Las guías de la Academia Americana de Dermatología sobre dermatitis atópica (DA) recomiendan un enfoque gradual, iniciar con cuidados de piel y evitar desencadenantes. En la DA leve a moderada, los corticoesteroides tópicos o inhibidores de calcineurina y medidas antisépticas son apropiados. La terapia sistémica se recomienda para DA persistente, moderada a grave después de una respuesta inadecuada al tratamiento tópico optimizado.
Un amplio rango de estrategias de tratamiento con corticoesteroides sistémicos (CES) se utilizan en la práctica clínica (por ejemplo, diferentes presentaciones, dosis, frecuencia y duración). Los CES se usan de manera común como primera línea de tratamiento de la DA, de forma típica en ciclos cortos para suprimir actividad de DA e interrumpir las exacerbaciones.
Los CES pueden ser un tratamiento útil de las lesiones por DA debido a su rápida respuesta clínica, percepción de seguridad y tolerabilidad a corto plazo, así como su costo bajo. Sin embargo, pocos estudios evaluaron la eficacia y la seguridad de los CES en la DA. Esta revisión sistemática buscó resumir la evidencia disponible para usar CES en la DA.
MÉTODOS
Búsqueda de literatura
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta el 18 de diciembre de 2016: PubMed (1946-presente), Embase (1947-presente), MEDLINE, Scopus (1823-presente), Web of Science, y Biblioteca Cochrane (1992-presente). La estrategia de búsqueda se basó en una revisión Cochrane previa para la dermatitis atópica, con la inclusión de términos de búsqueda adicionales relacionados con el uso de esteroides (Tabla I suplementaria, disponible en http://www.jaad.org).
Las revisiones sistemáticas, las guías de práctica clínica y las revisiones de recomendaciones de tratamiento que se publicaron en inglés en línea, disponibles en forma impresa o en prensa fueron elegibles para su inclusión. Los manuscritos se excluyeron basándose en el título y/o la revisión del resumen si no había una indicación clara de que la eficacia o los efectos adversos (EA) de los CES (oral, intramuscular o intravenosa). También se revisaron los estudios citados en las revisiones con datos primarios sobre el uso y/o los EA de los CES en la DA.
Extracción de datos
S.Y. realizó revisión de título/resumen y extracción de datos. Se recolectaron: primer autor; año de publicación; diseño del estudio; dosificación y ruta de administración de CES; número de pacientes en el estudio; e información sobre eficacia, tolerabilidad y efectos adversos.
RESULTADOS
Búsqueda bibliográfica
La búsqueda bibliográfica produjo 2219 artículos no duplicados. Después del título y la revisión del resumen, 2147 artículos se excluyeron; se incluyeron 52 revisiones y 12 estudios (Fig. 1 suplementaria; disponible en http://www.jaad.org).
Eficacia
Oral. Hubo un consenso general de que los CES disminuyen de forma rápida y efectiva los síntomas clínicos de la DA, en especial el prurito (Tabla II suplementaria, disponible en http://www.jaad.org). La mayoría de los datos que respaldan el uso de CES fueron anecdóticos, con pocos datos primarios. Una serie de casos presentó 3 pacientes que lograron un buen control de la enfermedad con corticosteroides orales. Estos autores recomendaron el uso de CES a largo plazo en la DA refractaria, en especial en pacientes con profundas consecuencias psicosociales. Un estudio retrospectivo mostró que 84.2% de los pacientes clasificaron los CES como un tratamiento “muy exitoso” de la DA. A pesar del uso generalizado de los CES, se realizaron pocos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA).
Se realizó un ECA cruzado, doble ciego, controlado con placebo; 4 semanas de dipropionato de beclometasona combinado oral y nasal (BDP), un glucocorticoide sintético, se comparó con placebo en 26 niños con DA grave. El BDP resultó en una disminución de 22% en la gravedad promedio de DA con un resultado no validado, una actividad de la enfermedad más baja evaluada por los padres y una mayor preferencia de tratamiento hacia el BDP.. El BDP oral, 600 microgramos 3 veces al día durante 4 semanas seguido de 1000 microgramos diarios durante 6 semanas, mejoró la actividad de la enfermedad en 14 de 15 niños con DA grave después de 4 semanas. Sin embargo, 4 niños no pudieron mantener la respuesta al tratamiento una vez que se redujo el BDP.
