Noticias SLaai: Guía internacional WAO/EAACI para el tratamiento del angioedema hereditario: la revisión y la actualización de 2017

1 | INTRODUCCIÓN

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad rara y un problema grave de salud, a nivel global y para los pacientes afectados y sus familias. El antecedente fisiopatológico es principalmente una reacción vascular a una producción local excesiva de bradicinina. Son necesarios Recomendaciones basadas en evidencia para informar y guiar a los creadores de decisiones clínicas. Ésta es la primera revisión y actualización de la guía global para el diagnóstico y el tratamiento del AEH. Se desarrolló por la Organización Mundial de Alergia (WAO) en colaboración con la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI). Esta revisión y la guía actualizada de WAO/EAACI sobre el diagnóstico y el tratamiento del AEH difiere de informes de consenso anteriores y documentos de posición. Es el resultado de una revisión completa de la evidencia subyacente basada en evaluaciones sistemáticas y transparentes de la calidad de esta evidencia.

Se usó un enfoque orientado a lo largo de la Clasificación de Valoración de Recomendaciones, Desarrollo y Evaluación (GRADE) propuesto para la revisión y actualización de las recomendaciones proporcionadas por esta guía. La Organización mundial de la Salud (OMS) recomienda GRADE y toma en cuenta que la evidencia sola es insuficiente, y que los valores y las preferencias, las circunstancias clínicas, así como la experiencia clínica influyen de forma inevitable en las decisiones.

Con el enfoque delineado a continuación, las recomendaciones formuladas son fuertes o débiles. Las recomendaciones fuertes indican lo que la mayoría de los médicos querían y sólo pocos no querían el curso recomendado de acción, esa adherencia de la recomendación en la práctica clínica podría utilizarse como un criterio de calidad, y que la recomendación puede adaptarse como política en la mayoría de las situaciones y países. Las recomendaciones débiles debe interpretarse para indicar que la mayoría, pero no todos los médicos querrían el curso sugerido de acción, que, en la práctica clínica, las diferentes opciones serán apropiadas para el paciente individual, y que la formulación de políticas requerirá un debate sustancial y la participación de varias partes interesadas. El entendimiento de la interpretación de estos 2 grados de recomendaciones es esencial para la toma de decisiones.

Esta guía es única en cuanto a que se aseguró la participación global por la participación de expertos internacionales de muchos países diferentes. La mayoría de estos expertos se nominaron por Asociaciones de Alergia e Inmunología de diferentes países afiliados a la WAO.

El objetivo de esta guía es proporcionar a los médicos y sus pacientes con una guía que los ayudará a tomar decisiones racionales en el tratamiento del AEH con inhibidor de C1 deficiente (tipo 1) y AEH con C1-inhibidor disfuncional (tipo 2, en este consenso la abreviatura AEH-1/2 se utilizará). Para ello, se desarrollaron veinte recomendaciones (numeradas). Las preguntas clínicas clave cubiertas por estas recomendaciones son las siguientes: (1) ¿Cómo debería definirse y clasificarse el AEH-1/2?, (2) ¿Cómo debería diagnosticarse el AEH-1/2?, (3) ¿Deberían los pacientes con AEH-1/2 recibir profilaxis y/o tratamiento por razón necesaria y qué opciones de tratamiento deberían usarse?, (4) ¿Debería ser diferente el tratamiento de AEH-1/2 para grupos especiales como mujeres embarazadas/lactantes o niños?, y (5) ¿Debería el tratamiento de AEH-1/2 incorporar la autoadministración de terapias y medidas de apoyo al paciente?

Es importante mencionar que la variedad de terapias disponibles para los pacientes con AEH es limitada en ciertas áreas del mundo, pero la intención de esta guía es ayudar a cambiar esto y alentar el uso de las terapias recomendadas para todos los pacientes.

2 | MÉTODOS

2.3 | Selección de preguntas clave, redacción de recomendaciones e investigación de literatura

Todos los autores se asignaron a uno de los 5 grupos de trabajo: (1) diagnóstico, (2) terapia por razón necesaria, (3) profilaxis, (4) poblaciones especiales, y (5) tratamiento clínico de AEH-1/2. Primero, a los equipos se les pidió revisar las recomendaciones existentes de la guía WAO/EAACI 2012 en su área temática y evaluar estas recomendaciones para la precisión y la relevancia de la práctica actual. Se les pidió a los grupos que revisaran de forma crítica la redacción y reformularan si fuera necesario. Se utilizó una redacción estandarizada para formular las recomendaciones (Tabla 1).

En segundo lugar, se pidió a los equipos que consideraran si las nuevas recomendaciones eran necesarias o útiles y acordaron la generación de nuevas recomendaciones y redacción. En tercer lugar, a los equipos se le sugirió buscar la literatura (base de datos MEDLINE y COCHRANE) que apoya cada recomendación.

Para la actualización y revisión de recomendaciones de la versión anterior de la guía, se realizó una búsqueda sistemática de septiembre de 2010 (fin de la búsqueda de la guía WAO/EAACI 2012) al presente (31/05/2016) (Tabla 2). Para recomendaciones adicionales nuevas, se realizó una búsqueda completa de 1985 al presente (31/05/2016).

En cuarto lugar, los equipos evaluaron las publicaciones encontradas en su búsqueda con una hoja estandarizada de trabajo. Cada manuscrito/ensayo incluido en la guía se evaluó con respecto a su calidad de metodología y se le asignó un grado de evidencia de acuerdo con sistema de calificación utilizado en la versión anterior de esta guía.

2.4 | Conferencia de consenso, redacción del manuscrito y revisión por la junta de revisión

La conferencia de consenso abierta se celebró en Viena el 11 de junio, 2016. Sobre la base de la evaluación de la evidencia, el panel de expertos revisó las recomendaciones existentes y desarrolló nuevas recomendaciones. Se pidió a los equipos de expertos que presentaran un resumen de la evidencia en cada revisión y actualización de las recomendaciones existentes, así como en cada nueva recomendación para todos participantes de la conferencia y dar su evaluación de la calidad de evidencia expresada por el “grado de evidencia” (Tabla 3).

Durante la conferencia de consenso, la técnica de grupo nominal se utilizó como la metodología de consenso formal. Todo el panel de miembros expertos tenía derecho a votar sobre las recomendaciones. Todas las recomendaciones consentidas se resaltan a lo largo del documento guía (recuadros grises). Para evitar la ambigüedad, se utilizó un lenguaje estandarizado para clasificar la dirección y la fuerza de cada recomendación.

Se les pidió a los participantes de la conferencia de consenso que discutieran y votaran si estaban de acuerdo con las recomendaciones y otras partes específicas del texto. En declaraciones que no reciben aprobación ≥90% durante la primera votación, la recomendación se discutió de nuevo, se reformuló, votó y aprobó por mayoría de votos. Esto fue un mínimo de acuerdo ≥75% a menos que se indique lo contrario. Todos los resultados votados se documentaron (% de acuerdo).

Se solicitó a expertos internacionales en AEH (el Comité de Revisión) revisar la guía y brindar comentarios y sugerencias para cambios. La guía se revisó por WAO y EAACI y las otras sociedades que respaldan el contenido, y el documento se aprobó como “La guía internacional WAO/EAACI para la tratamiento de angioedema hereditario: la revisión y actualización de 2017.

