La mitad de los niños experimentan uno o más episodios de sibilancias hasta los 6 años de edad con morbilidad sustancial, carga para el cuidador, y costos de cuidado de la salud
Introducción
La mitad de los niños experimentan uno o más episodios de sibilancias hasta los 6 años de edad, y estos episodios de sibilancias conducen a una morbilidad sustancial, una carga para el cuidador, y costos de cuidado de la salud. En los Estados Unidos, los costos sanitarios directos anuales debido al asma en niños exceden los $50 billones de dólares, y las tasas de visitas a urgencias relacionadas con el asma y hospitalizaciones son más altas entre niños en edad preescolar.
Las estrategias óptimas para la prevención de exacerbaciones graves de asma en esta población no están bien definidas. Las guías 2007 del Programa Nacional de Educación y Prevención de Asma recomiendan que los niños preescolares pueden clasificarse en términos de la gravedad del asma, y los que tienen asma persistente, deben iniciar corticosteroides inhalados (CTI) diarios para prevenir exacerbaciones severas.
Se ha demostrado que los CTI diarios reducen significativamente las exacerbaciones en niños de edad preescolar, especialmente aquellos con síntomas persistentes. Sin embargo, existe preocupación acerca de los efectos sobre el crecimiento lineal con el tratamiento prolongado, y los si los CTI no modifican el desarrollo del asma o mejoran la función pulmonar después de ser discontinuados.
La mayoría de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes tienen exacerbaciones intermitentes, pero a veces graves, desencadenadas por infecciones virales de las vías respiratorias superiores (IVRS) y síntomas mínimos entre las exacerbaciones. Este patrón de enfermedad se ha llamado sibilancias virales episódicas (SVE) o sibilancias intermitentes severas. A pesar de que los cuadros de sibilancias y los fenotipos en los niños pequeños pueden cambiar en un corto período de tiempo, los estudios recientes examinaron estrategias dirigidas por fenotipo para prevenir exacerbaciones graves, así como estrategias alternativas a los CTI diarios.
Dos estrategias alternativas incluyen CTI intermitentes (iniciados en el comienzo de una IVRS) y el inhibidor de leucotrienos montelukast. Ambas estrategias ofrecen ventajas potenciales al personal de salud y a los cuidadores ya que disminuyen la carga y los riesgos del uso diario de CTI. La guía más reciente de la Iniciativa Global de Asma de 2015, que integra estos estudios recientes, recomienda considerar los CTI intermitentes en los niños en edad preescolar con SVE.
Debido a la complejidad del manejo de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes, existe una sustancial variación con respecto a la práctica existente en cuanto a la elección de la terapia para la prevención. Dada la magnitud de la carga de morbilidad y los costos de salud de las sibilancias recurrentes en niños en edad preescolar, es primordial determinar la estrategia terapéutica óptima para la prevención de las exacerbaciones graves en estos niños.
El objetivo principal de esta revisión sistemática y metaanálisis es sintetizar la evidencia de los efectos de los CTI diarios, los CTI intermitentes, y el montelukast como estrategias para la prevención de las exacerbaciones graves en los niños de edad preescolar con sibilancias recurrentes.
El objetivo secundario de los autores es sintetizar la evidencia de los efectos de estas estrategias preventivas en fenotipos específicos de niños preescolares con sibilancias recurrentes. El trabajo de los autores tiene por objeto actualizar y construir una revisión reciente del diagnóstico, manejo y pronóstico de las sibilancias en edad preescolar. Estos datos deberían ayudar a todos los médicos de atención primaria de niños pequeños, proporcionando cuidado especial a los niños con sibilancias recurrentes, y durante las exacerbaciones agudas.
MÉTODOS
Los autores realizaron y reportaron esta revisión sistemática de acuerdo con los Ítems de Preferencia de Reporte para las Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis. Los autores no registraron un protocolo.
