1 | INTRODUCCIÓN
Pasaron más de 100 años desde que Gilchrist observó que hay un aumento en el número de “mastzellen” en los alrededores de los vasos sanguíneos después de la inducción del dermografismo sintomático. Gilchrist también sugirió que alguna toxina se libera en los tejidos de la dermis para inducir las ronchas. Sin embargo, una aclaración complementaria de esta hipótesis tuvo que esperar al descubrimiento por Henry Dale en 1910 de las acciones de la histamina y los estudios pioneros de Thomas Lewis en 19243 que describen la liberación de una sustancia similar a la histamina de la piel lesionada y la capacidad de la histamina para causar ronchas y erupciones similares a las observadas en el dermografismo sintomático.
Después de su descubrimiento en 1937 y su introducción en la práctica clínica en 1942, los antihistamínicos H1 se convirtieron en el tratamiento estándar para la urticaria debido a la hipótesis de que la histamina derivada de las células cebadas era el eje axial para el desarrollo de lesiones de urticaria. Sin embargo, esta hipótesis no se revisó y ni discutió de manera crítica durante los últimos 20 años. En consecuencia, ahora se proporcionan y discuten varias líneas de evidencia independientes que respaldan el papel central de las células cebadas en la urticaria, en especial en la urticaria crónica. También se describen las brechas actuales de conocimiento y se proporcionan las necesidades no satisfechas y las preguntas sin respuesta.
Las células cebadas humanas se derivan de las células progenitoras pluripotentes CD34+, CD117+ (Kit) y CD13+ de la médula ósea que maduran bajo el entorno local de los tejidos a los que migran. La tinción inmunológica de los tejidos reveló 2 tipos de células cebadas humanas caracterizadas por su contenido de proteasa neutra, MCT (células cebadas que son positivas para triptasa, pero negativas para quimasa) y MCTC (células cebadas que son positivas tanto triptasa como quimasa). De manera visual, los gránulos de las MCT maduras contienen espirales completas, mientras que los de las MCTC a menudo contienen estructuras en forma de rejilla o celosía. El desarrollo, la disposición y las funciones primarias de estos subtipos de células cebadas también son diferentes. Las MCT se encuentran en los tejidos de la mucosa como el intestino, el pulmón y la nariz, dependen de los linfocitos T y, por lo general, se asocian con enfermedades alérgicas cuando aumentan en cantidad. En contraste, el desarrollo de las MCTC es independiente de los linfocitos y se localizan en la piel y la submucosa gastrointestinal. Es este fenotipo de las MCTC que comprende más del 99% de las células cebadas en la dermis de la piel lesionada y la piel no lesionada de pacientes con urticaria crónica espontánea. Los primeros estudios también mostraron que había diferencias funcionales entre las MCT y las MCTC.
Aunque la estimulación dependiente de IgE conduce a la degranulación de ambos subtipos, las MCTC pueden activarse por mecanismos independientes de la IgE. Las células cebadas de la piel humana expresan el receptor acoplado a proteína G (GPCR) relacionado con el gen X2 (MrgX2) que se activa para la degranulación por sustancias polibásicas, como el compuesto 48/80 y la poli-L-lisina. Las células cebadas también expresan receptores de neuropéptidos, como los receptores de neurocinina 1 y 2 (NK1R y NK2R), el receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRPR) y los receptores de neurotrofina, la cinasa A relacionada con tropomiosina (TrkA), TrkB y TrkC. Los neuropéptidos como la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo (PIV) y la somatostatina estimulan tanto la degranulación de las células cebadas como la producción de citocinas, pero no la eledoisina, la fisalaemina, la neurocinina A, la neurocinina B, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). A pesar de la expresión de muchos receptores de neuropéptidos, el receptor principal responsable de la activación de las células cebadas por los neuropéptidos parece ser el MrgX2. Las células cebadas de la piel humana también expresan CD88/C5aR que les permite activarse por el péptido del complemento C5a.. Por último, las células cebadas cutáneas humanas se activan para la liberación de histamina y la producción de citocinas por opiáceos, como la codeína y la morfina. La observación es que esto sólo se bloquea de manera parcial por la naloxona, lo que sugiere que se involucran tanto los mecanismos mediados por receptores como los mecanismos no mediados por receptores.