3 | DEFINICIONES, NOMENCLATURA, Y CLASIFICACIÓN

El angioedema se define como una reacción vascular de los tejidos de la dermis profunda/subcutánea o tejidos mucosos/submucosos con aumento localizado de la permeabilidad de los vasos sanguíneos que produce edema tisular. El angioedema puede estar mediado por bradicinina y/o mediadores de células cebadas, como la histamina. El angioedema mediado por bradicinina puede ocurrir ya sea de forma hereditaria o adquirida, debido a una deficiencia/defecto del inhibidor de C1 (C1-INH) u otro mecanismos. Diferentes formas de angioedema hereditario (AEH) se reconocen en la actualidad y se identifican de forma genética: (1) AEH debido a deficiencia del C1-INH (AEH tipo 1, AEH-1), caracterizado por niveles antigénicos y funcionales bajos del C1-INH, (2) AEH debido a disfunción del C1-INH (AEH tipo 2, AEH-2), caracterizado por niveles antigénicos normales (o elevados) pero funcionales bajos del C1-INH, (3) AEH con mutación en el gen del FXII (AEH-FXII), (4) AEH con mutación en el gen de la angiopoyetina-1 (AEH-ANGPTI), y (5) AEH con mutación en el gen del plasminógeno (AEH-PLG). Además, algunos los pacientes tienen AEH debido a mutaciones desconocidas (AEH-UNK). Diferentes formas de AEH con C1-INH normal (AEH-FXII, AEH-ANGPTI, AEH-PLG, AEH-UNK) comparten algunas características clínicas y, posiblemente, opciones terapéuticas.

El angioedema adquirido con inhibidor de C1 bajo, de ahora en adelante llamado AEA-C1-INH, se refiere a pacientes con angioedema debido a deficiencia adquirida de C1-INH. Hay una variedad de tipos adquiridos de angioedema que no se deben a la deficiencia de C1-INH, y estos pueden estar mediados por la bradicinina (por ejemplo, angioedema inducido por inhibidores de la ECA, AE-IECA) o debido a mediadores de mastocitos (por ejemplo, angioedema urticarial, angioedema anafiláctico). Esta guía sólo se refiere a AEH-1/2.

4 | FISIOPATOLOGÍA

4.1 | AEH-1 y AEH-2

El AEH-1/2 es una afección autosómica dominante rara que afecta un estimado de 1 en 50000 individuos, aunque esto puede variar en diferentes regiones. El AEH-1/2 es causado por una de más de 450 diferentes mutaciones en el gen SERPING1, que codifica para el C1-INH. En aproximadamente 20%-25% de pacientes, una mutación de novo de SERPING1 es responsable de la enfermedad.

El C1-INH es un inhibidor de la serina proteasa (SERPIN) y el principal inhibidor de varias proteasas del complemento (C1r, C1s y unión a proteasa serina asociada a lectina que se fija a manosa [MASP] 1 y 2) y proteasas del sistema de contacto (calicreína plasmática y factor de coagulación XIIa), así como inhibidor relativamente menor de la proteasa fibrinolítica plasmina.

El principal mediador del edema en el AEH-1/2 es la bradicinina. La bradicinina es un nonapéptido de peso molecular bajo, que se genera cuando la calicreína plasmática activa escinde al cininógeno de peso molecular alto (HMWK). La bradicinina se metaboliza rápido por vía de las metaloproteasas endógenas, como la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La calicreína plasmática se activa a partir de su cimógeno inactivo precalicreína por el factor XII proteasa, que puede autoactivarse fácil al contacto con superficies cargadas de forma negativa. La calicreína plasmática y el factor XII se inhiben por C1-INH. El aumento de la permeabilidad vascular inducida por la liberación de bradicinina en el angioedema es principalmente mediado por el receptor de bradicinina B2.

4.2 | AEH con C1 inhibidor normal

El angioedema hereditario con C1-INH normal (AEH nC1-INH) es una enfermedad muy rara. Su aspecto clínico se parece mucho al del AEH-1/2. En un subgrupo de pacientes, el AEH nC1-INH se asocia con mutaciones del gen del factor XII (FXII-AEH). De manera reciente, se reportaron dos nuevas mutaciones en los genes angiopoyetina-1 (ANGPT1) y plasminógeno (PLG) en AEH nC1-INH. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con AEH nC1-INH, no se puede encontrar una mutación genética y la patogenia queda por caracterizarse en detalle. Sin embargo, hay evidencia clínica que la bradicinina puede desempeñar un papel importante en algunos tipos de AEH nC1-INH, principalmente en pacientes con una mutación de FXII. Aunque el AEH nC1-INH comparte algunas características clínicas y, posiblemente, opciones terapéuticas con AEH-1/2, esta guía es para el AEH-1/2.

5 | DIAGNÓSTICO

El AEH-1/2 debe sospecharse cuando un paciente presenta un historial de ataques recurrentes de angioedema. Esta sospecha sostiene más cuando los pacientes reportan: (1) un historial familiar positivo (aunque puede no estar presente en hasta 25% de los pacientes), (2) aparición de los síntomas en la infancia/adolescencia, (3) síntomas abdominales recurrentes y dolorosos, (4) aparición de edema de la vía aérea superior, (5) falta de respuesta a los antihistamínicos, glucocorticoides, o epinefrina, (6) presencia de signos o síntomas prodrómicos antes del edema, y/o (7) la ausencia de urticaria (ronchas). La sospecha de AEH-1/2 debería impulsar investigaciones de laboratorio para apoyar el diagnóstico de AEH-1/2.

Recomendación 1

Se recomienda que en todos los pacientes con sospecha de tener AEH-1/2 se evalúen los niveles en sangre de la función del C1-INH, proteína del C1-INH y C4. Si alguno de los niveles es anormalmente bajo, las pruebas deben repetirse para confirmar el diagnóstico de AEH-1/2.

Grado de evidencia: D; Fuerza de la recomendación: Fuerte, ≥90 de acuerdo.

Las mediciones de los niveles séricos/plasmáticos de la función del C1-INH, la proteína del C1-INH y C4 se usan para diagnosticar el AEH-1/2. En el AEH-1, que comprende aproximadamente 85% de los pacientes, la concentración y la función de C1-INH están bajas. En el AEH-2, las concentraciones del C1-INH son normales o elevadas, mientras que la función del C1-INH se reduce. Los niveles de C4 suelen ser bajos en los pacientes con AEH-1/2, pero su sensibilidad y especificidad son limitadas. Los resultados anormales deben confirmarse. Se espera que los niveles del complemento C3 y CH50 sean normales en el AEH, y las pruebas por lo general no son útiles. La secuenciación del gen SERPING1 puede ser de apoyo en el estudio diagnóstico de algunos pacientes con AEH-1/2 (incluido el diagnóstico prenatal); sin embargo, la prueba bioquímica del C1-INH es efectiva y menos costosa que la prueba genética. La secuenciación del ADN puede pasar mutaciones, como las que crean sitios crípticos de empalme. Las pruebas genéticas pueden ser relevantes en casos particulares como los mosaicismos para permitir el correcto asesoramiento genético.

6 | DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Los diagnósticos diferenciales del AEH-1/2 incluyen las otras formas de AEH como se mencionó de forma previa, el AEA-C1-INH, el AE-IECA, el angioedema mediado por mastocitos (por ejemplo, angioedema en pacientes con urticaria crónica espontanea sin ronchas, angioedema alérgico) y el angioedema idiopático. Ya que la fisiopatología y el tratamiento de estas enfermedades son diferentes de los del AEH-1/2, es importante determinar el diagnóstico correcto.