Búsqueda de la literatura
En la consulta con un médico bibliotecario, los autores crearon estrategias de búsqueda en 3 bases de datos (Medline, Embase, y CENTRAL) desde el inicio hasta febrero de 2015. La estrategia de búsqueda detallada para Medline y Embase se encuentra en el Apéndice Suplementario. En pocas palabras, la búsqueda utilizó términos para glucocorticoides (glucocorticoides / y una lista detallada de todos los medicamentos indexados dentro de la categoría de glucocorticoides), montelukast, asma (asma / o estado asmático / o asma o * reactividad de las vías respiratorias * o * sibilancias), e inhalado (inhalatorio o nebulizador / o vaporizador / o inhalador / y términos relacionados), limitado a los estudios en seres humanos y niños.
También se realizaron búsquedas de resúmenes de las Sociedades Académicas Pediátricas (2002-2014) y de las conferencias de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (1996-2015), de las listas de referencias de todos los documentos incluidos y de las revisiones pertinentes identificadas, y de las 200 citas desde Google Académico (utilizando términos como "asma", "sibilancias", "niño", "esteroide" y "montelukast").
Criterios de inclusión del estudio
Los estudios se consideraron elegibles para la inclusión si cumplían los criterios en relación con la población, la intervención y el comparador, los resultados y el diseño del estudio. Los participantes fueron niños ≤ 6 años con asma o sibilancias recurrentes (al menos 2 episodios el año anterior). Los estudios que incluyeron sólo niños <2 años fueron excluidos debido a la potencial superposición con la bronquiolitis en este grupo de edad. Los autores incluyeron los estudios que comparan las siguientes intervenciones: uso diario de CTI versus placebo, CTI intermitentes versus placebo, CTI diarios versus CTI intermitentes, o cualquier régimen de CTI versus cualquier régimen de montelukast.
Los autores incluyeron todos los estudios que informaran sobre la medida de resultado: exacerbaciones severas de sibilancias que requieran corticosteroides sistémicos (orales o intravenosos). Las exacerbaciones graves fueron elegidas como el resultado primario porque son un resultado importante para el paciente que tienen consecuencias significativas para los niños, los cuidadores, y el sistema de salud. Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECAs). Se revisaron guías, opiniones, comentarios, resúmenes, y cartas a los editores para identificar cualquier dato primario; sin embargo, estos tipos de publicación no se incluyeron debido a la falta de revisión por pares y a la incapacidad para juzgar el sesgo.
Proceso de selección de los estudios
Todos los títulos y los resúmenes se agruparon en EndNote (Thompson Reuters, Philadelphia, PA), y los duplicados se suprimieron. Dos autores de la revisión revisaron de forma independiente todos los títulos y resúmenes para evaluar que estudios cumplieron los criterios de inclusión. Se recuperaron copias de texto completo de todos artículos potencialmente relevantes para revisión. Los desacuerdos no resueltos en la inclusión fueron remitidos a un tercer autor de la revisión.
Extracción y manejo de los datos
Los datos fueron obtenidos a través de un formulario de extracción de datos estandarizado. Se anotó el diseño del estudio, las características del paciente (edad, sexo, atopía, antecedentes familiares), la intervención (dosis, frecuencia, duración), grupos de intervención y de comparación, calidad metodológica, y los resultados clave. Se estableció contacto con los autores correspondientes para obtener información que no estaba disponible en el artículo de la revista. Este proceso no fue cegado al origen del manuscrito (revista, autores, institución).
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
La calidad metodológica de todos los estudios se evaluó con la herramienta de Riesgo de Sesgo Cochrane, que evalúa los estudios para riesgo de sesgo en la selección, el rendimiento, la detección, la deserción, o el reporte. Este proceso no fue cegado al origen del manuscrito. Las evaluaciones de calidad del estudio fueron incorporadas en un análisis de sensibilidad y en las conclusiones finales.
