La psoriasis vulgaris es una enfermedad común crónica
inflamatoria de la piel que afecta 2 a 3% de las personas en los Estados
Unidos. La psoriasis en placa, la variante más común de esta enfermedad, que se
observa en aproximadamente 85% de los casos, de manera común se manifiesta como
placas eritematosas con descamación fina en las superficies de extensión,
tronco y piel cabelluda. La gravedad de la psoriasis va desde una presentación
leve con lesiones cutáneas escasas localizadas, hasta una presentación grave
que involucra placas grandes que cubren más de 10% del área de la superficie
corporal. Aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad crónica
desarrolla artritis psoriática, una artritis inflamatoria que se caracteriza
por oligoartritis asimétrica, enfermedad de uñas, entesitis, y/o dactilitis.
Otros subtipos menos comunes de psoriasis son las psoriasis eritrodérmica,
pustular, guttata, inversa y palmoplantar.
El impacto económico asociado con el cuidado de
los pacientes que padecen psoriasis llega a ser de billones de dólares de
manera anual sólo en los Estados Unidos. Como se observa en otros padecimientos
crónicos, los pacientes con psoriasis refieren un impacto psicosocial
importante y experimentan una disminución de sus actividades físicas, función
cognitiva y calidad de vida.
La etiología de la psoriasis es compleja y se conduce
de manera primaria por una respuesta inmune aberrante en la piel, la cual se
modifica por susceptibilidad genética y distintos estímulos ambientales (por
ejemplo: trauma cutáneo, infecciones y medicamentos). Los eventos inflamatorios
dañinos asociados con la enfermedad psoriática no se restringen a la piel, sino
que engloban distintas comorbilidades, entre las que se incluyen enfermedad
cardiometabólica, infartos, síndrome metabólico (obesidad, hipertensión,
dislipidemia y diabetes), enfermedad renal crónica, enfermedad
gastrointestinal, alteraciones del estado de ánimo y malignidad. Estas
comorbilidades asociadas son importantes debido al aumento que se observa en la
mortalidad de los pacientes con psoriasis, así como sus implicaciones en el
manejo de la enfermedad.
En la última década, distintas investigaciones
ampliaron el entendimiento sobre la fisiopatología de la psoriasis de manera
importante, gracias a esto se desarrollaron nuevas estrategias terapéuticas dirigidas
altamente efectivas para la psoriasis, como son los agentes dirigidos contra
IL-17 e IL-23. La superioridad de estos agentes comparados con los agentes
sistémicos tradicionales subraya la importancia central de la trasmisión de las
señales del eje IL-23/células T 17 (T17) en la enfermedad psoriática.
En este artículo se discuten las actualizaciones
recientes en el modelo de trabajo de la patogénesis de psoriasis, así como se definen
los efectos de la trasmisión de señales del eje IL-23/células T17 en la
biología de la piel, también se proveerá una visión general sobre el desarrollo
y pruebas clínicas de inhibidores de IL-17 e IL-23 para el tratamiento de
psoriasis y de distintas enfermedades crónicas inflamatorias de la piel.
LA PSORIASIS COMO
UNA CONDICIÓN AUTOINMUNE MEDIADA POR CÉLULAS T
La teoría de una respuesta inmune para el
desarrollo de la psoriasis se sugirió por las observaciones iniciales que las
lesiones cutáneas características contenían una variedad de infiltrados de
células inflamatorias. Además, los pacientes con psoriasis sometidos a
trasplante de médula ósea o tratamiento con medicamentos inmunosupresores como
ciclosporina y metotrexato presentaron mejoría importante en sus lesiones inflamatorias
cutáneas. Estudios posteriores encontraron que el infiltrado inflamatorio en
las lesiones de piel se compone principalmente de células T CD4+ y
CD8+. Sin embargo, la inhibición selectiva de las células T
activadas en pacientes por medio de una nueva proteína de fusión hecha de IL-2 humana
y fragmentos de la toxina diftérica (DAB389IL-2) aportó una prueba
definitiva para el rol patogénico de las células T en la psoriasis. Múltiples
estudios clínicos de prueba de concepto enfocados en la respuesta inmune activada
en piel psoriática con abatecept (proteína de fusión de la región Fc de la
inmunoglobulina IgG1 y el dominio extracelular del antígeno 4 asociado
a los linfocitos T citotóxicos), alefacept (proteína de fusión de la región de
unión CD2 del antígeno 3 de función leucocitaria), y efalizumab (un mAb
recombinante humanizado contra CD11a) también mostraron ser efectivos en
revertir el fenotipo de la psoriasis y ayudaron a establecer el rol de los
linfocitos T en este padecimiento. Dichos estudios sentaron las bases para
ensayos clínicos subsecuentes enfocados en otros aspectos de la respuesta
inmune y en las vías específicas de trasmisión de señales celulares que se
describirán con mayor detalle a continuación.
