La alergia al cacahuate (PA) ‒una alergia estudiada de manera amplia con una prevalencia estimada en la población pediátrica europea de 1.3% ‒ y alergia a los frutos secos (TN)‒ con una prevalencia entre 0.05 y 4.9%‒ son condiciones clínicas similares, a menudo coexistentes, aunque los cacahuates no pertenecen a la familia de los TN, sino a las leguminosas. Los niños que sufren de estas alergias a menudo experimentan un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL), al igual que sus cuidadores. En realidad, estas alergias son bastante complejas: la alergia a los TN es una condición duradera, con reacciones fatales que se reportan para casi todas los TN. Al evaluar a un paciente con una sospecha de alergia alimentaria, se deben considerar muchos parámetros, que incluyen el historial clínico y la historia, y el tipo de síntomas posiblemente provocados por el alimento y las reacciones cruzadas a otros alérgenos.
Las leguminosas y los TN contienen proteínas de almacenamiento de semillas que son ortólogos de las globulinas del cacahuate (rAra h 1, rAra h 3) y 2S albúminas (rAra h 2), y que posiblemente pueden provocar reacciones alérgicas, pero la reactividad cruzada entre los cacahuates y los TN y otras leguminosas también puede resultar de la sensibilización primaria en pacientes con PA. Debido a potenciales reacciones cruzadas de unión a IgE, los médicos deben aconsejar a los niños con PA que eviten comer nuevos TN y otras leguminosas. Sin embargo, para distinguir la sensibilización de la alergia, el reto oral con alimentos (OFC) continúa como el único estándar de oro, posiblemente un reto con alimentos doble ciego controlado con placebo (DBPCFC), que también permite evaluar la dosis umbral a la que reaccionan los pacientes y la gravedad de los síntomas clínicos.
Si se tiene en cuenta la prevalencia relativamente alta de la PA, la evaluación de la alergia cruzada a cada TN y leguminosa alergénicos que requiera un tratamiento completo de la alergia puede tomar incluso algunos años para completarse. A pesar de que las tasas de alergia cruzada a TN se reportan en un rango de 28% a 50% en la PA, muy pocos estudios caracterizan estos pacientes con alergias cruzadas. Por lo tanto, sería muy útil para los alergólogos distinguir los pacientes con fenotipos graves o alergias cruzadas para determinar el tratamiento adecuado y las prácticas de seguimiento para los pacientes con PA.
El objetivo de este estudio fue analizar en grupos a una cohorte de niños alérgicos a los cacahuates para identificar posibles fenotipos diferentes. Este enfoque estadístico no se utilizó de forma previa para identificar fenotipos alérgicos cruzados. También se trató de describir los patrones de alergia cruzada en los niños con PA e identificar posibles factores de riesgo para la alergia cruzada a TN y leguminosas.
Métodos
Pacientes incluidos
Se realizó un estudio retrospectivo que incluyó a todos los niños que sufren de PA que tuvieron un análisis completo de la alergia cruzada a los TN y otras leguminosas, realizado en la Unidad de Alergia del Hospital San Vicente de Lille (Francia) de marzo de 2004 a mayo de 2016.
La PA se definió por la historia clínica, la prueba cutánea positiva (SPT) al cacahuate, los niveles positivos de sIgE para un componente mayor del cacahuate ‒rAra h 1, o rAra h 2, o rAra h 3 (> 0.1 kUA/l, ImmunoCAP Fisher Scientific Uppsala, Suecia)‒ y un DBPCFC positivo.
Se excluyeron todos los pacientes que tuvieron una evaluación incompleta de los principales componentes del cacahuate en el momento de su DBPCFC para el cacahuate, y los que rechazaron el reto alimentario.
Recopilación de datos en la inclusión y variables utilizadas para el análisis de los grupos
Para cada paciente se registraron la edad, el DBPCFC al cacahuate y el sexo. Se buscó de manera sistemática un diagnóstico previo de dermatitis atópica (AD), asma y rinitis alérgica (AR). Estos diagnósticos se realizaron por el médico de los niños y se registraron en la tabla médica personal de cada paciente.
La sensibilización a TN y/o leguminosas se definió por la positividad de las SPT e IgE sérica específica para un alérgeno alimentario.
El diagnóstico de “alergias alimentarias distintas de TN o leguminosas” se basó en una historia clínica sugestiva de alergia alimentaria mediada por IgE, SPT positivas e IgE sérica y/o OFC positivo. Se analizaron los resultados del primer DBPCFC de cada paciente al cacahuate (límites de dosis reactiva y la puntuación de los síntomas), junto con los resultados del análisis de sangre (sIgE para los principales componentes del cacahuate rAra h 1, rAra h 2 y rAra h 3) (ImmunoCAP, Thermo Fisher Scientific). Para el análisis de los grupos, se registró el límite de la dosis reactiva en mg de proteína de cacahuate (PP) como variable, pero no se utilizó la puntuación de síntomas de Astier, que no se recomienda en las guías actuales.
