La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad crónica inflamatoria de la piel que afecta tanto como 15% a 20% de los niños y 1-10% de los adultos. La DA se asocia con una constelación heterogénea de signos y síntomas, como prurito, xerosis y un curso crónico o con recaídas, con lesiones agudas supurantes/exudativas y lesiones crónicas con liquenificación. Se cree que la patogénesis de la DA está muy influenciada por una combinación de factores genéticos, ambientales e inmunológicos. La DA moderada a grave a menudo requiere inmunosupresión sistémica; sin embargo, estos agentes tienen una eficacia variable y numerosos problemas de seguridad. En la actualidad, se necesitan agentes adicionales que sean efectivos y seguros para el tratamiento de la DA. A medida que aumenta el conocimiento sobre la patogénesis de la DA, se desarrollaron o están en desarrollo agentes dirigidos hacia una amplia variedad de objetivos patogénicos. Estos incluyen agentes discutidos de forma reciente dirigidos a la interleucina 13 (IL-13) e IL-31 (IL-31), fosfodiesterasa-4, cinasa Janus, neurocinina y linfopoyetina estromal tímica. De interés en este artículo, es el desarrollo de agentes que afectan a objetivos misceláneos menos conocidos en la patogénesis de la DA. El objetivo de este artículo es revisar el mecanismo de algunos de estos agentes (Tabla I), los datos existentes sobre la eficacia y la seguridad de su uso, y cómo estos agentes encajan en el panorama de la toma de decisiones terapéuticas futuras para la DA.
AGENTES TÓPICOS
AMP: omiganan
Los péptidos antimicrobianos (AMP) son péptidos cortos dentro del sistema inmune innato y a menudo son potentes agentes antimicrobianos. Aunque la mayoría de los AMP tienen actividad antimicrobiana directa, otros pueden modular el sistema inmune innato del huésped para promover la eliminación del patógeno. Los pacientes con DA tienen una producción disminuida de AMP, lo que resulta en colonización microbiana, infecciones bacterianas y virales, y posiblemente aumento de la gravedad de la enfermedad medida mediante evaluaciones de gravedad (por ejemplo, SCORing Dermatitis atópica [SCORAD]). Los pacientes con DA tienen un riesgo elevado de desarrollar infecciones cutáneas, multiorgánicas y sistémicas graves. Por lo tanto, las terapias con AMP podrían mejorar el sistema inmune innato y, por último, conducir a la disminución de la inflamación cutánea y reparación de la barrera epidérmica. Omiganan es un AMP que está en estudio actualmente como un gel tópico para diversos trastornos infecciosos e inflamatorios, como acné vulgar, condiloma acuminado, neoplasia intraepitelial y rosácea. Un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) doble ciego, fase 2 controlado con placebo que evalúa la farmacodinámica, eficacia y seguridad de omiganan en adultos con DA moderada a grave (NCT02456480) se completó de manera reciente, con otro que en la actualidad está en reclutamiento (NCT03091426). Se reportó de forma previa que el gel tópico de omiganan es bien tolerado en general sin absorción sistémica. Aunque la eficacia del tratamiento con AMP en la DA aún no se determina, puede tener un papel en la DA, en particular en aquellos pacientes con sobreinfecciones frecuentes o debilitantes.
Agente antiinflamatorio no esteroideo: Tapinarof
El tapinarof (GSK2894512 [antes WBI-1001]) es un polifenol derivado de bacterias que actúa sobre el receptor arilo de hidrocarburo (AhR) (un factor de transcripción dependiente de ligando) y factor eritroide nuclear 2 relacionado con factor 2 (una leucina proteína de cierre básica) y también tiene capacidad de eliminación de radicales libres. El AhR de manera reciente demostró tener un papel en el sistema inmune innato, mientras que el factor nuclear eritroide 2 relacionado con factor 2 está involucrado en la protección contra la inflamación inducida por el daño oxidativo. Los queratinocitos con limitaciones de la actividad de AhR mostraron ser hiperreactivos a las citocinas inflamatorias. De manera interesante, la actividad antiinflamatoria dependiente de AhR se propuso como un mecanismo que contribuye a la eficacia de la terapia del alquitrán de hulla en la psoriasis. El tapinarof como tratamiento en modelos animales también demostró disminuir la inflamación de la piel y las citocinas inflamatorias.