La creciente evidencia sobre el rol de los
linfocitos T en la patogenia de los pacientes con psoriasis y el aumento en la
frecuencia de la enfermedad que se observa entre miembros familiares conlleva a
concluir que la psoriasis es una condición autoinmune con una base genética
importante. Estudios tempranos sobre la asociación del genoma en los años de
1980 revelaron múltiples locus de susceptibilidad asociados a psoriasis, el que
se asoció con mayor fuerza fue el locus del antígeno leucocitario humano
(HLA-C*06:02). Desde esos años, se identificaron 63 locus en pacientes con
psoriasis y descendencia europea, aunque estos locus sólo explican 50% aproximadamente
de la heredabilidad de psoriasis. Además, la ausencia de receptores de células
T (TCR) y el fracaso para identificar cualquier autoantígeno exógeno hace
cuestionar la base autoinmune de la psoriasis. Sin embargo, la identificación
reciente de 3 autoantígenos y su rol potencial en la patogénesis de esta
condición renovó el interés de la hipótesis de autoinmunidad en esta patología.
Autoantígenos
de la psoriasis
En un estudio reciente de 56 pacientes, Lande et
al encontraron que la sangre periférica en 75% de los pacientes con psoriasis
moderada a grave contiene células T autorreactivas CD4+ o CD8+
contra LL-37/catelicidina, un péptido catiónico antimicrobiano (AMP) producido
por queratinocitos y otras células del sistema inmune (por ejemplo:
neutrófilos) en respuesta a infecciones bacterianas/virales o trauma cutáneo.
El perfil de citocinas de estas células T autorreactivas revela incremento en
los niveles de receptores orientados a la piel (por ejemplo: antígeno cutáneo
linfocitario, CCR6 y CCR10) y un fenotipo fuerte de IFN-γ e IL-17 consistente con
estudios previos que examinaron las poblaciones de células T encontradas en la
piel psoriática. Los autores también mostraron que aumenta la expresión de
LL-37 en las placas psoriáticas, lo cual correlaciona con la actividad de la
enfermedad, y resulta en activación directa de células dendríticas
plasmacitoides (pDCs) y células dendríticas mieloides (mDCs) por medio de la
formación de complejos con ácidos nucleicos (DNA y RNA) liberados después de un
trauma cutáneo. Estos complejos multiméricos de ácidos nucleicos LL-37 están
protegidos de la degradación enzimática e ingresan en las células dendríticas
(DCs) por medio de receptores específicos tipo Toll. La activación de las DCs en
la piel mediada por LL-37 resulta en sobreproducción de interferones tipo I
(IFN-α e IFN-β) por las pDCs e incremento en la cantidad de TNF e IL-6 por las mDCs.
También se describió un mecanismo similar para la activación de pDC por medio
de β-defensina humana (hBD) 2, hBD3, y lisozima. Este mecanismo donde se
liberan 1 o más AMPs por los queratinocitos y otras células inmunológicas en
respuesta a daño cutáneo o estímulos externos provee un marco de referencia
para saber cómo estas proteínas pueden romper la tolerancia y ocasionar
autoinmunidad en pacientes con psoriasis.