El angioedema recurrente mediado por mastocitos (en el pasado algunas veces denominado angioedema idiopático) se asocia con frecuencia con reacciones intensamente pruriginosas de pápula y erupción cutánea (urticaria), en pacientes con urticaria crónica espontánea (UCE). Algunos pacientes con UCE no muestran ronchas y desarrollan angioedema de manera exclusiva. Por otro lado, la UCE es una enfermedad común, que también puede afectar a los pacientes con AEH. La ocurrencia de ronchas, por lo tanto, no excluye de forma necesaria al AEH, y la ausencia de ronchas no excluye el angioedema mediado por mastocitos. Los antihistamínicos no sedantes, a dosis estándar o más altas que la dosis estándar, solos o en combinación con omalizumab o inmunomoduladores como la ciclosporina son capaces de prevenir las ronchas y el angioedema en pacientes con UCE. Debido a que el angioedema mediado por mastocitos es mucho más común que el AEH-1/2, la terapia con antihistamínicos y, si es necesario, con epinefrina y corticoesteroides se indica cuando el diagnóstico aún no se determina y la historia parece ser inconsistente con AEH.

Se cree que los ataques de angioedema en pacientes con AEH nC1-INH y en pacientes que toman inhibidores de la ECA son mediados por bradicinina.

El AEA-C1-INH, es decir, el angioedema recurrente debido a la adquisición de deficiencia de C1-INH ocurre con menos frecuencia que el AEH-1/2. En el AEA-C1-INH los síntomas son similares a los del AEH-1/2 y el laboratorio de diagnóstico básico (función del C1-INH, proteína de C1-INH y C4) es indistinguible del AEH-1. Las diferencias incluyen el inicio a una edad más avanzada, enfermedades subyacentes tales como linfoma o gammapatía monoclonal benigna (MGUS), síntomas constitucionales ocasionales (síntomas B) y a menudo niveles bajos de C1q. Las mediciones del nivel de C1q deben obtenerse para investigar pacientes con AEA-C1-INH, en especial aquellos con aparición nueva de angioedema después de la edad de 40 años y un resultado negativo de historia familiar. El C1q casi siempre está normal en el AEH. El C1q está bajo en 75% de pacientes con AEA-C1-INH. El C1q puede ser normal en el AEA-C1-INH en particular en pacientes que toman andrógenos anabólicos. Muchos pacientes con AEA-C1-INH tienen autoanticuerpos que inactivan al C1-INH.

7 | TERAPIA

7.1 | Tratamiento por razón necesaria

Recomendación 2

Se recomienda que todos los ataques se consideren con tratamiento por razón necesaria. Se recomienda que se trate cualquier ataque que afecte o que de manera potencial afecte a la vía aérea superior.

Grado de evidencia: D; Fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

Los ataques de las vías respiratorias superiores pueden provocar asfixia. Los ataques abdominales son dolorosos y debilitantes. Los ataques periféricos como los de las manos o los pies dan como resultado una función deteriorada. Todas estas consecuencias de los ataques del AEH se pueden minimizar con tratamiento por razón necesaria.

Recomendación 3

Se recomienda que los ataques se traten lo antes posible.

Grado de evidencia: B; Fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

El tratamiento temprano con concentrado de C1-INH, ecalantide o icatibant proporciona una mejor respuesta al tratamiento que el tratamiento tardío. El tratamiento temprano se asocia con un tiempo más corto para la resolución de los síntomas y una duración más corta del ataque total, de manera independiente de la gravedad del ataque. Como el tratamiento temprano se facilita por la autoadministración, todos los pacientes con AEH-1/2 se deben considerar para terapia domiciliaria y entrenamiento de autoadministración. Todos los concentrados de C1-INH e icatibant tienen licencia para autoadministración, aunque las indicaciones del producto aprobado varían en todo el mundo.

Recomendación 4

Se recomienda que los ataques de AEH se traten con C1-INH, ecalantide o icatibant (18/20).

Grado de evidencia: A; Fuerza de la recomendación: Fuerte, 90% de acuerdo.

Si no hay disponible un concentrado de C1-INH, ecalantide o icatibant, los ataques deben tratarse con plasma tratado con detergente solventes (PDS). Si el PDS no está disponible, los ataques deben tratarse con plasma fresco congelado (PFC), donde hay un suministro seguro disponible. Los autores no aconsejan el uso de antifibrinolíticos (por ejemplo, ácido tranexámico) o andrógenos (por ejemplo, danazol) para el tratamiento por razón necesaria del AEH, ya que estos medicamentos no muestran o sólo tienen efectos mínimos cuando se utilizan para el tratamiento por razón necesaria.

Recomendación 5

Se recomienda que la intubación o la intervención quirúrgica en la vía aérea se considere al inicio del edema progresivo de la vía aérea superior.

Grado de evidencia: C, Fuerza de la recomendación: fuerte; 100% de acuerdo.

El curso clínico de los ataques de AEH es impredecible. La mortalidad debido al angioedema laríngeo puede ocurrir, y es esencial la precaución extrema. Los ataques laríngeos deben considerarse como emergencias médicas. El tratamiento rápido con una medicación aguda efectiva para el AEH es esencial, además de prepararse para procedimientos de emergencia de la vía aérea si se desarrolla compromiso respiratorio.

Tratamiento con concentrados C1-INH

El tratamiento con concentrado de C1-INH derivado del plasma o el concentrado recombinante de C1-INH reemplaza la proteína deficiente/disfuncional en pacientes con AEH-1/2. El concentrado C1-INH exógeno actúa sobre los mismos objetivos como el C1-INH endógeno. El tratamiento resulta en un aumento de los niveles plasmáticos de C1-INH y ayuda a regular todos los sistemas en cascada que se involucran en la producción de bradicinina durante los ataques. Una unidad de concentrado de C1-INH corresponde a la cantidad promedio de C1-INH presente en 1 mL de plasma fresco normal.

Concentrado de C1-INH derivado de plasma El C1-INH derivado de plasma (pdC1-INH) se obtiene al separar el C1-INH de un crioprecipitado humano por adsorción y precipitación, purificación, pasteurización y filtración de virus. Dos concentrados de pdC1-INH están disponibles para el tratamiento por razón necesaria del AEH-1/2, Berinert (CSL Behring) y Cinryze (Shire). Las indicaciones aprobadas del producto varían alrededor del mundo. La vida media plasmática del pdC1-INH es más de 30 horas. La seguridad y tolerabilidad de todos los pdC1-INH disponibles son buenas y se reportaron pocos eventos adversos. El riesgo de reacciones alérgicas es insignificante. El uso de pdC1-INH moderno no se asocia con la transmisión de hepatitis B ni C ni el virus de la inmunodeficiencia humana.

C1-INH Recombinante El Ruconest (Pharming) es el único C1-INH recombinante humano (rhC1-INH) disponible. El modo de acción es idéntico al del pdC1-INH. El RhC1-INH se indica para el tratamiento por razón necesaria de todo tipo de ataques de AEH en adultos y adolescentes. Se deriva de la leche de conejos transgénicos con un procedimiento de purificación de 3 pasos que incluye cromatografía de intercambio catiónico, cromatografía de intercambio aniónico y cromatografía de afinidad. Parece que la glicosilación diferencial del Ruconest en relación con la proteína humana disminuye la vida media plasmática a aproximadamente 3 horas. Se contraindica en pacientes con alergia conocida o sospechada a conejos o productos derivados de conejos. Los datos de seguridad de los estudios no controlados con rhC1-INH apoyan un perfil favorable de seguridad. La transmisión de virus humanos no es una preocupación.