Medidas del efecto del tratamiento
Para las tasas de exacerbaciones de sibilancias severas que requieran esteroides sistémicos, los autores recolectaron números de participantes en cada grupo con y sin el resultado y determinaron las razones de riesgos (RR) con intervalos de confianza del 95% (ICs). Para determinar si se ponen los resultados en común, se evaluó la heterogeneidad clínica mediante la consideración detallada de cada estudio (diseño, características del paciente, intervención, comparación, resultados, y conducta de estudio) y se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la inspección visual de diagramas y el cálculo de la prueba de χ2 de Cochran de homogeneidad y la prueba estadística I2. Se utilizó un modelo a efectos fijos para el meta-análisis a menos que se identificara heterogeneidad estadística (prueba de Cochran χ2 P ≤ 0,05 o I2 ≥50%). Los análisis se realizaron en Review Manager 5.3 (Copenhague, Dinamarca). El sesgo de publicación fue evaluado con gráficos en embudo.
Análisis de sensibilidad y de subgrupos
Para determinar la eficacia del uso de CTI diarios, CTI intermitentes, y montelukast para fenotipos específicos de sibilancias preescolares, se realizó un análisis de subgrupo. Las descripciones de los síntomas iniciales de cada población de estudio se revisaron cuidadosamente para determinar una clasificación fenotípica. Los autores realizaron un análisis de subgrupos restringido a los estudios que describían solamente la inclusión niños con asma persistente (síntomas >2 días/semana, despertares nocturnos 1-2/mes, utilización de β-agonista de acción corta >2 días/semana, o limitación menor con actividad normal).
Los autores realizaron otro análisis de subgrupo que describe solamente la inclusión de niños con asma intermitente (síntomas ≤2 días/semana, sin despertares nocturnos, utilización de β-agonista de acción corta ≤2 días/semana, y sin limitación con actividad normal) o sibilancias desencadenadas por un proceso viral y síntomas mínimos entre exacerbaciones (SVE o sibilancias intermitentes severas). Los estudios en que los fenotipos de los niños incluidos se mezclaron o eran poco claros fueron analizados como un subgrupo separado. Los autores también realizaron un análisis de sensibilidad en el que se excluyeron los estudios con alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio o con un diseño cruzado para determinar si el tamaño y la dirección del efecto fueron consistentes con el análisis primario.
RESULTADOS
Descripción de los estudios
Resultados de la búsqueda
La búsqueda identificó 4290 referencias. Después de la eliminación de duplicados y de revisar los resúmenes, se seleccionaron 123 para la revisión de texto completo. De estos, 101 fueron excluidos después de la revisión de texto completo. Se describen los motivos de la exclusión en el Apéndice Suplementario. Veintidós estudios cumplieron con los criterios de inclusión; todos fueron incluidos en la síntesis cuantitativa y en el metaanálisis.
Estudios incluidos
Quince estudios compararon los CTI diarios con placebo. Todos eran ECAs doble ciego. Trece estudios tuvieron un diseño paralelo, y 2 tenían diseños cruzados: Gleeson y Price y Webb y colaboradores. Los estudios utilizaron varias formas de administración y tipos diferentes de CTI, con la mayoría de los estudios utilizando dosis diarias medias (budesonida 0,4 mg/día, fluticasona 0,2 mg/día, beclometasona 0,15 mg/día, ciclesonida 0,16 mg/día, flucinolide 40 µg/kg/día).
Las duraciones de los estudios variaron de 6 semanas a 5 años, con la mayoría en las 12 semanas. Ocho de los 15 estudios se centraron en niños en edad preescolar con asma persistente. Sólo 1 estudio examinó los CTI diarios en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales. Un gráfico en embudo de estos estudios era simétrico, lo que sugiere que no hay evidencia de sesgo de publicación.
Seis estudios compararon los CTI intermitentes con placebo. Todos estos estudios fueron ECAs doble ciego. Dos de ellos tuvieron un diseño cruzado: Connett y Lenney (los participantes cambiaron la rama de tratamiento después de cada IVRS) y Wilson y Silverman (los participantes cambiaron la rama de tratamiento después de 2 IVRSs).