En 2015, se describió por Arakawa et al un
segundo autoantígeno potencial para la psoriasis, un dominio semejante a
disintigrina y metaloproteasa que contiene trombospondina tipo 1 semejante al
motivo 5 (ADAMTSL5). ADAMTSL5 (también conocido como proteína semejante a ADAMTS
5) es una proteína relacionada con la metaloproteasa secretada por zinc que se
piensa que regula componentes de la matriz extracelular. Con un TCR
reconstituido de una clona de una célula T CD8+ epidérmica
recolectada de un paciente con psoriasis positivo para HLA-C*06:02, Arakawa et al observaron que los melanocitos
restringidos a HLA-C*06:02 resultaron
en activación de TCR. Los autores también observaron una asociación entre
células T CD8+ y melanocitos restringidos a HLA-C*06:02, en los cuales se encontró que expresan cantidades
aumentadas de ADAMTSL5. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la expresión
de ADAMTSL5 por los melanocitos en pacientes positivos para HLA-C*06:02 puede servir como un blanco
autoinmune directo para las poblaciones de células T17 patogénicas en la piel
psoriática. Esta hipótesis se apoya de manera consistente por el hallazgo de
que la estimulación de ADAMTSL5 con células mononucleares de sangre periférica
(PBMCs) aisladas de pacientes con psoriasis, de manera independiente del estado
de HLA-C*6:02, resulta en incremento
de la expresión de IL-17A e IFN-γ en aproximadamente dos tercios de los
pacientes comparados con el control de personas sanas. Resultados recientes del
laboratorio de los autores sugieren que la posibilidad de la presentación del
antígeno ADAMTSL5 y la activación subsecuente de células T productoras de IL-17
en piel psoriática pueden involucrar otro tipo de células inmunológicas, como
queratinocitos y DCs.
De manera más reciente, se reportó como posible
autoantígeno en la psoriasis la fosfolipasa A2 grupo IVD (PLA2G4D).
A diferencia de las enzimas fosfolipasas relacionadas, la PLA2G4D es una
proteína nueva que se encuentra con expresión incrementada en las placas
psoriáticas. Su expresión aumenta en los queratinocitos y mastocitos
psoriáticos, lo que resulta en la generación de antígenos no peptídicos neolipídicos
presentes en las DCs que expresan CD1a para el reconocimiento por las células T
autorreactivas. Estas células T autorreactivas también se encuentran
enriquecidas en la sangre periférica de pacientes con psoriasis y producen
cantidades aumentadas de IFN-γ e IL-17A cuando se coincuban con células que
expresan PLA2G4D y CD1a. De manera inesperada, la actividad de PLA2G4D se
localizó con la triptasa en los mastocitos, y los antígenos neolipídicos podrían
ser transferidos por las células presentadoras de antígeno circundantes a
través de los exosomas derivados de mastocitos en una forma dependiente de
clatrina. Estos hallazgos proveen evidencia convincente para la inmunogenicidad
de los antígenos lipídicos no proteicos en la psoriasis además de los antígenos
peptídicos tradicionales como LL-37 o ADAMTSL5.
En resumen, el requerimiento de las células T en
el desarrollo de la psoriasis es innegable. Sin embargo, los mecanismos
precisos por los cuales los factores ambientales y los locus susceptibles
conocidos disparan el inicio de la psoriasis aún no se comprenden de manera
completa. La relación entre las células T autorreactivas relacionadas con la psoriasis
y los distintos autoantígenos restringidos por HLA provee un posible mecanismo
para la aparición de la enfermedad en sujetos predispuestos. Esto podría ayudar
a explicar por qué los niveles aumentados de células T CD1a+
encontradas en la sangre periférica de los pacientes con psoriasis también son positivos
para el antígeno cutáneo linfocitario. De manera desafortunada se conoce poco
acerca de los mecanismos inmunológicos que conllevan a la pérdida de tolerancia
inmunológica en sujetos susceptibles a psoriasis. Es esencial para estudios futuros
explorar estos mecanismos moleculares, así como caracterizar de manera
cuidadosa los perfiles de expresión de autoantígenos potenciales en todos los
tipos de células encontrados en la piel y la sangre de los pacientes con
psoriasis y su relación con los principales locus de susceptibilidad a
psoriasis.