2 | MECANISMOS PROPUESTOS DE URTICARIA CRÓNICA
Aunque la causa y la patogenia de la urticaria espontánea crónica permanecieron como un enigma durante muchos años, los estudios histológicos iniciales mostraron que se caracteriza por una acumulación de células mononucleares y células cebadas con degranulación de células cebadas que se asocia de manera presumible con la formación de ronchas.. La observación de que el infiltrado se parecía al mostrado en las reacciones inmunes celulares tentó a Kaplan y sus colaboradores a especular que la urticaria crónica espontánea (UCE) es una reacción de tipo alérgica, aunque no se identificó ningún antígeno.
La primera evidencia de que la UCE puede tener una base inmunológica provino de los reportes de los sueros autólogos, algunos con UCE, reinyectados por vía intradérmica produjeron una roncha en el sitio de la inyección. Ésta es la llamada prueba cutánea de suero autólogo (ASST). Los estudios posteriores demostraron que los anticuerpos IgG contra la propia IgE del paciente o su receptor de alta afinidad (FcεRI) son fundamentales para provocar la degranulación de las células cebadas y el desarrollo posterior de ronchas (Figura 1A). Los estudios que muestran la presencia de anticuerpos IgG-anti-IgE e IgG-anti-FcεRI se resumen en la Tabla 1. La evidencia en apoyo de este mecanismo de UCE se revisó de manera reciente. La eliminación de la IgE y subsecuente pérdida del FcεRI en las células cebadas explicaría el inicio lento de la acción de omalizumab que se ve en hasta 30% de los pacientes que responden al omalizumab. Sin embargo, alrededor de 60% de los que respondieron al omalizumab se encuentran libres de síntomas con bastante rapidez, en general en una semana. En estos individuos, parece probable un mecanismo alérgico tipo 1, aunque no existe un alérgeno externo obvio como en la alergia clásica (Figura 1A). Por lo tanto, se postuló una autoalergia en la que la IgE se dirige a un elemento de sí mismo. Esto se respalda por estudios que demostraron que los pacientes con UCE tienen niveles altos de autoanticuerpos IgE como la IgE-anti-TPO y la IgE-anti-dsDNA en su sangre. De manera más reciente, con análisis de matrices, se encontraron más de 200 autoanticuerpos IgE en pacientes con UCE que no estaban presentes en los controles. De estos, la IgE-anti-IL-24 se encontró en todos los pacientes con UCE, lo que indica que la IL-24 es un autoantígeno dérmico en la UCE. Mientras que este estudio se centró en la UCE, la efectividad del omalizumab en una gama amplia de urticarias crónicas inducibles sugiere que los autoantígenos similares y mecanismos dependientes de IgE también pueden ser la base de estas formas de urticaria.
En conclusión, la autoinmunidad, ya sea tipo 1, ejemplo anticuerpos IgE a autoalérgenos locales, o tipo 2b, ejemplo autoanticuerpos IgG contra IgE o su receptor, se considera la causa más frecuente de UCE. En ambos casos, es probable que el célula cebada sea la célula axial en la producción de ronchas. Se considera ahora la evidencia confirmatoria potencial.
3 | UBICACIÓN Y CAMBIOS EN EL NÚMERO DE CÉLULAS CEBADAS EN URTICARIA CRÓNICA
Las células cebadas en pacientes con urticaria, como en individuos sanos, se localizan en la dermis superior e inferior con un patrón prevalente perivascular y perianexial. El número más alto se encuentra en las lesiones dérmicas superficiales de la piel y el número más bajo está en la dermis reticular inferior.