En un ECA de fase 2, doble ciego, controlado con placebo se estudió tapinarof en adultos con psoriasis en placas (NCT02564042) y se encontró que 65% y 56% de los pacientes en los grupos que recibieron tapinarof crema al 1% dos veces al día y una vez al día, de manera respectiva, lograron una puntuación de evaluación global del médico de 0 (sin lesiones) o 1 (casi sin lesiones) con al menos una mejora de 2 puntos desde la línea basal y al menos una mejora de 75% en la puntuación del Índice de Psoriasis y Gravedad (PASI 75). El diez por ciento de pacientes con tapinarof descontinuaron su uso en el estudio debido a eventos adversos (EA), con la dermatitis de contacto como el más común.
Un ECA fase 2, doble ciego, controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad de 4 semanas de uso tópico de tapinarof 0.5% y 1% crema en pacientes con DA realizado en 2010. Demostró reducciones significativas en EASI (59.3% y 54.9%, de manera respectiva, vs 7.1% para placebo [P= .03]), SCORAD (56.2% y 50.1%, de manera respectiva, frente a 18.4% para placebo [P = .04]). En la evaluación global del investigador (IGA) (38.9% y 45.8%, de manera respectiva, versus 5.6% para placebo [P = .003]), y prurito (74.0% y 56.0%, de manera respectiva, frente a 30.2% para el placebo; [P = .04]) puntajes y área de superficie corporal afectada (64.4% y 57.7%, de manera respectiva, frente a 10.8% para placebo [P = .03]). Un ECA similar de 2012 fase 2, doble ciego, controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad de 6 semanas de uso tópico de tapinarof 0.5% y 1% de crema en pacientes con DA moderada a grave y demostró reducciones significativas en IGA (-1.3 y -1.8, de manera respectiva, vs -0.5 para placebo [P < .001]) con algunos casos de dermatitis de contacto como EA. Además, un ECA de 12 semanas, fase 2, doble ciego, controlado con placebo que estudió tapinarof 0.5% y 1% de crema de forma diaria y dos veces al día en pacientes con DA moderada a grave se completó de manera reciente (NCT02564055). Una gran proporción de pacientes que recibieron tapinarof logró un puntaje IGA de 0 (sin lesiones) o 1 (casi sin lesiones) con al menos una reducción de 2 puntos (0.5% crema diaria [34%] y dos veces al día [37%], 1% crema diaria [46%] y dos veces al día [53%] versus placebo de forma diaria [28%] y dos veces al día [24%]) y también se logró EASI-75 (crema al 0.5% al día [39%] y dos veces al día [51%], 1% de crema al día [51%] y dos veces al día [60%] frente a placebo de forma diaria [25%] y dos veces al día [26%]). El tapinarof también redujo las puntuaciones de prurito más que el placebo, y fue bien tolerado en general.
Ácido hipocloroso: PR022
El hipoclorito de sodio (NaOCl o lejía o blanqueador) se utiliza como un tratamiento para reducir la gravedad de la DA y la colonización bacteriana de la piel en pacientes con DA. Un metaanálisis reciente encontró que los baños de lejía fueron efectivos para mejorar la gravedad de la DA después de 4 semanas de tratamiento; sin embargo, no fueron más efectivos de forma significativa que los baños de agua por sí solos. Estos resultados sugieren que la mayor parte del beneficio de los baños con blanqueador se deriva del agua en los baños y no del blanqueador per se. El ácido hipocloroso (HOCl) es más reactivo que el NaOCl, con un efecto irritante potencialmente mayor en la piel. El HOCl demostró disminuir numerosas citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa, el interferón gamma, la IL-2, y la histamina, así como el potenciador de la cadena ligera del factor nuclear kappa de las vías mediadas por células B activadas en modelos experimentales. El HOCl tópico se estudió como un tratamiento potencial para el prurito y se encontró que disminuyó de forma significativa el comportamiento de rascado en modelos de ratón con DA. En una serie reciente de casos, 7 días de tratamiento de pacientes con DA con hidrogel tópico que contiene HOCl 0.008% y NaOCl 0.002% redujo de forma significativa el prurito. El PR022 es una formulación tópica de HOCl que está en estudio para el tratamiento de DA leve a moderada, con estudios preclínicos que demuestran una mejoría lesional con la aplicación tópica. Un ECA controlado por vehículo de fase 2 con hidrogel PR022 está en marcha en adultos con DA leve a moderada.