EL ROL
PRINCIPAL DE LA IL-17 EN LOS MODELOS ACTUALIZADOS DE PSORIASIS
Por muchos años, la psoriasis se caracterizó por
ser una enfermedad conducida por TH1 de acuerdo con el aumento de la
producción de IFN-γ por las células T CD4+ encontradas en los
tejidos psoriáticos comparado con la producción baja de citocinas que define el
subconjunto de células TH2 (por ejemplo, IL-4, IL-5 e IL-13). Sin
embargo, con la caracterización de la aparición de las nuevas células TH17
descubiertas en modelos experimentales de encefalomielitis autoinmune en
ratones utilizados de forma común para estudios sobre esclerosis múltiple, el
campo de investigación en dermatología experimentó mayor paradigma en cuanto a
las distintas vías de las enfermedades inflamatorias cutáneas. Este subconjunto
múrido de TH17 se caracterizó por la producción de IL-17 e IL-22 por
las células T CD4+. Por último, se descubrió que el bloqueo de la IL-17
da como resultado la reversión completa de la enfermedad molecular y las manifestaciones
clínicas observadas en la mayoría de los pacientes con psoriasis, para colocar
así a las células T productoras de IL-17 e IL-17 en el centro del modelo actual
de psoriasis (Fig. 1). De notar, la mayoría de la IL-22 en humanos se sintetiza
por un subconjunto distinto de células TH22.
Se encontraron distintos tipos de células en la
piel que producen IL-17, entre las que se incluyen células TCD4+ (TH17),
células T CD8+ (TC17), células linfoides innatas y
células T γδ. La producción de IL-17 en estas células es mediada por la IL-23,
la cual se sintetiza principalmente en las DCs dérmicas. Después de la
presentación de autoantígenos específicos de psoriasis y/o ciertos estímulos
ambientales (por ejemplo, trauma o infección) en piel prepsoriática, las células
productoras de T17 en piel liberan cantidades sustanciales de IL-17
(IL-17A/IL-17F), así como TNF, IL-26 e IL-29 (IFN-λ1). En conjunto, estas
señales de citocinas crean una respuesta inflamatoria “compensatoria” en los
queratinocitos por activación de la proteína β o δ de unión al potenciador
CCAAT (C/EBP), el transductor y activador 1 de la señal de transcripción
(STAT), y el factor nuclear κB, que favorecen la expresión de los productos
inflamatorios derivados de los queratinocitos (Fig. 2). Esta respuesta se
amplifica por sí sola y conlleva al desarrollo de placas psoriáticas maduras al
inducir hiperplasia, y regular la proliferación de células epidérmicas y
reclutar subtipos de leucocitos en la piel. La IL-17 también actúa de manera sinérgica
con el TNF para potenciar la transcripción inducida por la IL-17 de distintos
genes proinflamatorios (por ejemplo: TNF, IL-1β, IL-6 e IL-8), los cuales
activan mDCs y promueven la diferenciación de células T17 en la piel y los nódulos
linfáticos de drenaje.
La hiperplasia epidérmica, distintiva de las
placas psoriáticas, se asocia con activación de STAT3 y se regula de manera
directa por IL-17 por medio de la inducción de la IL-19 y/o la IL-36 por los queratinocitos.
El incremento en la proliferación de los queratinocitos
epidérmicos se potencia por la IL-22 y posiblemente por la IL-20 debido a que
ambas citocinas son activadoras de STAT3. Este engrosamiento marcado de la
proliferación rápida de la epidermis se acompaña por la retención de los
núcleos de queratinocitos (paraqueratosis), así como de incremento de la
expresión de factores de transcripción inducidos por la IL-17 (por ejemplo: C/EBPβ
o C/EBPδ) y productos genéticos derivados de los queratinocitos, como S100A7/8/9,
hBD2, lipocalina-2 y CCL20. Estas proteínas derivadas de los queratinocitos se
acumulan y se incrementan de manera notable en las capas más superiores de la
epidermis espinosa y granular de las lesiones psoriáticas, en paralelo con la
expresión más alta de C/EBPβ o C/EBPδ en los queratinocitos más bien
diferenciados (Fig. 2). La expresión alta de S100A7 y AMPs crea una barrera
cutánea altamente resistente a infecciones cutáneas, a diferencia de la
dermatitis atópica, que se asocia con infecciones virales y bacterianas.