Aunque la disposición de las células cebadas en la piel de los pacientes con urticaria es normal, ¿su número cambia en la urticaria crónica? Los reportes sobre esto son contradictorios. El primer estudio en UCE reportó un aumento en el porcentaje de células cebadas dérmicas de 11% a 14%. Se reportó un aumento en el número de células cebadas tanto en la piel lesionada como en la no lesionada en varios estudios, mientras que en otros estudios reportaron aumento en las áreas de ronchas o de ronchas recientes, o en la piel lesionada y la no involucrada de pacientes con la enfermedad prolongadas (>10 semanas). Un estudio que comparó los subtipos de células cebadas en la piel lesionada de pacientes con UCE y la piel sana es notable de manera particular. Este estudio mostró que no hay diferencias entre los números de MCTC, la llamada célula cebada de tejido conectivo, entre los 2 grupos. Sin embargo, hubo aumento del número de MCT en la piel lesionada de la UCE y fue significativo (p < 0.001). Como el subtipo de MCT de las células cebadas se asocia con la enfermedad alérgica de manera particular, esto apoyaría un mecanismo alérgico para la UCE. Por el contrario, otros estudios no encontraron diferencias entre el número de células cebadas en la piel de pacientes con urticaria crónica y personas sanas..
4 | EVIDENCIA DE LA DEGRANULACIÓN DE CÉLULAS CEBADAS
La evidencia de degranulación de células cebadas con microscopía óptica y electrónica se demostró en las ronchas inmediatamente subyacentes de la dermis en muchos tipos de urticaria como la UCE, el dermografismo sintomático, la urticaria inducida por el frío, la urticaria inducida por el calor, la urticaria colinérgica y la urticaria por presión retardada (Tabla 2).
Muchos estudios histológicos reportaron de infiltración perivascular de células mononucleares y eosinófilos en el área de la roncha. La infiltración de eosinófilos, muchos de los cuales parecen activados, sugiere que la inmunopatología molecular de la UCE es similar a la respuesta de la fase tardía de la piel atópica con un perfil de citocinas Th0 en lugar de Th2. Además, se realizaron muchas mediciones de citocinas que apoyan una respuesta inflamatoria crónica en la UCE. Estas se resumen en la Tabla 3.
5 | EVIDENCIA DEL INCREMENTO DE MEDIADORES DE CÉLULAS CEBADAS
Pasaron más de 50 años desde la primera demostración de histamina en el plasma de un paciente con urticaria por frío. Esto se observó en la UCE de manera repetida y en muchos tipos de urticaria inducible que incluyen la urticaria por frío, la urticaria inducida por calor, la urticaria solar, el dermografismo sintomático, la urticaria colinérgica, la urticaria por presión retardada y la urticaria inducida por aspirina. También se demostraron niveles aumentados de histamina en los tejidos. Los resultados de estos estudios se muestran en la Tabla 4. De manera reciente, la histamina liberada en los tejidos en la urticaria inducida por frío en respuesta a la provocación por frío se demostró mediante microdiálisis dérmica.
Si bien estos estudios demuestran de manera clara la participación de la histamina en la urticaria, no diferencian entre las células cebadas y los basófilos como la fuente. Sin embargo, el aumento en los niveles plasmáticos de PGD2 derivada de las células cebadas en la urticaria inducida por frío y la triptasa de las células cebadas en la UCE son indicadores sólidos de la participación de las células cebadas más que los basófilos. Además, en el estudio de microdiálisis, la concentración de histamina recolectada durante los primeros 20 minutos después de la prueba con frío no cambió de manera significa en individuos que tuvieron tratamiento previo con el antihistamínico H1 bilastina, mientras que la muestra recolectada entre 20 y 60 se redujo de manera significativa. Esto sugiere que la histamina en la muestra anterior se derivó de células cebadas, mientras que la muestra posterior incluyó histamina de basófilos.
6 | ¿CAMBIÓ LA REACTIVIDAD DE LAS CÉLULAS CEBADAS?