La flunisolida, es un análogo de esteroide sintético, se administró por vía oral a 20 niños (640 mcg/d en niños menores de 3 años y 1200 mcg/día en niños mayores) y resultó en una reducción de 49% de los puntajes de gravedad clínica en comparación con placebo después de 2 semanas. Después de la semana 3, no hubo diferencias significativas en la enfermedad entre los grupos.
Un ECA comparó la prednisolona (0.5-0.8 mg/kg/d con disminución en 2 semanas) con ciclosporina (2.7-4 mg/kg/d durante 6 semanas) en adultos con DA grave. Sólo 1 de 27 pacientes tratados con prednisolona lograron una remisión sostenible, a diferencia de 6 de los 17 tratados con ciclosporina.
Intravenosa. La metilprednisolona intravenosa, 20 mg/kg/d administrados durante 3 días consecutivos, dieron como resultado una mejoría inmediata de las lesiones cutáneas y prurito en 5 de 7 niños. La recaída de los síntomas ocurrió después de 3 a 18 meses. Ningún otro estudio demostró la utilidad de los corticoesteroides intravenosos.
IM. Un estudio doble ciego publicado en 1963 comparó la efectividad de varios esquemas de dosificación de esteroides orales versus IM en 73 pacientes con enfermedades eccematosas de gravedad sustancial (la mayoría con DA) durante 6 semanas. No hubo diferencias significativas entre los programas de dosificación o el método de administración de esteroides. De manera desafortunada, después 6 semanas de terapia, casi todos los pacientes se perdieron durante el seguimiento.
Un estudio observacional prospectivo evaluó el acetónido de triamcinolona intramuscular (TAC) en los trastornos inflamatorios (n = 14), como dermatitis numular (n = 4), dermatitis de la mano (n = 3) y dermatitis no especificada (n = 1). Los pacientes recibieron TAC IM en el músculo deltoides, con una segunda dosis a las 6 semanas en caso necesario. Hubo una disminución significativa en el puntaje promedio de la Evaluación Médica Global a las 6 y 12 semanas y en la Escala Visual Analógica a las 6 semanas en comparación con el valor inicial.
Seguridad y tolerabilidad
Los CES tienen muchos EA que limitan su uso en la DA Tabla I).
Exacerbaciones de la DA por rebote. Un estudio de prednisona oral para la DA grave terminó de forma prematura debido a exacerbaciones de la enfermedad en 15 de 38 sujetos. En total, 81% de los pacientes tratados con prednisolona tuvieron un rebote de su DA en comparación con 65% de los tratados con ciclosporina. Una serie de casos de 3 pacientes con DA grave tratados con éxito con CES encontró que desarrollaron exacerbaciones agudas de rebote después del cese de CES. Otro estudio de metilprednisolona oral versus IM reportó recaída y exacerbaciones de rebote en tan sólo 1 semana después de la interrupción de los esteroides, sin una mejoría duradera en la enfermedad de la piel de manera independiente de la administración.
Insuficiencia adrenal. Una revisión sistemática de insuficiencia adrenal (IA) (nivel de cortisol, <=500 nmol/l) después del uso de glucocorticoides identificó 74 artículos con 3753 participantes con diversos diagnósticos médicos. Las dosis específicas variaron según la elección de esteroides (Tabla Suplementaria II). El metaanálisis mostró un aumento significativo en el riesgo absoluto con uso medio (1 mes a 1 año) y uso a largo plazo (>1 año), así como con corticosteroides de dosis media y alta. Aproximadamente la mitad de los pacientes tuvieron una resolución de la IA al volver a realizar el análisis a los 28 días. Dos estudios examinaron el riesgo de IA en la DA después del uso de fluocinonida tópica o clobetasol; se reportó un caso de IA subclínica a corto plazo: se resolvió al volver a evaluar.