Otra función primaria de la IL-17 en la psoriasis
es el reclutamiento de subconjuntos de leucocitos en las placas psoriáticas
inflamadas. La IL-17 induce la síntesis de queratinocitos y libera CXL1, CXCL2,
CXCL3, CXCL5 y CXCL8 (es decir, IL-8), lo que conlleva al reclutamiento de
neutrófilos y macrófagos. El infiltrado de los neutrófilos forma colecciones en
las capas superficiales de la epidermis y el estrato córneo, conocidos como
microabscesos de Munro. La IL-17A, la IL-22 y el TNF también estimulan la
expresión de CCL20 en los queratinocitos, lo cual atrae células CCR6+
(como mDCs y células T17) y mantiene la respuesta inflamatoria por medio de
quimiotaxis con retroalimentación repetida. Las citocinas parecidas al
interferón (IL-26 e IL-29) secretadas por las células T17 también activan el
STAT 1 en los queratinocitos, lo que conlleva a la expresión de CXCL9, CXCL10 y
CXCL11, que atrae células TH1 a la piel psoriática y sensibiliza a
los queratinocitos contra señales proinflamatorias derivadas de los queratinocitos.
Los queratinocitos psoriáticos también sintetizan factores de crecimiento, lo
cual afecta al tejido celular de la dermis, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, la angioproteína 2 y el factor de crecimiento vascular endotelial
que conduce a la angiogénesis, que es importante para las lesiones cutáneas
eritematosas.
ANTAGONISTAS DEL
TNF
El TNF es una citocina proinflamatoria potente,
hecha por distintas células inmunológicas que se encuentran en piel, entre las
que se incluyen células T, queratinocitos, DCs y macrófagos. Este aumento de la
expresión en la piel de los pacientes con psoriasis está bien descrito. La
eficacia clínica de los distintos antagonistas del TNF (por ejemplo:
adalimumab, etanercept e infliximab) subraya la importancia de esta citocina en
el desarrollo y el mantenimiento de las lesiones cutáneas en la psoriasis, aunque
el porcentaje de pacientes que experimentan mejoría dramática en sus lesiones
cutáneas es bajo de manera significativa en comparación con aquellos que
reciben los nuevos antagonistas de la IL-17 e IL-23.
La eficacia de los antagonistas del TNF en
pacientes con psoriasis parece estar relacionada con sus efectos indirectos en
la trasmisión de señales las células IL-23/T17. Uno de los efectos primarios
del TNF en la psoriasis es la regulación de la IL-23. En respuesta hacia
algunos disparadores en la piel (por ejemplo: trauma o infección) el TNF
liberado por las pDCs resulta en producción incrementada de IL-23 en las mDCs.
Las mDCs que producen TNF y la sintasa inducible de óxido nítrico, también
conocidas como TIP-DCs, se incrementan en las placas psoriáticas y son la mayor
fuente de IL-23 en la piel psoriática. La producción incrementada de IL-23 por
las mDCs es la señal primaria que conduce a la activación de células T17 en las
placas de psoriasis, así como la activación del sistema inmunológico observada
en los queratinocitos proliferativos (Fig. 1). Además de su inducción previa de
IL-23, el TNF también actúa de manera sinérgica con la IL-17 para incrementar y
mantener la expresión incrementada de distintos genes proinflamatorios relacionados
con la psoriasis hechos por los queratinocitos epidérmicos. De este modo la
eficacia clínica de los antagonistas de TNF puede deberse en gran parte a su
inhibición indirecta la vía de trasmisión de señales de las células IL-23/T17
en la piel.
AGENTES
TERAPÉUTICOS NUEVOS Y APROBADOS DE MANERA RECIENTE PARA LA PSORIASIS
El descubrimiento de la población de células T17
y el entendimiento de los efectos generales del eje de trasmisión de señales de
las células IL-23/T17 en los queratinocitos y las células inmunológicas
infiltrativas en la piel conforman en gran medida el modelo actual de
enfermedad de la psoriasis. Por lo tanto, la psoriasis se entiende mejor como
una respuesta modelada a la activación crónica de la vía celular IL-23/T17. Por
esta razón, las estrategias terapéuticas actuales se enfocan ahora en el
desarrollo de nuevos agentes que interrumpan la trasmisión de señales de citocinas
IL-23 o IL-17. En las secciones subsecuentes de esta revisión, se discutirán
las pruebas y el desarrollo de distintos antagonistas aprobados de la IL-17,
así como distintos inhibidores de la IL-23 actualmente en desarrollo y pruebas clínicas.