Evaluación de la alergia cruzada a los frutos secos y otras leguminosas
Se aplicaron las guías de la EAACI para el diagnóstico de alergia alimentaria para buscar alergias cruzadas. Para cada niño, se determinó para cada TN y leguminosa un diagnóstico de alergia cruzada (positivo o negativo).
Se diagnosticó alergia cruzada a TN u otras leguminosas sólo si el paciente tenía por lo menos un historial clínico convincente de reacción alérgica de tipo I significativa después de la ingestión aislada del alimento individual en los seis meses anteriores, con una SPT positiva y una IgE positiva (> 0.1 kUA/l, ImmunoCAP, Thermo Fisher Scientific) y/o un OFC positivo para ese alimento específico. Algunos pacientes se sometieron al DBPCFC para diagnosticar alergia a los TN y alergia a las leguminosas, pero, en la mayoría de los casos, se realizó un OFC simple ciego.
Pruebas cutáneas
La técnica prick-to-prick se realizó con extracto nativo producido por trituración y mezcla (solución salina con búffer de fosfato 1:10% en volumen/vol.) de alimento natural fresco (crudo). Las SPT se consideraron positivas cuando el diámetro mayor de la roncha fue 3 mm o mayor y al menos 50% mayor que los controles positivos (10 mg/ml de dihidrocloruro de histamina y fosfato de codeína) (ALK-Albello, Varennes en Argonne, Francia).
Para evaluar la reactividad cruzada con el cacahuate, se analizaron de manera sistemática los siguientes alimentos: anacardo, pistacho, almendra, avellana, piñón, nuez, pacana, nuez de Brasil y nuez de macadamia, para buscar alergias a los TN; y la lenteja, la soya, el garbanzo, el guisante, el frijol blanco, el frijol y la harina de lupino, para buscar alergias a las leguminosas.
Reto oral con alimento
Se realizaron OFC de un solo ciego y DBPCFC de acuerdo con las guías internacionales y se registraron los resultados. Los OFC se realizaron bajo estricta vigilancia hospitalaria al menos cuatro semanas después de la última reacción del paciente. Los pacientes no tomaron ningún antihistamínico H1 u otro medicamento que afecte posiblemente los resultados de la prueba. Un médico entrenado en alergia estuvo presente para cada desafío. Los síntomas se puntuaron de acuerdo con Astier y colaboradores. Se dieron como una matriz los extractos de alimentos naturales mezclados con manzanas hervidas o puré de papa en dosis gradual aumentando en 11 pasos secuenciales de 20 minutos. Las dosis de extracto se incrementaron de la siguiente manera: 1, 5, 10, 50, 200, 400, 600, 900, 1500, 3000 y 5000 mg. Para el DBPCFC al cacahuate, se utilizaron cacahuates tostados triturados enteros y la dosis acumulativa reactiva se expresó en mg de equivalente de PP, correspondiente a 0.25 a 2941.5 mg de PP.
Consideraciones éticas.
El estudio se revisó y aprobó por la junta de revisión institucional, y todos los pacientes y sus padres recibieron información escrita sobre el estudio. Se obtuvo el consentimiento escrito antes de cada reto con alimentos después de informar a los niños y al menos a uno de los padres.
Registro
Este estudio se registró en clinicaltrials.gov bajo el número NCT02961452.
Métodos estadísticos
Los factores de riesgo se evaluaron con razones de momios univariadas y sus intervalos de confianza de 95%. Se realizó una regresión logística para identificar factores de riesgo ajustados a covariables. Dado que la regresión logística es inestable en la situación actual (todos los pacientes alérgicos están sensibilizados), se realizó el análisis multivariado sólo en pacientes sensibilizados a TN y/u otras leguminosas. Se utilizó un método de agrupamiento aglomerado jerárquico para buscar grupos de individuos en la población.
Este enfoque “de abajo hacia arriba” comienza con cada observación en su propio grupo y luego fusiona estos grupos en grupos mayores de forma sucesiva. El algoritmo necesita definir la distancia entre dos observaciones para evaluar una matriz de disimilitud. A causa de que las variables eran categóricas y cuantitativas, se utilizó la distancia de Gower. Se aplicó una estandarización variable para dar el mismo peso a todas las variables en el análisis. Se aplicó el vínculo de Ward, que minimiza el interior de la suma del cuadrado. El dendrograma resultante se utilizó para encontrar el número óptimo de grupos. Para el análisis de los grupos, se separó el límite de la dosis reactiva en cuatro grupos, de acuerdo con sus percentiles. Para las variables categóricas, las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Para las variables continuas, para la comparación de dos medianas se utilizó la prueba de Wilcoxon y la prueba de Kruskal-Wallis para la comparación de más de dos medianas. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos brazos, y se consideró con significancia estadística un valor de p ≤ 0.05. El análisis estadístico se realizó con R 3.2.5, Viena, Austria.