Dos ECA de CES orales en DA en la infancia no demostraron efectos adversos ni recaídas importantes después de 3 semanas de seguimiento. Otro estudio mostró que después de 4 semanas de terapia, los niños que recibieron BDP oral tuvieron niveles más bajos de cortisol en orina que sus contrapartes de control, lo que es sugestivo de supresión suprarrenal subclínica. Un estudio de BDP oral en DA mostró que 7 de cada 10 niños que tomaban dosis de mantenimiento presentaban un deterioro del crecimiento después de 6 meses de terapia y una reducción numérica en el nivel de cortisol en plasma temprano en la mañana y en la excreción urinaria de cortisol en 24 horas. Un estudio observacional reportó que ningún paciente mostró signos o síntomas de IA con uso de TAC IM para diversas dermatosis. El nivel total de cortisol disminuyó de forma significativa a las 6 y 12 semanas frente al valor inicial con TAC IM, pero los niveles de cortisol y ACTH a media mañana no difirieron de forma significativa. La disminución de los CES se consideró innecesaria para minimizar el riesgo de IA con cursos que duraron menos de 1 semana. Sin embargo, una reducción gradual de 7 a 14 días o de 15 a 30 días hasta la dosis fisiológica (10 mg/m2/día) se recomendó para ciclos de 2 a 3 o 4 o más semanas, de manera respectiva.
Otros EA. Se produjo un retraso significativo en el crecimiento en niños con DA grave tratados con 4 semanas de terapia BDP oral.
Las alergias a corticosteroides deben considerarse en pacientes con lesiones de eccema refractario al tratamiento, dermatitis de contacto subaguda, dermatitis de contacto sistémica o exantemas máculopapulares. Se observaron varios efectos adversos con TAC IM, que incluyen una mayor susceptibilidad a la infección en general y una sobreinfección bacteriana de la piel (en particular, exacerbación de los síndromes de dolor de cabeza, perimenopausia, síntomas y enfermedad de úlcera péptica). Otro estudio de TAC IM no encontró atrofia en el lugar de la inyección, aumento de peso, hipertensión, apariencia cushingoide hirsutismo, edema, hematomas fáciles, menstruaciones irregulares o cambios en el estado de ánimo o el apetito y reportó una menor incidencia de exacerbaciones por rebote.
La metilprednisolona intravenosa, 20 mg/kg/d durante 3 días, en la DA grave no se asoció con infecciones observadas. Algunos autores recomendaron la administración de corticosteroides orales en días alternos para niños con DA generalizada grave para minimizar los EA. Otros recomendaron que, si la dosis diaria es necesaria en los niños, los corticosteroides orales deben administrarse en una dosis por la mañana para minimizar el retraso en el crecimiento. Por último, un estudio reportó que, a pesar del éxito del tratamiento con CES, los pacientes calificaron su salud como peor en general y tuvieron una menor satisfacción y una peor calidad de vida.
DISCUSIÓN
Cuando se usa tratamiento sistémico en la DA de moderada a grave y en otras enfermedades inflamatorias de la piel, los CES se encuentran entre los fármacos más utilizados. Los CES proporcionan un alivio rápido del prurito intratable en la DA. Sin embargo, existen importantes brechas, como la dosis, la frecuencia y la duración óptimas de la terapia con CES. Con los ensayos limitados y las cohortes pequeñas, hay evidencia inadecuada para guiar la práctica clínica sobre el uso y la dosificación de los CES.
Uso de corticoesteroides sistémicos en la dermatitis atópica
Las recomendaciones para el uso de CES en la DA se resumen en la Tabla II. Los cursos cortos suelen ser seguros en el tratamiento de dermatosis agudas y autolimitadas. Sin embargo, hay datos limitados disponibles de forma específica para la DA. Algunos médicos utilizan CES para el control inicial de los trastornos inflamatorios graves antes de la transición o “puente” a los agentes ahorradores de esteroides. Los agentes no esteroideos a menudo retrasan el inicio de la eficacia y requieren un análisis de sangre previo antes de la iniciación. La ciclosporina y el tacrolimus oral pueden tomar de 1 a 2 semanas para una mejoría significativa en la enfermedad de la piel, mientras que el micofenolato de mofetil, la azatioprina y el metotrexato pueden tomar de 4 a 12 semanas para lograr efectividad. El dupilumab también puede tomar varias semanas para alcanzar la eficacia clínica.