Inhibidores de la calicreína

Ecalantide El inhibidor de la calicreína, ecalantide (Kalbitor; Shire) tiene licencia sólo en los Estados Unidos para el tratamiento por razón necesaria de todos los tipos de ataques de AEH en pacientes con AEH-1/2 de 12 años o mayores. La inhibición de la actividad de la calicreína inhibe la división de cininógeno de peso molecular alto a bradicinina, así como a la activación posterior de FXIIa, y detiene el mecanismo de retroalimentación positiva que conduce a la producción adicional de calicreína. El ecalantide es una proteína recombinante de 60 aminoácidos producida por expresión en la levadura Pichia pastoris y tiene una vida media plasmática de 2 horas. El principal problema de seguridad es una reacción de hipersensibilidad grave de manera potencial, que incluye anafilaxis, que se reportó en 3% a 4% de los pacientes tratados. El medicamento, por lo tanto, sólo debe administrarse por un profesional de la salud con el apoyo médico apropiado para tratar la anafilaxia.

Antagonista del receptor de bradicinina

Icatibant La bradicinina se une y estimula al receptor de bradicinina B2, lo que media la vasodilatación y el aumento de capilares permeabilidad. El icatibant (Firazyr; Shire), un péptido sintético de 10 aminoácidos, es un antagonista competitivo específico y selectivo del receptor de bradicinina B2 e impide la unión de la bradicinina a su receptor. El icatibant se indica para autoadministrarse como tratamiento por razón necesaria para todo tipo de ataques de AEH en adultos (>18 años). Tiene una vida media plasmática de 1-2 horas. La seguridad y tolerabilidad del icatibant son buenas, aunque ocurren reacciones locales transitorias en el sitio de la inyección (eritema, roncha, prurito y sensación de ardor). No se reportan reacciones alérgicas.

Recomendación 6

Se recomienda que todos los pacientes tengan suficiente medicación para el tratamiento por razón necesaria para dos ataques y llevar medicación por razón necesaria en todo momento. Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Fuerte. 100% de acuerdo.

7.2 | Profilaxis previa a procedimientos

Con trauma quirúrgico, cirugía dental y otras intervenciones asociadas con impactos mecánicos al tracto aerodigestivo (intubación endotraqueal, broncoscopía o esofagogastroduodenoscopía, el edema pueden suceder cerca del sitio de intervención. El edema asociado a estos procedimientos ocurre dentro de las primeras 48 horas. Después de una extracción dental, más de un tercio de los pacientes sin profilaxis pueden presentar angioedema, y 50% del edema ocurre dentro de las primeras 10 horas y 75% dentro de las primeras 24 horas. La profilaxis previa a los procedimientos reduce el riesgo de angioedema después de los procedimientos comentados de forma previa.

A pesar de los beneficios percibidos de la profilaxis preoperatoria con Concentrado de C1-INH, la evidencia de su eficacia es escasa. Reportes caso y series sugieren que, a pesar de la profilaxis, pueden ocurrir hinchazones incluso después de procedimientos relativamente menores. Sin embargo, varios informes documentan una reducción en la incidencia de edema para ambos adultos y niños con profilaxis preoperatoria, y la respuesta parece estar relacionado con la dosis. La prevención profiláctica con concentrado de C1-INH, por lo tanto, se recomienda para todos los procedimientos quirúrgicos médicos y dentales asociados con cualquier impacto en el tracto aerodigestivo superior.

Recomendación 7

Se recomienda profilaxis a corto plazo antes de procedimientos que puedan inducir un ataque.

Grado de evidencia: C, fuerza de la recomendación: Fuerte. 100% de acuerdo.

El concentrado de C1-INH debe usarse para la profilaxis previa al procedimiento, lo más cerca posible al comienzo del procedimiento. La dosis aún no se establece por completo. La indicación aprobada por el producto puede variar según el país. La mayoría de los expertos usan 1000 unidades o una dosis de 20 unidades/kg de pdC1-INH. El plasma fresco congelado (FFP) puede usarse como profilaxis a corto plazo y terapia por razón necesaria, pero no es tan seguro como el concentrado de C1-INH y es un agente de segunda línea debido al mayor riesgo de enfermedades transmitidas por la sangre y alosensibilización.

Los andrógenos atenuados (por ejemplo, Danazol) se recomendaron en el pasado para la profilaxis preoperatoria como alternativa a los concentrados de C1-INH. La profilaxis preoperatoria con andrógenos atenuados incluso se considera segura en los niños, pero el concentrado de C1-INH se considera la profilaxis de elección. Muchos ciclos cortos pueden provocar efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo. Para profilaxis preprocedural programada, los andrógenos se usan durante 5 días antes y 2-3 días después del evento. El ácido tranexámico (TA) se usó para la profilaxis previa al procedimiento en el pasado, pero no se recomienda por la mayoría de los expertos que asistieron a la reunión de la guía.

Con todos los tratamientos profilácticos previos al tratamiento, pueden ocurrir ataques, por lo que los pacientes deben permanecer bajo observación, y el tratamiento razón necesaria debe estar disponible.

7.3 | Profilaxis a largo plazo

La profilaxis a largo plazo del AEH se refiere al uso de medicación regular para reducir la carga de la enfermedad al prevenir/atenuar los ataques en pacientes con AEH-1/2 confirmado. La profilaxis a largo plazo debe individualizarse y considerarse en todos los pacientes con AEH 1/2 sintomáticos de forma grave y tener en cuenta la actividad de la enfermedad, la frecuencia de los ataques, la calidad de vida del paciente, la disponibilidad de recursos de salud, y no lograr un control adecuado mediante la terapia adecuada por razón necesaria.

Como todos estos factores pueden variar a lo largo tiempo, todos los pacientes deben evaluarse para la profilaxis a largo plazo en cada visita, al menos una vez al año. La profilaxis exitosa a largo plazo requiere un grado alto de cumplimiento; por lo tanto, deben tenerse en cuenta las preferencias del paciente. Los pacientes con profilaxis continua a largo plazo deben evaluarse de forma regular para determinar su eficacia y seguridad de la terapia, y la dosis y/o el intervalo de tratamiento deben adaptarse de acuerdo con la respuesta clínica. El edema de la vía aérea superior y otros ataques pueden ocurrir a pesar del uso de profilaxis a largo plazo. Por lo tanto, todos los pacientes que usan profilaxis a largo plazo también deben tener medicamentos por razón necesaria (concentrado de C1-INH, ecalantide, o icatibant) según la recomendación 6.

Recomendación 8

Se recomienda que se considere la profilaxis para los pacientes que enfrentan eventos en la vida asociados con un aumento de la actividad de la enfermedad.

Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Fuerte, acuerdo ≥90.

Recomendación 9

Se recomienda que los pacientes se evalúen para profilaxis a largo plazo en cada visita. Debe tenerse en cuenta la carga de la enfermedad y la preferencia del paciente.

Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

C1-INH derivado del plasma

El C1-INH derivado del plasma es en la actualidad la profilaxis preferida a largo plazo para la prevención de ataques de AEH. Las indicaciones aprobadas del producto varían alrededor del mundo. La dosis debe ser dos veces a la semana de acuerdo con la vida media del pdC1-INH. La dosis y/o la frecuencia pueden necesitar ajuste para una eficacia óptima.