Resultados
Características de los pacientes, alergia cruzada y sensibilización cruzada
Después de evaluar a los pacientes en cuanto a criterios de inclusión y exclusión, 317 pacientes se incluyeron en el estudio. La mayoría de los pacientes fueron hombres (62.8%). La edad media (+s.d.) fue de 7 +3.9 años. Se observó AD en 67.5% de los pacientes, asma en 64.7% y sensibilidad a uno o más TN y/u otras leguminosas en 87.1% (n = 276 pacientes). En la tabla 1 se muestran las características de esta cohorte. Se identificó al menos una alergia cruzada a TN y/o leguminosas diferentes al cacahuate en 137 pacientes (43.2%), documentada con un OFC positivo en 115 de ellos (84%). En el grupo de los 137 pacientes con alergia cruzada, 82 (59.9%) fueron hombres, 128 (93.4%) tuvieron AD, 101 (73.7%) tuvieron asma, 93 (67.9%) presentaron asma y AD y 52 (38%) tuvieron una alergia alimentaria distinta a TN u otras leguminosas. El límite de la dosis media en el DBPCFC para el cacahuate (+s.d.) fue de 211.4 +418.8 mg PP. El único factor de riesgo de alergia cruzada a TN y/o a otras leguminosas identificado con análisis multivariado fue la AD (OR ajustado = 16 [IC de 95%: 7.4-37], p <0.001).
La alergia cruzada a TN y leguminosas afectó a pacientes con las siguientes frecuencias: 38.8% al menos un TN; 7.9% al menos una leguminosa; 21.8% avellana; 17.7% anacardo; 17.3% pistacho; 3.8% nuez; 3.2% de guisantes; 2.8% lenteja; 2.2% almendra; 1.9% soya; 0.9% de harina de lupino; 0.6% garbanzo; 0.6% de nueces de pacana. No se encontró ninguna alergia cruzada a piñones u otras nueces (Brasil, macadamia) ni a frijoles (Figs. 1 y 2).
Fenotipos de AP definidos por el análisis de agrupamiento
La clasificación jerárquica de las principales variables produjo tres grupos independientes (Tabla 1).
El grupo 1, “PA grave con niveles altos de rAra h 2” (72 sujetos), compuesto de manera principal por niñas (55.6%), presentó la mayor proporción de asma (80.6%) y AR (90.3%), el límite más bajo de dosis reactiva en el DBPCFC al cacahuate [mediana (percentil 25-75°): 41.5 (25.55 – 67.05) mg PP], y proporción moderada de pacientes con alergia cruzada a TN y/u otras leguminosas (31.9%). El grupo 1 se caracterizó por el nivel medio más alto de rAra h2 (81.3 kUA/l), rAra h1 (62.3 kUA/l) y rAra h3 (33.7 kUA/l).
El grupo 2, “PA leve sin alergia cruzada a TN y/o a otras leguminosas” (93 sujetos), se asoció con la mayor proporción de hombres (72%), la menor proporción de asma (35.5%) y AD (32.3% ), el límite más bajo de dosis reactivas en el DBPCFC al cacahuate [mediana (percentil 25 - 75°): 191.5 (41.5 - 341.5) mg PP], menor puntuación de síntomas (70% de los pacientes con grado I o II) y la proporción más baja de pacientes con alergia cruzada a TN y/u otras leguminosas (1.1%).
El grupo 3, “PA con AD y alergia cruzada frecuente a TN y/o a otras leguminosas” (152 sujetos), se caracterizó por la mayor proporción de AD (94.7%), la mayor proporción de morbilidad múltiple alérgica [otra alergia alimentaria (40.8 %), AD y asma (69.7%)], umbral leve a moderado a dosis reactivas en DBPCFC a cacahuate [mediana (percentil 25-75º): 91.5 (63.4 - 341.5) mg PP], el nivel medio más bajo de rAra h2 (14.2 kUA) y la proporción más alta de pacientes con alergia cruzada a TN y/u otras leguminosas (74.3%).