Inhibición de
la IL-17
A la fecha, se aprobaron 3 antagonistas de la
vía de la IL-17 para el tratamiento de la psoriasis: secukinumab, ixekizumab y
brodalumab. Los estudios clínicos de fase III demostraron alta eficacia,
tolerabilidad y seguridad de estos inhibidores. La comercialización de los
antagonistas de la IL-17 transformó la forma en que se tratan los pacientes con
psoriasis.
El secukinumab, un mAb totalmente humano contra
IL-17A, fue el primer inhibidor de este tipo aprobado para el tratamiento de
psoriasis. El secukinumab se aprobó en enero de 2015 para el tratamiento de
psoriasis moderada a grave. El siguiente año recibió la aprobación por la FDA
para el tratamiento de artritis psoriática y espondilitis anquilosante. Los estudios
clínicos fase III (por ejemplo: ERASURE/FIXTURE y estudios CLEAR) demostraron
que más de 75% de los pacientes con placas de psoriasis tratados con
secukinumab logran una mejoría de 75% en sus áreas de psoriasis, así como
respuestas PASI90 y PASI100. En el estudio CLEAR cerca de 80% de los pacientes
tratados lograron una respuesta PASI90 a la semana 16 comparado con sólo 58% de
los pacientes tratados con ustekinumab (un antagonista selectivo de la
subunidad p40 compartida por IL-12 e IL-23). En otros estudios clínicos que
evaluaron a los pacientes tratados con secukinumab (FUTURE-1 y FUTURE-2), poco
más de la mitad de los pacientes lograron un 20% de mejoría en los criterios
del Colegio Americano de Reumatología (ACR20) para dolor o inflamación de
articulaciones.
Similar al secunikumab, el ixekizumab es un mAb
IgG4 humanizado dirigido contra IL-17A. En marzo de 2016, el izekizumab se aprobó
para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. En estudios doble ciego,
placebo controlado, fase III con ixekizumab para psoriasis en placa (UNCOVER-1,
UNCOVER-2 y UNCOVER-3) destacaron la eficacia alta asociada con el bloqueo de la
IL-17 en pacientes con psoriasis. Cerca de 80 a 90% de los pacientes en los
estudios UNCOVER lograron una respuesta PASI75 comparado con cerca de 10 y 40%
a 50% en los brazos de placebo y etanercept, de manera respectiva. El
porcentaje de pacientes con artritis psoriática que lograron una respuesta
ACR20 después del tratamiento con ixekizumab (SPIRIT-P1) fue comparable con
aquellos de los estudios FUTURE para secukinumab, el estudio SPIRIT-P2 se
encuentra en desarrollo y los resultados aún no se liberan (número de registro
en ClinicalTrials.gov NCT02349295). La aprobación futura del ixekizumab para el
tratamiento de la artritis psoriática se basará probablemente en los resultados
favorables del estudio SPIRIT-P1.
El brodalumab, un mAb humano que inhibe el
receptor de la IL-17, se aprobó para el tratamiento de la psoriasis en placa
moderada a grave en febrero de 2017. Tres estudios aleatorizados, doble ciego,
placebo controlado, fase III evaluaron la eficacia de brodalumab para el
tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave: AMAGINE-1, AMAGINE-2 y
AMAGINE-3. Mas de 80% de los pacientes con psoriasis tratados con brodalumab
lograron una respuesta PASI75 al final de la primera fase del estudio AMAGINE,
y el brodalumab mostró ser superior a placebo y ustekinumab. Se desarrollaron dos
estudios para la evaluación del brodalumab en el tratamiento de artritis psoriática
(AMVISION-1 y AMVISION-2), pero los resultados aún no están disponibles de
forma pública (números de registro en ClinicalTrials.gov NCT02029495 y NCT02024646).