La posibilidad de que las células cebadas se vuelvan más reactivas en la urticaria se debatió durante muchos años. Los estudios iniciales indicaron una mayor actividad del compuesto 48/80 en la piel no lesionada de pacientes con UCE que se normalizó en la remisión.. También se reportó que la piel de los pacientes con UCE muestra una mayor capacidad de respuesta a los neuropéptidos, la sustancia P y el PIV. De manera reciente, se demostró que un mecanismo de esta reactividad potenciada es la expresión de MrgX2, el receptor para el compuesto 48/80 y los neuropéptidos, en las células cebadas de pacientes con UCE en comparación con aquellos de individuos sanos. Para ser relevante de manera clínica, la sustancia P en particular debe incrementarse en la urticaria. Varios estudios demostraron que los niveles circulantes de la sustancia P son más altos en pacientes con UCE en comparación con individuos sanos, aunque esto no se confirmó por otros estudios. Además, las mediciones de la sustancia P y el PIV en la piel mostraron que sus concentraciones eran mayores en los pacientes con urticaria que en los controles. Por último, las concentraciones de sustancia P, que es probable que ocurran en la piel de los pacientes, pueden aumentar la capacidad de respuesta de las células cebadas a otras señales de activación.
También se demostró que la célula cebada de la piel MrgX2 es un receptor para las proteínas eosinofílicas como la proteína básica mayor (PBM) y la peroxidasa de eosinófilos (POE), que inducen la degranulación de las células cebadas de la piel humana. De manera significativa, se encuentran más eosinófilos en la piel, y en particular en la piel lesionada, de pacientes con UCE en comparación con los controles. En otro estudio, las biopsias de urticaria por presión retrasada mostraron infiltración de eosinófilos con depósito más extenso de PBM que comenzó a los 20 minutos. Esta infiltración fue menos marcada en la urticaria con dermografismo. La participación de las proteínas eosinofílicas, a causa de una mayor degranulación de las células cebadas, mejore la reactividad tisular en la urticaria. Esta hipótesis se respalda por la observación reciente de la efectividad de anti-IL-5 para aliviar los síntomas de la UCE y la urticaria por frío.
El estrés emocional puede afectar, revelar o exacerbar una serie de trastornos de la piel, como la urticaria, tanto al liberar neuropéptidos como por la modulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal. Se propuso que la inflamación alérgica y la urticaria se caracterizan por la degranulación de las células cebadas y el aumento de los niveles de neuropéptidos y que el estrés es capaz de aumentar la degranulación de las células cebadas de manera dependiente de los neuropéptidos. Esto se demostró de manera clara en una serie de artículos de Kimata sobre individuos con dermatitis atópica. Estos documentos mostraron que el estrés de jugar videojuegos, escuchar teléfonos móviles y la exposición al tráfico aumentaban la respuesta de ronchas inducidas por alérgenos en paralelo a los niveles plasmáticos elevados de la sustancia P, el PIV y el factor de crecimiento nervioso (FCN). En contraste, el amamantamiento de las madres lactantes, el beso de sus seres queridos, la risa y escuchar a Mozart, pero no a Beethoven, mejoraron el estado de ánimo, redujeron las neurotrofinas y redujeron el tamaño de la respuesta de la roncha inducida por alérgenos. El hecho de que no cambió la capacidad de respuesta a la histamina intradérmica sugiere de manera sólida que se incrementó la liberación de histamina de las células cebadas responsables de estos efectos. El posible mecanismo para esto implica la interacción de neuropéptidos con el receptor MrgX2 de células cebadas como se describió de forma previa.
Con respecto a la modulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, ahora se establece que la hormona liberadora de corticotropina (HLC) se secreta bajo estrés, no solo del hipotálamo sino también de las células cebadas y los eosinófilos de la piel. Las membranas de las células cebadas contienen un receptor para la HLC, el HLC-R1, cuya estimulación por medio de la HLC aumenta la sensibilidad a la degranulación con neuropéptidos e inmunoglobulinas. La PCR cuantitativa en tiempo real reveló que los niveles tisulares de HLC-R1 se elevan en la urticaria crónica en comparación con la piel sana.
Se demostró que las células cebadas de la piel humana expresan el receptor 2 activado por proteinasa GPCR (PAR2) que se activa mediante proteasas de serina que incluyen la tripsina y la triptasa de las células cebadas, pero no la trombina. La capacidad de este receptor para activarse por la triptasa de las células cebadas sugiere la presencia de un circuito autocrino que mejora la liberación del mediador de las células cebadas. Sin embargo, esto debe corroborarse. También se demostró que las células cebadas humanas expresan PAR1, PAR3 y PAR4 por la estimulación de estos, la trombina induce degranulación directa y dependiente de la dosis de las células cebadas. El aumento en la generación de trombina en la UCE implicaría un aumento en la capacidad de liberación de células cebadas en pacientes con urticaria crónica.
