
alimentarios desempeñan un papel complementario en la reacción de
hipersensibilidad inducida por AINE. Podría establecerse la hipótesis que
algunos de los pacientes con antecedentes clínicos de hipersensibilidad a los
AINE y prueba negativa con el fármaco culpable son pacientes con alergia
alimentaria asociada a una hipersensibilidad a AINE que actúa como un cofactor.
De este modo, y de acuerdo con los resultados del estudio de Asero, Romano
especula que al tener en cuenta el diagnóstico diferencial de ADAIAINE en
pacientes con sospecha de diagnóstico de reacciones de hipersensibilidad a los
AINE, sería posible reducir el número de individuos falsamente etiquetados como
sensibles a los AINE en áreas con una alergia LTP predominante. Sin embargo, no
hay un diseño metodológico bien diseñado en los estudios que abordan este
problema.
Pocos estudios demostraron el efecto sinérgico
de los AINE y alérgenos alimentarios en la ADAIAINE. Se postularon dos
hipótesis principales. Una teoría sugiere que los AINE aumentan la
permeabilidad de la barrera intestinal lo que causa una mayor absorción del
alérgeno. Este efecto es más fuerte con los AINE que inhiben ambas isoformas de
ciclooxigenasa (COX) que con los de inhibición selectiva de COX-2, como el meloxicam.
Otra teoría sugiere que los AINE tienen un efecto directo sobre las células
efectoras (mastocitos y basófilos) que aumenta su desgranulación y/o
activación. El mecanismo subyacente a la alergia inducida por AINE está bajo
los reflectores de la investigación.
El estudio realizado por Pascal et al
sugiere que podría esto podría relacionarse con una alteración de la vía COX.
Los basófilos se obtuvieron de pacientes alérgicos a LTP de melocotón y su activación
con Pru p 3 (alérgeno del melocotón) aumentó después de la adición de
acetilsalicilato de lisina (L-ASA). Este efecto sinérgico no se observó cuando
los basófilos se estimularon con Pru p 3 y valdecoxib. De la misma manera, los
estudios previos no mostraron efecto de potenciación con inhibidores selectivos
de COX2 tales como nimesulida y etodolac en pacientes con ADAIAINE. La
relevancia probable de COX sobre este efecto sinérgico también se demuestra por
el estudio de Wojnar et al, quienes demostraron que el aumento de la respuesta
de IgE fue un efecto de la clase de AINE. Además, se demostró una correlación
entre la dosis de ASA y el grado de inhibición de COX con la potenciación de la
reacción. Por encima de eso, la prostaglandina E es un lípido bioactivo
conocido, producto del ácido araquidónico por la vía COX y demostró un efecto
protector como tratamiento preventivo en el desarrollo de anafilaxia en alergia
a los alimentos exacerbada por AINE.
También podrían estar involucrados otros
mecanismos aparte de la vía COX en la ADAIAINE. En apoyo a esta idea, un
estudio reciente demostró diferencias en el transcriptoma de pacientes con ADAIAINE
en comparación con los pacientes que desarrollan anafilaxia sin la ingesta de
AINE, lo que sugiere que estos dos fenotipos diferentes de alergia alimentaria
difieren en sus mecanismos patológicos subyacentes. Aquellos incluyeron vías alteradas
de células B, marcadores incrementados de activación de neutrófilos y niveles
incrementados de especies reactivas de oxígeno. Estos resultados relevantes
deben abordarse de manera profunda en otros estudios.
CONCLUSIÓN
Al considerar que aún pueden descubrirse
nuevos alérgenos alimentarios, las herramientas de diagnóstico en la alergia
alimentaria son limitadas incluso para los alérgenos conocidos y el diagnóstico
de AIE pura se realiza después de descartar la presencia de sensibilización
alérgica a alimentos. Los pacientes con AIE pura pueden estar sensibilizados a
un nuevo alérgeno o a un alérgeno conocido que no puede detectarse con las
técnicas actuales. Por lo tanto, en todos los fenotipos de AIE, se considera
que el ejercicio actúa como un cofactor. Algunos de los pacientes con historial
clínico compatible con hipersensibilidad a los AINE y prueba negativa con el
fármaco culpable, podrían ser pacientes con alergia a los alimentos asociada a
hipersensibilidad a AINE que actúa como un cofactor. Se necesita más
investigación para comprender el mecanismo subyacente de la ADAIE y ADAIAINE
con el objetivo de desarrollar herramientas de diagnóstico y tratamientos
efectivos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Germán de la Garza Fernández Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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