La información disponible sobre la seguridad del
secukinumab, ixekizumab y brodalumab es alentadora. Los efectos adversos más
comunes que se reportan en los estudios clínicos incluyen infecciones del
tracto respiratorio superior, cefalea, nasofaringitis, neutropenia leve, Candida albicans, infecciones
mucocutáneas y diarrea. La asociación entre el bloqueo de la IL-17 y las
infecciones por Candida refleja el
rol normal de esta citocina en la respuesta inmune innata contra este
organismo, por lo tanto, su ausencia hace susceptible la piel y los tejidos
mucosos para el crecimiento de este organismo como se observa en pacientes con
errores congénitos de la IL-17. Efectos adversos menos comunes reportados
incluyen artralgias, fatiga, enfermedad intestinal inflamatoria y reacción en
el sitio de aplicación. La asociación potencial entre la inhibición de la IL-17
y las alteraciones gastrointestinales son de interés debido a los reportes de
estudios sobre secukinumab y brodalumab para el tratamiento de enfermedad
inflamatoria intestinal en los cuales se exacerban los síntomas en algunos
pacientes. De manera reciente, se reportaron 4 suicidios en los estudios
AMAGINE para brodalumab, lo que aumentó la incertidumbre sobre la seguridad de
este agente, aunque no se demostró ninguna relación causal. Sin embargo, la
Estrategia del Riesgo de Evaluación y Mitigación (REMS) se instituyó para
proveer la vigilancia requerida para el suicidio e ideación suicida en
pacientes tratados con brodalumab.
Inhibición de
la IL-23
Como un “regulador maestro” del desarrollo de las
células T17, la inhibición de la IL-23 se encuentra en la actualidad en proceso
con anticuerpos con un objetivo único que es la subunidad p19 (por ejemplo:
tildrakizumab, guselkumab y risankizumab). Los estudios clínicos demostraron
que la inhibición suficiente de IL-23p19 resulta en una resolución rápida de
las manifestaciones clínicas e histológicas asociadas con psoriasis, similar (o
incluso mejor) a lo observado con el bloqueo de la IL-17. En 2 estudios
clínicos se observó una respuesta a largo plazo con el tratamiento de una sola
dosis de inhibición de la IL-23p19 en algunos pacientes, esta importante
respuesta puede explicarse en parte por la promoción de la transdiferenciación
de las células TH17 en células T reguladoras o poblaciones TH1.
Se encuentran en desarrollo estudios clínicos fase III para evaluar la eficacia
del tildrakizumab, el guselkumab y el risankizumab para el tratamiento de la psoriasis
en placa moderada a grave y la artritis psoriática.
Dos estudios clínicos fase III (VOYAGE 1 y 2)
para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave con guselkumab se
publicaron de manera reciente. Ambos estudios VOYAGE fueron de 48 semanas, y compararon
guselkumab con placebo y adalimumab, además el estudio VOYAGE 2 evaluó la
respuesta clínica en pacientes con psoriasis con tratamiento interrumpido
(retiro aleatorizado y reinicio de tratamiento). Los resultados de los estudios
VOYAGE 1 y 2 son muy similares y reportan un PASI90 en 73% y 70% de los
pacientes a la semana 16 de manera respectiva, comparado con aproximadamente
50% de los pacientes tratados con adalimumab. De manera importante, un estudio
separado fase III (estudio NAVIGATE) se desarrolló con comparación cara a cara
entre el guselkumab y el ustekinumab, los cuales tienen como objetivo la
subunidad p40 tanto de la IL-12 como de la IL-23. En este estudio, 51% y 20% de
los pacientes tratados con guselkumab lograron un PASI90 y PASI100, de manera
respectiva, mientras que sólo 24% y 8% en el grupo tratado con ustekinumab
lograron un PASI90 y PASI100, de manera respectiva. Un estudio clínico reciente
fase II además demostró la superioridad clínica de la inhibición selectiva de
p19 con el risankizumab comparado con la inhibición de la subunidad compartida p40
por el ustekinumab.
Los efectos adversos más comunes reportados en
estudios fase III con guselkumab son infecciones no graves (por ejemplo:
infecciones de tracto respiratorio superior), nasofaringitis, cefalea,
artralgias y reacciones en el sitio de aplicación. Los efectos adversos raros
incluyen abscesos en piel o tejidos blandos y cáncer de piel diferente al
melanoma. A pesar de que se detecta la presencia de anticuerpos antiguselkumab
en aproximadamente 5% de los pacientes tratados, no se observó una correlación
entre los niveles del anticuerpo y la disminución de la eficacia del
medicamento. Son necesarios estudios adicionales para definir mejor la eficacia
a largo plazo y el perfil de seguridad en esta clase de biológicos para el
tratamiento de la psoriasis en placa y la artritis psoriática.