El receptor histamínico H4 (H4R) se expresa de manera constitutiva en las células cebadas humanas.. La estimulación del H4R en las células cebadas por la histamina puede tener 3 efectos positivos. En primer lugar, aumenta la quimiotaxis de las células cebadas lo que fomenta su acumulación en el sitio de una respuesta alérgica. En segundo lugar, favorece la expresión del FcεRI de las células cebadas, lo que las prepara de este modo para la activación inducida por alérgenos, así como la activación por la IgG anti-FcεRI (autoinmunidad tipo IIb). En tercer lugar, moviliza el calcio intracelular a las células cebadas principales para su activación o, de hecho, induce la degranulación. Sin embargo, el papel y el posible efecto favorecedor de la expresión del H4R en la urticaria aún no se exploran.
Además de lo anterior, muchos médicos observan que otras afecciones clínicas concomitantes, como infecciones virales, bacterianas y fúngicas, hormonas, cambios hormonales y la ingestión de ciertos alimentos pueden exacerbar la urticaria. Estas condiciones, que se resumen en la Figura 1B, se sugieren para favorecer la reactividad de las células cebadas.
7 | EL EFECTO DE LAS CÉLULAS CEBADAS EN EL AMBIENTE LOCAL
7.1 Factor de crecimiento nervioso
El papel de los neuropéptidos en la exacerbación de la inflamación inducida por el estrés y su capacidad para cebar a las células cebadas para la activación o incluso inducir la degranulación se describió de forma previa. Aquí se destaca 1 neuropéptido en particular, el FCN, un miembro de la familia de neurotrofinas importante para el desarrollo y la supervivencia de las neuronas nocioceptivas (Figura 2). Aunque los niveles circulantes de FCN se elevan en las enfermedades alérgicas y la urticaria, se generan grandes cantidades a partir de las células cebadas en las áreas de inflamación. El principal efecto del FCN está en el desarrollo local de los nervios sensoriales que se vuelven dependientes del FCN en el tejido diana. Por lo tanto, en sitios de inflamación local, los axones crecen hacia una concentración más alta de FCN, donde se establecen y terminan. Esto aumenta la sensibilidad de la piel en el entorno local al ardor, el prurito y el dolor neurogénico. El FCN también promueve las respuestas inflamatorias locales, ya que induce la proliferación, la supervivencia y la activación de muchas células inmunes, como las células cebadas, los linfocitos Th2, los neutrófilos y los eosinófilos. De relevancia particular para la urticaria, es la capacidad del FCN para aumentar la acumulación local de células cebadas. Sin embargo, en contraste con los neuropéptidos, la sustancia P y el PIV, el FCN no estimula la degranulación de células cebadas. Estos datos sugieren que la generación local de FCN en la inflamación y su capacidad para estimular el crecimiento de los nervios sensoriales y promover la respuesta inflamatoria indican su potencial para actuar como un importante mediador local en la alergia y la urticaria.
7.2 Citocinas
Como se indicó en la Tabla 2, se encontró una plétora de citocinas en la circulación de los pacientes con urticaria. Estas pueden inducir a la infiltración perivascular de células mononucleares, neutrófilos y eosinófilos en el área de ronchas en la urticaria y esto sugiere que la respuesta es similar a la respuesta alérgica de fase tardía.
La citocina IL-33, un miembro de la superfamilia de citocinas IL-1, induce una respuesta enérgica de citocinas Th2 y también actúa como una “alarma” al prevenir al sistema inmune de daño tisular o de estrés. Aunque no favorece la expresión en el plasma de la UCE, la IL-33 se expresa, al menos en ratones, en la piel inflamada local por los queratinocitos y las células cebadas, pero no por los basófilos. En la UCE, se observaron elevaciones puntuales de células IL-33+, en particular las células endoteliales, los fibroblastos, los macrófagos y las células cebadas, en la dermis de la piel lesionada. La IL-33 tiene 2 acciones que pueden ser importantes en la urticaria. La primera, activa a las neuronas sensoriales primarias que median la sensación de picazón. En segundo lugar, puede modular muchos aspectos de la función de las células cebadas, como la adhesión, la maduración, la degranulación y la producción de una variedad de citocinas tipo Th2. En este último rol, la IL-33 contribuirá a la inducción de la inflamación tipo Th2 que se observa en la urticaria crónica y tiene el potencial de actuar en un ciclo autocrino positivo para la degranulación de las células cebadas (Figura 2).