Estudios recientes muestran que la administración subcutánea dos veces por semana de pdC1-INH a dosis de 40 o 60 U/kg de peso corporal proporciona efectos preventivos muy buenos y dependientes de la dosis en la ocurrencia de los ataques de AEH. La ruta subcutánea puede proporcionar administración más conveniente, así como mantener las concentraciones plasmáticas de C1INH en un estado estable mejorado en comparación con la profilaxis con C1INH IV.

La vacunación apropiada para la hepatitis A y B debería en general considerarse para pacientes en administración regular/repetida de productos derivados del plasma humano. La profilaxis de rutina con pdC1- INH demostró ser segura y efectiva, y mejora la calidad de la vida en pacientes con ataques de AEH relativamente frecuentes en comparación con tratamiento agudo de ataques individuales de AEH.

Los eventos tromboembólicos debidos al uso de concentrado de C1-INH en el AEH son raros, y los pacientes que experimentan tales eventos a menudo tienen factores de riesgo tromboembólico (por ejemplo, catéteres centrales venosos). No se conocen interacciones con otros productos medicamentosos. La taquifilaxia parece rara con solo un reporte de dosis crecientes requeridas para prevenir ataques cuando se usa de forma regular el concentrado de C1-INH para la profilaxis.

Recomendación 10

Se recomienda el uso de C1-inhibidor para la primera línea de profilaxis a largo plazo.

Grado de evidencia: A, fuerza de la recomendación: Fuerte, acuerdo de 50%-75% (voto mayoritario).

Recomendación 11

Se sugiere utilizar andrógenos como segunda línea de profilaxis a largo plazo.

Grado de evidencia: C, fuerza de la recomendación: Débil, acuerdo de 50%-75% (voto mayoritario).

Recomendación 12

Se sugiere la adaptación de la profilaxis a largo plazo en términos de dosificación y/o intervalo de tratamiento según sea necesario para minimizar la carga de la enfermedad.

Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Débil, 100% de acuerdo.

Andrógenos

Los andrógenos atenuados se usan de manera tradicional para la profilaxis a largo plazo del AEH-1/2. Los derivados de andrógenos demostraron ser efectivos en el AEH-1/2, y la administración oral facilita su uso. Sin embargo, los andrógenos deben considerarse de forma crítica, en especial a la luz de sus efectos adversos androgénicos y anabólicos, las interacciones con medicamentos y las contraindicaciones. Los efectos secundarios son numerosos e involucran a la mayoría de los pacientes; en otras palabras, la ausencia de efectos secundarios es excepcional. Los efectos secundarios parecen relacionarse con la dosis. La virilización es la complicación más temida en mujer; los trastornos menstruales e incluso amenorrea, así como la disminución de la libido y el hirsutismo también son comunes, al igual que el aumento de peso, el dolor de cabeza, la mialgia, la depresión y el acné. Los andrógenos pueden llevar a la virilización del feto femenino y, por lo tanto, se contraindican de forma absoluta durante el embarazo. En niños y adolescentes, la terapia con andrógenos puede interferir con el crecimiento natural y el proceso de maduración. Además, los andrógenos están sujetos a numerosas contraindicaciones y muestran interacciones con muchas otros medicamentos (por ejemplo, estatinas). La vigilancia cuidadosa es imprescindible en la profilaxis a largo plazo con andrógenos. Además de las pruebas y exámenes clínicos y el interrogatorio al paciente, son necesarios análisis semestrales de sangre y orina (tira estándar de prueba de orina), y al menos una vez al año, se debe realizar un ultrasonido del hígado. No está claro si la suspensión de la profilaxis a largo plazo con andrógenos atenuados se deba realizar con disminución gradual con el tiempo.

La dosis de andrógenos necesaria para controlar los ataques de AEH puede variar entre el equivalente a 100 mg cada dos días y 200 mg de danazol 3 veces al día. La dosis mínima efectiva debe utilizarse. Las dosis superiores a 200 mg de danazol al día durante períodos prolongados de tiempo no se recomiendan, debido a los efectos secundarios. La respuesta a los andrógenos varía de forma considerable, y la dosis requerida para la profilaxis a largo plazo es variable. Por esta razón, la dosificación debe ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica y no ajustarse en función de resultados de C4 y C1-INH.

Antifibrinolíticos

Los antifibrinolíticos no se recomiendan para la profilaxis a largo plazo. Los datos para su eficacia son insuficientes, pero para algunos pacientes pueden resultar útiles. Se usan principalmente cuando el concentrado de C1-INH no está disponible y los andrógenos están contraindicados. Los efectos secundarios son en general trastornos gastrointestinales (se pueden reducir al tomar el medicamento con comida), mialgia/elevación de creatina cinasa, y un riesgo teórico de trombosis. Las contraindicaciones/precauciones incluyen la presencia de trombofilia o aumento del riesgo trombótico o trombosis aguda, por ejemplo, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Las dosis utilizadas de ácido tranexámico (AT) varían desde 30 a 50 mg/kg a 6 g al día. No se realizaron estudios y comparaciones de rango de dosis con otros medicamentos profilácticos.

8 | TRATAMIENTO DEL AEH-1/2 EN NIÑOS

8.1 | Curso de la enfermedad y cuadro clínico

El defecto del gen (mutación SERPING1) del AEH-1/2 ya está presente al nacer, pero los síntomas son poco comunes durante la edad neonatal o infancia. Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad, pero en general comienzan en la infancia o la adolescencia. La edad promedio de inicio de los síntomas es aproximadamente 12 años. A la edad de 12 años, 50% de todas las pacientes femeninas son sintomáticas y a la edad de 23 años, 90% son sintomáticas. En los hombres, 50% son sintomáticos a la edad de 13 años y 90% a la edad de 25 años. El edema subcutáneo es el primer síntoma y el más común. Sin embargo, los síntomas abdominales pueden ser un síntoma no reconocido y a menudo pasado por alto de AEH-1/2 en la infancia. La asfixia puede ocurrir con rapidez en niños, probablemente debido al diámetro más pequeño de la vía aérea. La aparición más temprana se describió en un niño de 4 semanas. Estimar la prevalencia de ataques abdominales en la población pediátrica es difícil ya que el dolor abdominal es común en la infancia. La frecuencia y la gravedad de los síntomas pueden aumentar durante la pubertad y la adolescencia. Mientras más temprana sea la aparición de los síntomas comentados de forma previa, más grave es el curso del AEH-1/2. El eritema marginatum como un signo prodrómico es más frecuente en la población pediátrica. Se observa en 42%-58% de los casos y a menudo se confunde con urticaria. El mal diagnóstico de eritema marginatum prodrómico puede conducir a un tratamiento incorrecto o insuficiente.

8.2 | Diagnóstico

Con herencia autosómica dominante, la descendencia de un paciente con AEH-1/2 tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad. Por lo tanto, es importante establecer el diagnóstico lo antes posible, de forma ideal antes del inicio de las manifestaciones clínicas. Hasta que se complete una investigación amplia para AEH-1/2, se debe considerar que todos los descendientes tienen AEH-1/2.

Recomendación 13

Se recomienda que la evaluación de los niños de familias afectadas por AEH debe llevarse a cabo tan pronto como sea posible y se evalúen todos los descendientes de un padre afectado.

Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

Las concentraciones de complemento medidas en sangre del cordón umbilical de los recién nacidos a término son más bajas que los niveles maternos. Los niveles antigénico y funcional de C1-INH corresponden a 70% y 62% de los valores adultos, de manera respectiva. Por lo tanto, utilizar sangre de cordón umbilical para las mediciones del complemento puede producir resultados falsos positivos (bajos). La evaluación del complemento en sangre venosa periférica (suero/plasma) en niños no tiene valores de referencia. Sin embargo, con excepciones, en pacientes con AEH 1/2 <1 año, los niveles antigénicos y/o la actividad funcional de C1-INH son bajos. La medición de C4, sin embargo, se encontró que no es útil para el diagnóstico de AEH-1/2 en niños menores de 12 meses, ya que los niveles de C4 suelen ser bajos en infantes. Las pruebas genéticas aumentan la fiabilidad del diagnóstico en niños y pueden ser útiles en los casos en que las mediciones bioquímicas no son concluyentes y se conoce la mutación genética del padre. Todas las pruebas tempranas de complemento realizadas en descendientes de los pacientes con AEH-1/2 deben repetirse después de la edad de 1 año.

El diagnóstico prenatal de AEH-1/2 no está generalizado en la práctica clínica. Las razones incluyen (1) las mutaciones del gen C1-INH en el padre afectado no se detectan en 8%-10% de los casos, (2) las mutaciones idénticas pueden asociarse con fenotipos sustancialmente diferentes, y (3) los avances en la terapia mejoraron de manera significativa la calidad de vida de pacientes con AEH-1/2.

Las mediciones del nivel de antígeno C1-INH (proteína), el nivel funcional de C1-INH (nivel de actividad), y el nivel C4 son aconsejables en todos los niños con angioedema sin urticaria.

8.3 | Terapia

Al igual que los adultos, todos los pacientes pediátricos con AEH-1/2 necesitan un plan de acción de tratamiento y terapia por razón necesaria.

Recomendación 14

Se recomienda que se use el C1-INH para el tratamiento de ataques de AEH en niños menores de 12 años.

Grado de la evidencia: C, fuerza de la recomendación: Fuerte, >90% de acuerdo.

Terapia por razón necesaria

El concentrado de C1-INH derivado de plasma es el único fármaco aprobado para el tratamiento por razón necesaria del AEH-1/2 en la infancia. El tratamiento de concentrado pdC1 de INH es efectivo, bien tolerado, y muestra un buen perfil de seguridad en pacientes pediátricos. Durante los ataques abdominales, el reemplazo del fluido parenteral puede ser necesario en vista de la mayor susceptibilidad de los niños a la hipovolemia y la deshidratación, ya que la extravasación en la cavidad peritoneal y la luz intestinal puede ser sustancial. Cuando el concentrado de pdC1-INH no está disponible, se prefiere PDS sobre PFC, pero ambos se consideran tratamiento de segunda línea. El C1-INH recombinante y el ecalantide están autorizados para su uso en adolescentes en algunos países. En 2017, el icatibant recibió licencia para el uso en niños o adolescentes en algunos países. Ensayos clínicos se realizan para investigar la eficacia y la seguridad del rhC1-INH y el icatibant en niños.

Profilaxis preoperatoria

Al igual que en los adultos, la profilaxis preoperatoria se recomienda para uso médico, procedimientos quirúrgicos y dentales asociados con cualquier impacto en el tracto aerodigestivo superior. El C1- INH es la opción profiláctica de primera línea, pero los cursos cortos de andrógenos se pueden usar como segunda línea cuando el C1-INH no está disponible. Con cualquiera de las opciones, la terapia por razón necesaria debería estar disponible ya que la profilaxis a corto plazo no es 100% efectiva.

Profilaxis a largo plazo

Las indicaciones para la profilaxis a largo plazo en adolescentes son las mismas que en los adultos. La terapia preferida para la profilaxis a largo plazo es el pdC1-INH. El intervalo de dosificación y la dosis pueden necesitar ajustarse de acuerdo con la respuesta individual.

Cuando el concentrado C1-INH no está disponible para la profilaxis a largo plazo, se prefieren los antifibrinolíticos (es decir, ácido tranexámico 20-40 mg/kg) a los andrógenos, debido a su mejor perfil de seguridad; sin embargo, la eficacia se cuestiona por muchos, y los datos no están disponibles para apoyar su uso. El ácido épsilon aminocaproico se tolera menos que el ácido tranexamico. Los andrógenos no se recomiendan para la profilaxis a largo plazo en niños y adolescentes antes de la Etapa Tanner V; sin embargo, se reportó el uso a largo plazo, y en algunos casos, los beneficios puede sobrepasar los riesgos. La administración de andrógenos requiere monitoreo cuidadoso de seguridad. La necesidad continua de profilaxis con andrógenos y la dosificación deben revisarse de forma regular.. La dosis inicial de danazol para niños es de 2.5 mg/kg/d con ajuste, hasta la supresión de los síntomas o el máximo tolerado o alcanzar la dosis máxima recomendada, con una dosis única máximo de 200 mg/d. Los andrógenos resultan en la masculinización e hipogonadismo en los niños e irregularidades de la menstruación en las niñas. Efectos desfavorables sobre el comportamiento son posibles. Una reducción en la talla corporal final puede ocurrir debido al cierre prematuro de la epífisis placas de crecimiento.

8.4 | Prevención primaria

Al igual que en los adultos, la mayoría de los ataques en los niños ocurren sin un disparador obvio. Las infecciones y el trauma mecánico parecen ser los factores desencadenantes más comunes durante la infancia. Las vacunas obligatorias y recomendadas para los niños son seguras y la prevención de infecciones puede reducir la frecuencia de los ataques. Los productos médicos, que pueden causar edema como un efecto adverso, se usan con menos frecuencia en los niños. El tratamiento con IECA es menos necesario durante la infancia. Sin embargo, el inicio temprano de administración oral de estrógenos anticonceptivos es cada vez más común y puede desencadenar ataques. Estos agentes deben evitarse. La anticoncepción hormonal con las píldoras de progesterona sola puede resultar beneficiosa para muchos mujeres jóvenes con AEH-1/2 o al menos no deberían aumentar frecuencia de los ataques. Otros factores desencadenantes como actividades físicas extenuantes que implican traumas mecánicos y desafíos emocionales (estrés) son elementos esenciales de la infancia y la adolescencia. Las restricciones de los desencadenantes sospechados resultarán en una restricción de actividades y estilo de vida, y deberían, por lo tanto, individualizarse. El objetivo del tratamiento del AEH-1/2 en todas las edades debe ser normalizar las actividades y el estilo de vida siempre que sea posible.

8.5 | Otras consideraciones sobre el tratamiento

Brindar a los pacientes pediátricos y sus familias la información adecuada es indispensable para ayudarlos a adoptar un estilo de vida adecuado y para evitar complicaciones. Educadores, maestros y personal de salud responsables del niño en la guardería o la escuela deberían recibir información escrita sobre la enfermedad, con consejos sobre el tratamiento de ataques de AEH, incluida la urgencia del tratamiento para los ataques de las vías respiratorias. El concentrado de C1-INH para uso de emergencia debe estar disponible en el hogar, la escuela y los viajes, como las excursiones escolares. Como se señaló de forma previa, es necesario un plan de acción y la familia y el hospital local deben tener terapias disponibles para el tratamiento de emergencia y esto debería incluirse en el plan de tratamiento. Todos los pacientes con AEH tienen un potencial para recibir productos de sangre humana. Debido a esto, los pacientes con AEH deben someterse a exámenes de detección de hepatitis B y C y VIH. Las vacunas para la hepatitis A y B son recomendadas por muchos expertos. Todos los pacientes deben considerarse para recibir la vacuna contra la influenza y otras vacunas rutinarias.