AGENTES SISTÉMICOS ORALES
Agonistas k-opioides: asimadolina
Los receptores opioides de manera hipotética están involucrados en el prurito cutáneo. Se cree que una mayor actividad del receptor µ opioide en comparación con la actividad del receptor κ opioide produce prurito. Los datos preliminares sobre el uso de agonistas del receptor κ opioide para el prurito indican el beneficio potencial. Nalfurafine, un agonista del receptor κ opioide, demostró reducir de forma significativa el prurito refractario asociado con enfermedad renal terminal y su uso se aprobó para esta indicación en Japón en 2009. Otros agonistas del receptor κ opioide también demostraron inhibir el prurito inducido en modelos animales. La asimadolina tiene acción principalmente periférica, activa de forma oral, es un agonista del receptor κ opioide que se desarrolló de manera inicial para el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Sin embargo, también se encontró que inhibe la inducción de prurito y el comportamiento de rascado en estudios preclínicos. Un estudio fase 2, doble ciego, que evalúa la eficacia de la asimadolina en pacientes con DA y prurito, se encuentra actualmente en reclutamiento (NCT02475447). Con baja permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica, el uso de asimadolina probablemente tenga un mínimo de efectos adversos centrales por agonismo opioide.
DGLA: DS107
Los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos esenciales (EFA) se relacionan de forma potencial con la DA. Investigaciones previas demostraron que el nivel de ácido linoleico está a menudo elevado en pacientes con DA, mientras que sus metabolitos se reducen, como el ácido dihomo-gama-linolénico (DGLA), probablemente debido a un defecto en una enzima convertidora vital, d-6-desaturasa. El DGLA es un EFA bioactivo y un componente de membranas celulares plasmáticas, y es un precursor de numerosos metabolitos antiinflamatorios. El DGLA demostró estar más bajo en pacientes con DA que en individuos sanos, y sus niveles correlacionaron con la eficacia del tratamiento de DA. Se postuló que en un cierto subconjunto de pacientes con DA, la disfunción enzimática que conduce a niveles bajos de DGLA puede desempeñar un papel patogénico en la DA por medio de la disminución de su acción antiinflamatoria. El concepto de sólo administrar un ácido graso oral, seguro y bioactivo que podría conducir a una mejoría clínica mensurable en pacientes con DA de moderada a grave es intrigante.
Dos estudios demostraron que la administración de DGLA previene el desarrollo de DA en modelos de ratón. Estos estudios contribuyeron al desarrollo de DS107, un agente oral que contiene DGLA como su ingrediente activo. Un estudio fase 2, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de DS107 en pacientes con DA moderada a grave (NCT02211417) demostró que una proporción mayor de forma numérica de pacientes que reciben DS107 logró una disminución de 2 puntos en IGA a una puntuación de 0 (claro) o 1 (casi claro) en comparación con los pacientes que recibieron placebo a las 8 semanas, pero este resultado no fue significativo de forma estadística. El uso de DS107 dio lugar a importante mejora en el prurito y el puntaje de la Medición del Eccema orientada al Paciente en comparación con placebo. DS107 fue bien tolerado en general, donde el EA más común fueron los eventos gastrointestinales transitorios. Aunque el rol de DGLA en DA es controversial, DS107 mostró una promesa inicial para mejorar algunos resultados de la DA. Un estudio fase 2 adicional, doble ciego, ECA controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de DS107 en pacientes con DA moderada se encuentra actualmente en reclutamiento (NCT02864498).
Antagonista del receptor H4 de la histamina: ZPL-389
La histamina es un productor conocido de prurito y se sabe que su nivel también se eleva en pacientes con DA. Sin embargo, hay poca evidencia sobre la eficacia de los antagonistas de la histamina, en particular antagonistas de la histamina del receptor tipo 1 (H1) y tipo 2 (H2), en la reducción del prurito asociado a la DA, y su uso a menudo no es confiable. De manera reciente, la investigación también arrojó a la luz sobre el papel de los receptores tipo 3 (H3) y tipo 4 (H4) de la histamina en el prurito. Se demostró que la actividad del receptor H4, que se encuentra en queratinocitos y células Th2, está involucrada en la inflamación alérgica. En ratones, los agonistas del receptor H4 demostraron la inducción de prurito, probablemente mediante la acción sobre los nervios periféricos. Un antagonista del receptor H4, JNJ-7777120, demostró disminuir el comportamiento de rascado y el prurito en modelos animales con enfermedad alérgica. Además, el antagonista del receptor H4 JNJ-39758979 redujo de forma significativa el prurito en la DA, pero se descontinuó a causa de neutropenia. De manera interesante, se demostró que el antagonista de receptores H4 también inhibe el prurito que es resistente a los antagonistas del receptor H1.