También demostró la expresión elevada de la IL-25, un miembro de la familia de citocinas IL-17 que es un potente promotor de la inflamación dependiente de células Th2, en las células epiteliales, las células cebadas y los eosinófilos en la piel lesionada en la UCE. La observación de que las células cebadas pueden producir IL-25 después de la activación dependiente de IgE sugiere una posible vía inmune innata que promueve las respuestas de las citocinas Th2 en la UCE (Figura 2).
También se demostró que un segundo miembro de la familia de citocinas IL-17, la linfopoyetina tímica estromal (TSLP), se eleva en la piel lesionada en la UCE. Si bien la procedencia celular de la TSLP no se reportó en este estudio, se encontró aumento en el número de células cebadas positivas para TSLP en el tejido bronquial en el asma. Además, se demostró que las células cebadas humanas cultivadas producen la TSLP después de que se agrega el FcεRI en presencia de la IL-4. El rol principal que se sugiere de la TSLP en la piel es el de aumentar, por medio del reclutamiento y activación de las células dendríticas, el desarrollo de las células T de tipo Th2 en la inflamación alérgica. La TSLP no induce la degranulación de células cebadas per se, pero la estimulación por la TSLP en presencia de la IL-1 y el TNF los induce a producir y liberar niveles altos de citocinas/quimiocinas proinflamatorias como la IL-5, la IL-13, la IL-6, el GM- CSF, el CXCL8 y el CCL1 en las siguientes 24 horas.
En tiempo reciente se demostró que la actividad de la transglutaminasa 2 (TG2) es mayor de manera significativa en las muestras de suero de los pacientes con UCE que en las muestras de los controles sanos. Además, la colocalización de la TG2 con el c-kit de superficie de las células cebadas se incrementó en la piel lesionada de los pacientes con UCE en comparación con la de los controles sanos lo que sugiere que el célula cebada sea su fuente primaria. En un estudio in vitro, se demostró que las células cebadas humanas liberan la TG2 después de la activación dependiente de IgE. En el asma alérgica, se demostró que la TG2 actúa como iniciador clave de la inflamación de las vías respiratorias al activar a la respuesta inmune TH2 por medio de la inducción de la expresión de la interleucina IL-33 en las células epiteliales de las vías respiratorias. Esto llevó a Hong y colegas a concluir que las células cebadas que expresan la TG2 pueden inducir la producción de citocinas de manera autocrina y paracrina, lo que resulta en la activación de otras células inflamatorias, como células T y eosinófilos, que contribuyen a la patogénesis de la UCE.
Se demostró que los niveles séricos de la IL-31, un miembro de la familia de citocinas IL-6, son más altos en los pacientes con UCE que en los controles sanos, pero más bajos que en los pacientes con dermatitis atópica. La IL-31 promueve la inflamación Th2, pero también se reportó que induce prurito por su interacción con receptores específicos de IL-31 en los nervios sensoriales. Aunque se secreta de forma primaria por los linfocitos Th2, también se reportó que la IL-31 se libera de las células cebadas humanas. Por este motivo, se investigó de manera reciente el posible papel de esta citocina en el prurito en la UCE. Mientras que los niveles de la IL-31 se redujeron en pacientes después del tratamiento exitoso con omalizumab, no se considera que sea un mediador primario del prurito en esta afección por 3 razones. Primero, no hubo correlación entre los niveles de la IL-31 y la gravedad de los puntajes de UCE o prurito evaluados por UAS7. En segundo lugar, 7 de los 22 pacientes examinados no tenían IL-31 detectable en suero a pesar de que tenían enfermedad grave. En tercer lugar, el nivel más alto de IL-31 detectado fue de 30 ng/ml, menor que la concentración de 1 mg/ml requerida para inducir sólo sensaciones de prurito leves y retardadas inconsistentes cuando se pincha en la piel humana.