9 | TRATAMIENTO DEL AEH-1/2 DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

9.1 | Curso de la enfermedad y panorama clínico

Los cambios anatómicos, fisiológicos y hormonales durante el embarazo pueden influir en las manifestaciones y afectar el curso y el tratamiento del AEH-1/2. El embarazo puede mitigar, agravar o no tener efecto. Con poca frecuencia, las manifestaciones de AEH-1/2 ocurren por primera vez durante el embarazo. La frecuencia de ataques observada durante embarazos previos sólo es en parte predictiva en los embarazos subsecuentes. Las pacientes embarazadas con AEH-1/2 requieren cuidado atento y monitoreo meticuloso por parte de un experto en AEH. Las pacientes deben manejarse en estrecha cooperación con profesionales especialistas. El trabajo de parto y el parto rara vez inducen un ataque, que puede ocurrir durante el parto o dentro de las 48 horas posteriores al parto. Se recomienda un seguimiento cercano por lo menos 72 horas después del parto vaginal sin complicaciones. La lactancia puede asociarse con un mayor número de ataques maternos, con síntomas abdominales y edema facial, pero aún se recomienda de acuerdo con los beneficios proporcionados al bebé. Los cuidados para la cesárea, en especial si es necesaria la intubación, deben continuar como en cualquier otro procedimiento quirúrgico realizado en un paciente con AEH -1/2 y se describen a continuación.

9.2 | Diagnóstico

En mujeres sanas, los niveles plasmáticos de C1-INH disminuyen durante el embarazo y regresan a la normalidad después del parto. Por lo tanto, las mediciones de los niveles de función de C1-INH, proteína de C1-INH y C4 con el propósito de diagnosticar AEH-1/2 durante el embarazo deben interpretarse con precaución Se recomienda repetir las mediciones después del parto para confirmar el diagnóstico de AEH..

9.3 | Terapia

El concentrado de C1-INH se recomienda como tratamiento de primera línea para mujeres embarazadas o en lactancia con AEH-1/2, ya que es seguro y efectivo. No hay experiencia publicada disponible para el ecalantide. Aunque se contraindica por etiqueta, hay reportes de casos aislados sobre la administración de icatibant durante el embarazo sin efectos adversos fetales. El PDS puede usarse cuando no está disponible el C1- INH concentrado y el plasma fresco congelado cuando el PDS no está disponible.

Recomendación 15

Se recomienda C1-INH como la terapia preferida para los ataques de AEH durante el embarazo y la lactancia.

Grado de evidencia: D, fuerza de recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

Se recomienda la profilaxis preoperatoria, de preferencia con concentrado de C1-INH, antes de cualquier intervención como el muestreo de vellosidades coriónicas, amniocentesis y aborto quirúrgico inducido. De manera alterna, el concentrado de C1-INH debe estar disponible y administrarse de inmediato en el inicio de un ataque. Se recomienda vigilar el parto en el entorno hospitalario, a menos que estén disponibles medidas para el tratamiento rápido del AEH. Aunque se sabe que el trauma mecánico y el estrés son desencadenantes de los ataques, pocas mujeres desarrollan angioedema durante el trabajo de parto y el parto. Por lo tanto, la administración de rutina de la profilaxis antes del parto natural sin complicaciones no es obligatoria, pero el concentrado de C1-INH debe estar disponible de forma inmediata para uso por razón necesaria. Sin embargo, se recomienda administrar el concentrado de C1-INH como la profilaxis prequirúrgica antes del trabajo de parto y el parto cuando los síntomas fueron recurrentes durante el tercer trimestre y la historia de la paciente incluye edema genital causado por trauma mecánico, durante el nacimiento con fórceps o extracción con vacío. Se prefiere el parto vaginal, ya que la cirugía o la anestesia general pueden involucrar la intubación endotraqueal. Se recomienda la profilaxis prequirúrgica con concentrado de C1-INH y anestesia epidural antes de una cesárea y la intubación debe evitarse si es posible. Si se requiere intubación, la profilaxis previa al procedimiento es obligatoria.

La profilaxis a largo plazo puede indicarse durante el embarazo, en especial en mujeres que experimentan un aumento de la frecuencia de los ataques. En estas mujeres, el concentrado de C1-INH se considera seguro y una opción efectiva de tratamiento. Se pueden considerar antifibrinolíticos si el concentrado de C1-INH no está disponible, pero la eficacia no está probada.

Los andrógenos están contraindicados, ya que estos medicamentos cruzan la placenta. Sus efectos adversos incluyen la masculinización del feto femenino, insuficiencia placentaria y retraso del crecimiento fetal. La lactancia debe suspenderse antes de que se introduzcan los andrógenos. La suspensión de la lactancia misma puede reducir la frecuencia de ataque.

El concentrado de C1-INH derivado del plasma se considera la mejor terapia para el tratamiento por razón necesaria, la profilaxis a corto plazo y a largo plazo está indicada durante la lactancia. Los andrógenos y los antifibrinolíticos se secretan en la leche materna. En contraste con los andrógenos, se encontró que el ácido tranexámico era seguro durante la lactancia.

10 | APOYO AL PACIENTE, TERAPIA DOMESTICA, AUTOADMINISTRACIÓN, Y OTROS CONSIDERACIONES DE SU TRATAMIENTO

10.1 | Apoyo al paciente

Las organizaciones de pacientes y grupos de apoyo brindan ayuda a pacientes con AEH, así como a cuidadores y familiares. Ellos respaldan la filosofía de que todos los pacientes en todo el mundo deberían tener suficientes recursos para controlar los síntomas de AEH y desarrollar su potencial en la escuela, en trabajo, y en sus relaciones. AEHi, la organización internacional para los grupos de pacientes con AEH y asociaciones nacionales de AEH tienen sitios web informativos para pacientes y proveedores de atención médica. AEHi lanzó un “llamado a la acción” dirigido a aumentar el conciencia y el conocimiento sobre el AEH con gobiernos, autoridades de salud, y profesionales de la salud y para lograr el reconocimiento del AEH como una condición grave, incapacitante, mortal de manera potencial y crónica que debe recibir un diagnóstico oportuno y preciso y un tratamiento efectivo.

Las organizaciones de pacientes también trabajan para identificar y abordar necesidades no satisfechas en el tratamiento del AEH, que incluyen el desarrollo de terapias profilácticas y por razón necesaria, seguras y bien toleradas, la optimización de la profilaxis existente a largo plazo y terapias por razón necesaria (por ejemplo, mediante estudios de rango de dosis, estudios pediátricos), también al aumentar la disponibilidad de opciones modernas de tratamiento en todo el mundo, con énfasis en la necesidad de autocuidado, planes de acción individuales, terapia temprana e investigación genética. Como con la mayoría de las enfermedades, la información obtenida de internet no siempre es precisa y confiable; sin embargo, AEHi proporciona información revisada, actualizada y científicamente sólida y se considera una fuente de calidad para la educación del paciente.