El ZPL-389, es un antagonista del receptor H4, de manera reciente se completaron los ensayos clínicos de fase 2 en pacientes con DA; y se demostró una mejora significativa en los puntajes EASI, pero no demostraron diferencia significativa en la reducción del prurito. Aunque ZPL-389 mejoró de forma significativa los resultados de gravedad de la DA, es interesante que el prurito no mejoró de manera comparable. Si las investigaciones futuras son capaces de mostrar que el antagonista del receptor H4 puede disminuir de forma significativa el prurito como se espera, estos agentes pueden tener promesa terapéutica en la DA. Como muchos médicos pueden atestiguar, las terapias actuales específicas de prurito a menudo son inadecuadas para controlar los síntomas, y por lo tanto los antagonistas del receptor H4 pueden reemplazar los antihistamínicos actuales utilizados en DA, en particular si también mejoran la gravedad de la enfermedad.
AGENTES BIOLÓGICOS
Inhibidor de IL 17A: secukinumab
Se demostró que la IL-17A, que se produce por células Th17, se encuentra en niveles elevados en sangre periférica y lesiones en pacientes con DA. La IL-17A también se encontró que estimula la respuesta Th2 en la fase aguda de la DA. Sin embargo, el papel de IL-17A en la patogénesis DA es desconocido, aunque podría contribuir a las respuestas inflamatorias en un subconjunto de pacientes con DA. El secukinumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra la IL-17A que actualmente está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a grave, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. Un ECA fase 2, controlado con placebo pretende evaluar la eficacia y seguridad de secukinumab para adultos con DA de moderada a grave y se encuentra actualmente en reclutamiento (NCT02594098). La eficacia y seguridad de los inhibidores de IL-17A en DA y su beneficio de pacientes con AD quedan por determinarse.
Inhibidor de IL-22: fezakinumab
La IL-22 se produce principalmente por células Th22 y se encontró que sus niveles están elevados en lesiones agudas y crónicas de DA y correlacionan con la gravedad de la DA. La IL-22 puede aumentar la disfunción de la barrera epidérmica, inducir hiperplasia epidérmica, e inhibir proteínas clave implicadas en la diferenciación epidérmica (es decir, filagrina y loricrina). Sin embargo, si la IL-22 es patógena o sólo un espectador elevado en pacientes con DA permanece desconocido.. El fezakinumab (antes ILV 094) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IL-22. Un estudio de 12 semanas en fase 2, controlado con placebo de fezakinumab en adultos con DA de moderada a grave se completó de manera reciente (NCT01941537). Los resultados presentados de manera reciente mostraron que la mejora del SCORAD fue mayor de forma significativa con fezakinumab frente a placebo en pacientes con DA grave a las 12 semanas (36.4% vs 22.3% [P < .05]) y a las 20 semanas (46.2% vs 22.6% [P < .01]), pero se vio menos respuesta en pacientes con DA moderada. El fezakinumab fue bien tolerado en general. Estos resultados sugieren un papel potencial de la IL-22 en la patogénesis de la DA.
Conclusión
A medida que la investigación reciente y los ensayos clínicos mejoran la comprensión de la patogénesis de la DA, el panorama de la farmacoterapia de la DA se amplía y evoluciona a un ritmo sin precedentes. Están en desarrollo una variedad amplia de agentes misceláneos para la DA, que incluyen agentes tópicos, sistémicos orales y biológicos. Muchos de estos agentes tienen una gran promesa terapéutica, y es necesario continuar la investigación y el desarrollo para continuar ayudando a formar la farmacoterapia de la DA.
New therapies for atopic dermatitis: Additional treatment classes
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Gisela Herrera Escalante Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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