La citocina interleucina-5 (IL-5) es un quimioatrayente importante para los eosinófilos. En la piel lesionada de pacientes con urticaria espontánea crónica se describió un aumento de las células positivas para interleucina 5 (IL-5) y los eosinófilos aumentan de manera significativa en las lesiones cutáneas en la urticaria espontánea crónica en humanos y en caballos. La PBM derivada de eosinófilos induce la degranulación de las células cebadas de la piel. Además, los eosinófilos pueden inducir la activación de la coagulación de la sangre que genera trombina, que a su vez puede aumentar la permeabilidad vascular tanto de manera directa, al actuar sobre las células endoteliales, y de manera indirecta, al inducir la degranulación de las células cebadas con la liberación de histamina. El papel potencial de la IL-5 en la urticaria se destacó reciente por el beneficio del anticuerpo monoclonal anti-IL-5, el reslizumab, en la reducción de los síntomas de un paciente con UCE y urticaria inducida por frío.
La IL-4 y la IL-13, ambas están bien establecidas como citocinas causantes de la inflamación Th2, se secretan por las células cebadas además de los linfocitos Th2. Además, las células cebadas expresan el receptor de IL-4, el IL-4Rα, que también se estimula por IL-13. Se reportó que la estimulación de IL-4Rα en las células cebadas también promueve la degranulación, la adhesión y la quimiotaxis y potencia la expresión de FcεRI.
8 | CONCLUSIONES Y ÁREAS QUE NECESITAN DE INVESTIGACIÓN FUTURA
Es claro de esta revisión que la célula cebada es la célula efectora principal en la urticaria:
• Las células cebadas, en particular el subtipo MCTC, se encuentran en la dermis superior, situación ideal para la formación de ronchas y la estimulación sensorial nerviosa..
• Se encontró un número mayor de células cebadas tanto en la piel lesionada como en la no lesionada en la UCE y en la urticaria inducible.
• La degranulación de las células cebadas en el área de los habones se demostró de manera repetida mediante microscopía óptica y electrónica.
• La histamina, la PGD2 y la triptasa se encuentran en el drenaje de sangre venosa en la formación de ronchas. Las últimas 2 son específicas para las células cebadas más que para los basófilos.
• La reactividad de las células cebadas aumenta en la urticaria activa por citocinas inflamatorias locales y neuropéptidos.
• Las citocinas de las células cebadas y los neuropéptidos, en particular el FCN, inducen inflamación tipo Th2 que es obvia de manera particular en los sitios de ronchas.
Mientras se avanza mucho en la actualidad en los mecanismos de la urticaria crónica, en particular el papel de los autoalérgenos y los autoanticuerpos IgG, todavía queda un camino largo por recorrer antes de tener comprensión realmente buena de la afección. Algunas de las preguntas que deben abordarse en estudios futuros son: ¿Son los autoanticuerpos IgE dirigidos a autoalérgenos y autoanticuerpos IgG contra la IgE y su receptor los inductores más comunes de la degranulación de las células cebadas en la UCE? ¿Expresan los pacientes con UCE estos autoanticuerpos antes del inicio de la enfermedad, y dejan de hacerlo cuando su UCE entra en remisión espontánea? A nivel molecular, ¿cuáles son los principales moduladores y facilitadores de la degranulación de células cebadas en la UCE? A nivel celular, ¿cómo contribuyen los eosinófilos, los neutrófilos y los basófilos en la UCE a la degranulación de las células cebadas y su modulación? ¿Cuáles son los impulsores de la degranulación de las células cebadas en la urticaria crónica inducible? Las respuestas a estas preguntas pueden ayudar a comprender mejor la patogénesis de la urticaria crónica y a desarrollar mejores opciones de tratamiento.
March 2018
Martin K. Church Pavel Kolkhir Martin Metz Marcus Maurer.
Pages 232-247
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Roberto Carlos Ramírez Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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