10.2 | Planes de acción y tratamiento individualizado del paciente

Debido a que el AEH-1/2 es una condición impredecible, dolorosa y pone en peligro la vida que incurre en una enorme carga estresante para los pacientes y sus familias, se debe desarrollar de forma cuidadosa un plan de tratamiento individualizado en asociación entre el médico y cada paciente. Los planes de tratamiento individualizado deben abordar medidas preventivas y cuidado en el hogar y autoadministración. Deben incluir un plan efectivo de tratamiento de emergencia (por razón necesaria), con instrucciones claras sobre cómo usar mejor los medicamentos para tratar los ataques de AEH. Los pacientes deberían llevar medicamentos por razón necesaria y una tarjeta de identificación de AEH con instrucciones sobre cómo tratar un ataque de AEH. Los pacientes con profilaxis a largo también requieren un plan de acción y terapia disponible por razón necesaria.

Recomendación 16

Se recomienda que todos los pacientes tengan un plan de acción.

Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

Recomendación 17

Se sugiere que la atención amplia e integral específica del AEH esté disponible para todos los pacientes.

Grado de evidencia: D, fuerza de la recomendación: Débil, 100% de acuerdo.

10.3 | Terapia en el hogar y autoadministración

La autoadministración es crucial para una terapia efectiva ya que el tratamiento por razón necesaria temprano en el curso de un ataque demostró ser más efectivo y puede prevenir complicaciones. Este efecto es independiente de la medicación por razón necesaria utilizada (ver recomendación 3 y texto) y facilitado por la habilidad del autoadministrador o compañero de terapia en el hogar.

Del mismo modo, la autoadministración facilita la profilaxis a largo plazo. Todos los pacientes deben considerarse para terapia domiciliaria y autoadministración. Tener que asistir a un centro médico para recibir medicación aguda puede ocasionar un retraso en el tratamiento, observación prolongada o terapia inapropiada. La capacitación sobre la autoadministración debe incluir un compañero de terapia domiciliaria (miembro de la familia o amigo que pueda brindar apoyo, asesoramiento y administración de la terapia cuando el paciente está comprometido o no pueda o este incómodo con el autotratamiento). La terapia en el hogar disminuye la gravedad y la duración de los ataques de AEH, reduce la morbilidad y la discapacidad, y puede mejorar la calidad de vida y la productividad. Además, el costo de la atención se reduce de forma considerable mediante el uso de la terapia domiciliaria y la autoterapia.

La terapia domiciliaria con concentrado de C1-INH también es adecuada para niños con ataques frecuentes, donde un adulto responsable esté disponible y dispuesto a emprender la capacitación. La experiencia con la hemofilia sugiere que es beneficioso alentar a los niños a tomar parte activa temprano en su tratamiento, e incluso a la edad de 8 años, la autoadministración IV es posible y segura. La edad avanzada no es una contraindicación para la terapia en el hogar, siempre que los pacientes y/o socios de terapia domiciliaria puedan administrar el tratamiento de forma segura y efectiva. La ruta subcutánea puede proporcionar una administración más conveniente en todas las edades. Como el concentrado de pdC1-INH es un derivado de la sangre, el rastreo para uso doméstico es importante en caso de retiro del mercado, así como también para asegurarse de que el producto se use como se indica.

Recomendación 18

Se recomienda que todos los pacientes a quienes se les proporcione tratamiento por razón necesaria con licencia para la autoadministración deba ser enseñados a autoadministrarse el medicamento.

Grado de evidencia: C, fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

El tratamiento temprano es crucial en casos de afectación de la vía aérea superior (lengua, úvula, laringe). Los pacientes deben autoadministrarse el tratamiento mientras esperan la transferencia al hospital. Es extremadamente importante alentar a todos los pacientes a buscar atención adicional de inmediato después de la administración de la terapia. El edema de la vía aérea superior puede progresar o rebotar, y puede ser necesario repetir la dosificación. Buscar la atención de emergencia después de la terapia es esencial para reducir el riesgo de asfixia.

10.4 | Evitar desencadenantes

Se sabe que una variedad de condiciones y eventos desencadenan ataques de AEH. El trauma, ya sea accidental o asociado los procedimientos dentales, médicos y quirúrgicos puede provocar un ataque de edema. El uso de agentes anticonceptivos orales y hormonales que contienen estrógenos como terapia de reemplazo puede desencadenar ataques. Estos agentes deberían evitarse. La anticoncepción hormonal con solo progesterona puede resultar beneficiosa para muchas mujeres con AEH-1/2. Los agentes antihipertensivos que contienen inhibidores de la ECA pueden aumentar la frecuencia o precipitar los ataques de AEH y debería por lo tanto evitarse.

Otros desencadenantes reportados incluyen estrés sicológico, fatiga, enfermedades febriles, posiblemente infección por Helicobacter pylori, y el ciclo menstrual. Los pacientes deben conocer los factores desencadenantes de los síntomas para reducir la precipitación de los ataques. Muchos de estos últimos desencadenantes sólo se sospechan como desencadenantes y tienen una importancia limitada. La mayoría de los ataques en los pacientes son impredecibles.. Por lo tanto, los médicos no deben apoyar la evitación excesiva de desencadenantes sospechosos, en orden para no limitar la vida normal del paciente. La vacuna contra la influenza puede reducir las infecciones de las vías respiratorias superiores y posiblemente reducir el edema de la vía aérea superior. Un buen cuidado dental puede reducir las extracciones, la necesidad de procedimientos dentales y prevenir la inflamación intraoral aguda o crónica, lo que podría reducir el umbral para los ataques. El monitoreo para los efectos secundarios de los medicamentos es importante y se describió antes.

Recomendación 19

Se recomienda que todos los pacientes con AEH se eduquen sobre los posibles factores desencadenantes que pueden inducir ataques de AEH.

Grado de la evidencia: C, fuerza de la recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo.

10.5 | Participación de expertos y seguimiento

Se recomienda a los pacientes con AEH-1/2 buscar un proveedor de atención médica con conocimiento e interés en la enfermedad. La atención debe proporcionarse cuando y donde sea posible, por clínicas de atención integral con experiencia en AEH.

Se recomienda que los pacientes con AEH tengan una evaluación médica al menos una vez al año. Los pacientes recién diagnosticados y los pacientes con profilaxis a largo plazo con andrógenos atenuados deben verse en un intervalo más corto. Aquellos con andrógenos deben verse dos veces año. La evaluación en las visitas de seguimiento debe incluir la valoración del tipo y la frecuencia y la gravedad de los síntomas, la frecuencia de uso y la efectividad de los tratamientos para los ataques de edema. Se debe realizar un examen físico y una evaluación apropiada de laboratorio.

10.6 | Examen familiar

El AEH-1/2 es un trastorno genético con transmisión autosómica dominante. Los miembros de la familia como abuelos, padres, hermanos, niños, y los nietos de pacientes con AEH-1/2 deben evaluarse para la función de C1-INH, proteína C1-INH y niveles plasmáticos de C4. El retraso en el diagnóstico conduce a morbilidad y disminución de la calidad de vida debido a retraso del inicio de la terapia apropiada. Existe un riesgo de que el primer ataque de AEH podría afectar la vía aérea y podría ser fatal.

Recomendación 20

Se recomienda que los miembros de la familia de las personas con AEH se deben evaluar según la afección.

• herencia autosómica dominante

• el retraso en el diagnóstico conduce a morbilidad y disminución de la calidad de la vida sin una terapia apropiada

• el riesgo de que el primer evento de angioedema sea fatal debido a implicación de las vías respiratorias sin terapia apropiada

Grado de evidencia: D, fuerza de recomendación: Fuerte, 100% de acuerdo