CONCLUSIONES
Y DIRECCIONES FUTURAS
El éxito de los antagonistas de la IL-17 y la
IL-23 para el tratamiento de la enfermedad psoriática produjo una modificación
del resultado clínico primario que se utiliza en los estudios clínicos. El objetivo
del tratamiento se movió a un mayor aclaramiento de la enfermedad, ya que PASI90
y PASI100 se consideran ahora mejores objetivos que PASI75. Todavía, la mera existencia
de pacientes con psoriasis cuyos síntomas no mejoran con los bloqueadores de la
IL-17 o la IL-23 resalta la complejidad de esta enfermedad crónica inflamatoria
de la piel. Las diferencias en la expresión de isoformas específicas de IL-17
en distintos tejidos, los efectos sinérgicos de la IL-17 con el TNF o ambos
pueden ocasionar la respuesta débil en pacientes con enfermedad recalcitrante.
Por lo tanto, en algunos pacientes puede requerirse la inhibición de más de una
citocina para lograr la resolución de la enfermedad. Por ejemplo, con la
sinergia de TNF e IL-17 para distintos genes inflamatorios, se sugirió la
inhibición dual de estas citocinas (por ejemplo: anticuerpos bioespecíficos),
otros blancos de anticuerpos bioespecíficos son la combinación de IL-17A e
IL-17F. Sin embargo, el compuesto de efectos adversos y/o el costo alto
asociado con esta combinación de tratamiento puede limitar su implementación en
el marco clínico tradicional.
Muchos pacientes prefieren medicamentos orales
sobre los biológicos debido a que su administración significa una inyección.
Los medicamentos aprobados en la actualidad como el metotrexato, la ciclosporina
y el apremilast se utilizan para tratar la psoriasis, pero estos medicamentos
tienen una eficacia general mucho menor a la observada con los biológicos (por
ejemplo, el apremilast induce un PASI75 en cerca de un tercio de los pacientes
con enfermedad moderada a grave) o es poco tolerado, con riesgo de disfunción
orgánica con su uso a largo plazo. En la actualidad, los medicamentos de
moléculas pequeñas se encuentran en desarrollo, los cuales tienen como objetivo
moléculas que están en mayor relación con el eje de las células T IL-23/T17, y
así estos medicamentos pueden estar disponibles para mejorar la eficacia y la seguridad
de los medicamentos moleculares pequeños menos selectivos existentes. El
desarrollo y prueba de los inhibidores de moléculas pequeñas, como los inhibidores
de la enzima Janus cinasa y del receptor γt huérfano relacionado con el receptor
de ácido retinoico (RORγt), ofrecen otra modalidad de tratamiento con numerosas
ventajas sobre los medicamentos biológicos tradicionales. Primero, las
moléculas pequeñas pueden administrarse de manera oral y pueden ser inhibidores
potentes de distintas poblaciones inmunológicas específicas, como el
subconjunto T17. Segundo, se manufacturan de manera sintética y son
relativamente de menor costo comparado con los agentes biológicos
tradicionales. Por último, estas moléculas sintéticas pequeñas acceden a
blancos intracelulares y carecen de propiedades inmunogénicas asociadas con los
anticuerpos totalmente humanos o humanizados. Sin embargo, la inhibición de las
enzimas intracelulares también tiene desventajas (por ejemplo: efectos fuera
del objetivo o no intencionados y/o dificultad para predecir sus efectos
biológicos). Distintos inhibidores de moléculas pequeñas se encuentran en la actualidad
bajo estudios clínicos para el tratamiento de psoriasis moderada a grave, y
será interesante observar cómo estos agentes se van a comparar en estudios cara
a cara contra los mAbs nuevos altamente efectivos.
En conclusión, el entendimiento sobre las
características inmunológicas, genéticas y autoinmunes de psoriasis mejoró de
manera sustancial en la última década. La información sobre la importancia de
las vías de trasmisión de señales de IL-23/T17 conduce de forma directa al
desarrollo de algunos tratamientos más efectivos para psoriasis en la
actualidad. La revolución traslacional que observa aumenta la posibilidad de
estrategias terapéuticas nuevas. Anticuerpos bioespecíficos emergentes ofrecen mejorar
el control de la enfermedad, mientras que los medicamentos de moléculas
pequeñas tal vez ofrezcan en un futuro una alternativa al uso de biológicos y
tratamiento a largo plazo menos costoso.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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