Discusión
Tres fenotipos distintos de PA se identificaron por medio de las principales características clínicas de los niños. Los pacientes con PA que pueden clasificarse como graves al tener en cuenta un umbral bajo de reacción al cacahuate (grupo 1) fueron de forma principal niñas. Esta asociación entre un fenotipo grave y una prevalencia de género ya se reportó por otros autores. En este grupo, se destacó una correlación entre los umbrales bajos de PP y niveles altos de rAra h 1, rAra h 2 y rAra h 3, como se describe en la literatura. Además, en cuanto al fenotipo del grupo 1, la mayoría de los niños padecen de asma (80.6%), que es un factor de riesgo conocido para la anafilaxia. Los pacientes pertenecientes al grupo 2 presentaron umbrales altos de PP, y muy pocas veces sufrían de alergias cruzadas. De manera muy interesante, los niños que presentaban AD tenían alergias cruzadas a TN y/o leguminosas, lo cual es un hallazgo muy importante desde el punto de vista clínico.
En este estudio, la AD se identificó como el principal factor de riesgo de alergia cruzada en los niños en general con PA, y no sólo en pacientes pertenecientes al fenotipo del grupo 3. Esta asociación fuerte es concordante con los resultados de un metaanálisis reciente que muestra que la AD, como comorbilidad de múltiples alergias alimentarias, precede al desarrollo de la sensibilización y alergia alimentaria, con una posible relación causal. Desde el punto de vista inmunológico, se podría especular que estos niños, con un defecto de barrera cutánea, se expusieron por la vía cutánea a varios TN y/o leguminosas al principio de sus vidas y desarrollaron sensibilizaciones y luego alergias a estos alimentos. Aunque sería interesante conocer la etnicidad y los hábitos alimentarios de las familias de estos pacientes, en especial en lo que se refiere a los niños del grupo 3, los autores no tenían esa información en el presente estudio retrospectivo.
Los pacientes pertenecientes al grupo 3 también pueden sufrir una falla importante de la HRQL, ya que se sabe que la AD es un factor de riesgo para una disminución en la calidad de vida de los niños y los padres. Sin embargo, también sufren de múltiples alergias alimentarias que por lo tanto pueden empeorar su HRQL.
Es por lo tanto crucial llegar a un diagnóstico rápido y completo en pacientes con PA. Por lo tanto, en los centros de alergia, es importante diagnosticar, tratar y apoyar a los niños por medio de un equipo multidisciplinario, que involucre alergólogos, dermatólogos, neumólogos pediátricos, psicólogos y nutriólogos.
En el centro de los autores, tienden a evaluar la alergia cruzada en todos los pacientes con PA, pero los autores no parecen estar de total acuerdo en este preciso tema. En esta cohorte, la alergia más común a los TN se relacionó con la avellana (21.8%), que concuerda con otros estudios epidemiológicos. Un resultado bastante interesante del estudio es en referencia al diagnóstico de la reactividad cruzada entre la nuez y la pacana: resaltaron la alergia cruzada en 12 pacientes alérgicos a la nuez, pero sólo en dos niños con un diagnóstico de alergia a la pacana. Como en otros estudios anteriores, se confirmó la reactividad cruzada entre el anacardo y el pistacho. Además, subrayan que no encontraron ningún caso de alergia cruzada a la nuez de Brasil ni a la nuez de macadamia, probablemente porque estos TN son caros y no se consumen de forma amplia en su área.
Un aspecto poco frecuente de los resultados es la alta frecuencia de AR (76.3%), si se compara con otras cohortes francesas, pero tal dato se relaciona de forma probable con un sesgo de reclutamiento ya que este estudio se realizó en el norte de Francia, una zona endémica de alergia al abedul. Una posible limitación del estudio es que no incluyeron en su análisis la evaluación de Ara h 8 y Ara h 9 (PR-10 y LTP), lo que podría tener un impacto muy interesante en la creación de los grupos. Esto se debe al hecho de que, en el presente estudio retrospectivo, les faltó esta información en la mayoría de los pacientes.
Al entender de los autores, la cohorte de niños con PA que se reporta en este trabajo es la más grande con un diagnóstico de alergia cruzada clínicamente significativa a TN y/o a otras leguminosas. El enfoque fenotípico propuesto por el estudio debe ayudar a los médicos a identificar de manera fácil los diferentes grupos de pacientes con PA y personalizar su tratamiento. Los alergólogos deben:
• Asociar formas graves de alergia al cacahuate con el asma y tenerlo en cuenta al prescribir kits de emergencia;
• Recordar que las formas con umbral alto se asocian rara vez con reactividad cruzada con TN y/o leguminosas;
• Tener mucho cuidado al evaluar a los pacientes que sufren de AD, ya que con mayor probabilidad presentarán múltiples alergias alimentarias.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dr. David Eugenio Román Cañamar Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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