De manera anecdótica, los CES son altamente eficientes. Sin embargo, uno de los únicos ECA cabeza a cabeza realizado contra la ciclosporina en 38 adultos con DA grave encontró que la ciclosporina fue más efectiva para lograr una remisión estable, con menos efecto de rebote. El efecto de rebote y/o el empeoramiento de la DA son fenómenos comunes al suspender los CES.
Los efectos adversos agudos de los CES incluyen alteraciones del estado de ánimo, supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, malestar gastrointestinal, miopatías, retención de líquidos y sodio, aumento de peso, inmunosupresión, tolerancia alterada a la glucosa y cicatrización alterada de las heridas (Tabla II). Los eventos adversos identificados y abordados con más frecuencia en la DA incluyen efecto de rebote después de la interrupción, supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y retraso del crecimiento en niños. Los EA a largo plazo son numerosos y están bien establecidos.
La supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal puede ocurrir a las 4 semanas y puede ser subclínica. Un estudio demostró una reducción significativa del cortisol urinario después de 1 mes de tratamiento. La IA hace que los pacientes sean vulnerables de manera particular al estrés asociado con la cirugía o la infección. La IA puede manifestarse como debilidad, fatiga, fiebre, náuseas o anorexia, con hipotensión y choque que se desarrollan en casos graves. La reducción de cursos cortos (< 1 semana) de CES es prácticamente innecesaria; sin embargo, se recomiendan reducir de forma gradual los cursos más largos para minimizar el riesgo de desarrollo de IA. Una sola dosis matutina o en días alternos en la dosificación de corticosteroides orales puede minimizar la supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal. La administración en días alternos con un esteroide de acción intermedia (por ejemplo, prednisona) puede permitir aproximadamente 12 horas de recuperación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal en el día. Sin embargo, el riesgo de osteoporosis, cataratas y retraso del crecimiento se relaciona con la dosificación acumulada de esteroides y no se mitiga con este régimen de dosificación. No se identificaron estudios que evaluaran el impacto de la supresión subclínica del acceso al HPA a corto plazo. Un estudio demostró una disminución significativa en la velocidad media de crecimiento después de 4 semanas de terapia oral con BDP. Los sujetos del estudio sólo tuvieron seguimiento a corto plazo, y los autores no reportaron si el crecimiento del rebote ocurrió después del cese. Aunque por lo general se cree que los CES son más potentes que los corticosteroides tópicos, algunos creen que es probable que se alcancen mayores concentraciones en las capas superficiales de la piel por medio de formulaciones tópicas, con menos efectos adversos. La terapia tópica se recomienda antes de usar CES.
Seguridad observada con CES en otras enfermedades
En otras enfermedades (por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] y el asma), los regímenes de dosis ideales de CES también son escasos. Los efectos adversos de los CES se estudian mejor en otras enfermedades, que pueden ser informativas para la población con DA, aunque generalizarlo en la DA es incierto.
Los CES pueden reducir la inflamación de las vías respiratorias y/o disminuir el edema de las vías respiratorias en la EPOC. Sin embargo, incluso los cursos cortos se asocian con una disminución de la fuerza muscular respiratoria y periférica. El riesgo de EA aumenta con el aumento de la frecuencia y la exposición acumulativa (>1 gr). Una revisión Cochrane comparó la eficacia de los CES a corto (7 días) y largo plazo (7 días) en adultos con exacerbaciones agudas de EPOC. Dos estudios no mostraron diferencias en la probabilidad de hiperglucemia entre las 2 líneas de tratamiento; 1 estudio no observó diferencias en la probabilidad de desarrollar hipertensión. Otros eventos adversos incluyen hemorragia del tracto gastrointestinal, enfermedad por reflujo gastrointestinal, alteraciones del sueño, síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y depresión. No se encontraron diferencias entre las duraciones del tratamiento con CES, lo que sugiere que dichos eventos adversos pueden ocurrir incluso después de un uso limitado. Un estudio retrospectivo de cohortes de 1,548,945 adultos de un conjunto de datos nacionales de seguros privados encontró que el uso a corto plazo de corticosteroides por menos de 30 días para cualquier indicación se asoció con mayores tasas de sepsis, tromboembolismo venoso y fractura.
Otra revisión Cochrane evaluó la eficacia y seguridad de los esteroides orales en adultos y niños con una exacerbación de asma Los efectos adversos graves fueron el resultado primario, y cualquier efecto adverso fue resultado secundario. No se informaron eventos adversos graves en ningún estudio de adultos y 5 estudios pediátricos. Nuevas exacerbaciones durante el seguimiento se reportaron por 7 estudios en adultos, y 1 estudio que comparó la prednisolona con dexametasona en adultos no encontró diferencias entre ellos. Otros eventos adversos no se reportaron de manera frecuente. No se demostró beneficio de un régimen de esteroides sobre otro. En un solo estudio, los ciclos cortos (7 días) se asociaron con menos eventos adversos (incluido aumento de peso, edema, acné y hematomas) que con ciclos largos (7 semanas); sin embargo, el tamaño de muestra fue pequeño No hubo ninguna evidencia de diferencias en el resultado entre dosis altas o curso más largo versus dosis más baja o curso más corto de prednisolona o dexametasona.
Un estudio retrospectivo de casos y controles de 112 pacientes con artritis reumatoide que recibían o no prednisona a largo plazo con dosis bajas (<15 mg/d) durante más de 1 año encontró tasas más altas de eventos adversos en el grupo de prednisona. Los eventos adversos incluyen fracturas, cataratas, infecciones graves y sangrados o úlceras gastrointestinales. Debe notarse que las dosis de prednisona menores de 5 mg/d no se asociaron con un aumento significativo del riesgo de efectos adversos en comparación con no uso de prednisona.
Por último, una revisión Cochrane encontró que el uso regular de los corticosteroides inhalados se asoció con supresión significativa del crecimiento medida por la velocidad lineal de crecimiento en niños con asma persistente leve a moderada. La supresión del crecimiento parece ser máxima durante el primer año de terapia. Después del cese del tratamiento, la mayoría de los ensayos con datos de seguimiento no mostró un crecimiento de convergencia significativo de 2 a 4 meses después del cese del tratamiento. Un ensayo mostró velocidad de crecimiento lineal acelerada 1 año después del cese de corticosteroides inhalados; sin embargo, permaneció una diferencia significativa de altura.
Esta revisión está limitada por los pocos estudios primarios en el uso de CES en adultos con DA de moderada a grave. Hubo una heterogeneidad significativa en la calidad y tipo de datos presentados de los estudios disponibles, y todos los ECA tuvieron tamaños de muestra pequeños.
En conclusión, las pautas de la Academia Americana de Dermatología para la terapia sistémica en DA desaconsejan el uso de CES debido a efectos secundarios a corto y largo plazo y un desfavorable perfil de riesgo-beneficio, y deben limitarse a exacerbaciones agudas y graves y usar como un puente para terapia ahorradora de esteroides. La literatura apoya el uso a corto plazo de cursos cortos de corticosteroides orales (< 3 semanas) para interrumpir las exacerbaciones agudas, pero el efecto rebote se observa de forma común después de la interrupción. Si se utilizan CES en todos, su uso debe ser a corto plazo como puente para otras terapias sistémicas o fototerapia (nivel II, evidencia de la fuerza B). Sin embargo, la duración de un curso corto óptimo no está bien definida. El uso en DA en pacientes pediátricos no se recomienda debido al retraso del crecimiento y otros eventos adversos. Ninguna de las pautas de consenso identificadas en esta revisión sistemática evaluó esteroides a dosis baja a largo plazo (< 5 mg/d); sin embargo, dados los muchos EA a largo plazo, no se recomiendan cursos más largos de CES para la DA.
A systematic review of the safety and efficacy of systemic corticosteroids in atopic dermatitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Gisela Herrera Escalante Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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