Los estudios utilizaron varias formas diferentes de administración y tipos de CTI a altas dosis (budesonida 1,6-2 mg/día, fluticasona 1,5 mg/día, beclometasona 2,3 mg/día). La duración de los estudios varió de 12 a 52 semanas. Cinco estudios se centraron en niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales. Un gráfico en embudo de estos estudios era simétrico, lo que sugiere que no hay evidencia de sesgo de publicación.
Dos estudios compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes. Ambos fueron ECAs doble ciego con diseños paralelos. Papi y colaboradores compararon altas dosis diarias (0,4 mg dos veces al día [BID]) o beclometasona intermitente (0,8 mg, según sea necesario) con el placebo por 12 semanas. Zeiger y colaboradores compararon altas dosis diarias (0,5 mg al día) con budesonida intermitente (1 mg BID) durante 52 semanas en niños con asma provocada por cuadros virales e índice predictivo modificado de asma positivo.
Dos estudios compararon los CTI con montelukast. Ambos fueron ECAs con un diseño paralelo. Bacharier y colaboradores compararon los CTI intermitentes (budesonida 1 mg BID) con montelukast intermitente (4 mg al día) más de 52 semanas en niños con sibilancias intermitentes. Szefler y colaboradores compararon los CTI diarios (0,5 mg budesonida BID) con montelukast diario (4 mg al día) más de 52 semanas en niños con asma persistente.
Riesgo de sesgo y calidad
Doce de 22 estudios tenían bajo riesgo de sesgo. La zona más común de preocupación era el sesgo de desgaste debido a los datos de resultado incompletos. Los estudios con >20% de pérdida durante el seguimiento fueron calificados como de alto riesgo. La mayoría de los estudios no describen la forma en que manejaron los datos perdidos. Szefler y colaboradores fueron catalogados como de alto riesgo de sesgo de rendimiento y detección debido al diseño abierto. Wilson y Silverman fueron catalogados como de alto riesgo debido al potencial sesgo de confusión, debido a que 13 de 24 participantes estaban en terapia de control diario durante el estudio, lo que podría incluir CTI.
Resultados
Riesgo de exacerbaciones de sibilancias graves que requieren esteroides sistémicos
Los datos de 15 estudios (N=3278) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones con CTI diarios en comparación con el placebo (12,9% y 24%, respectivamente; RR 0,70; IC 95%, 0,61-0,79; P <0,001; I2=42%). El tratamiento de 9 niños con CTI diarios previene que 1 niño experimente una exacerbación (número necesario a tratar [NNT] = 9; IC 95%, 7-12).
Los datos de 6 estudios (N=588) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones graves con CTI intermitentes comparado con el placebo (24,8% y 41,6%, respectivamente; RR 0,64; IC 95%, 0,51-0,81; P <0,001; I2=0%). El tratamiento de 6 niños con terapia con CTI intermitentes previene que 1 niño experimente una exacerbación (NNT=6; IC 95%, 4-11).
Los datos de 2 estudios (n=498) que compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes no mostraron diferencias en las tasas de exacerbaciones graves (de 25,7% y 28,1%, respectivamente; RR 0,91; IC 95%, 0,71 a 1,18; P=0,49, I2=43%).
Bacharier y colaboradores (n=190) mostraron que no hay diferencias significativas en las tasas de exacerbaciones graves comparando los CTI intermitentes con el montelukast intermitente (38,5% y 46,8%, respectivamente; RR 0,82; IC 95%, 0,59-1,15; P=0,25). Szefler y colaboradores (n=202) mostraron una significativa reducción de las tasas de exacerbaciones severas con CTI diarios versus montelukast diario (21,9% y 37,1%, respectivamente; RR 0,59; IC 95%, 0,38-0,92; P=0,02).
Los autores realizaron un análisis de sensibilidad con exclusión de los estudios con alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio. Los hallazgos fueron similares al análisis primario de los autores en 2 comparaciones, con uso diario de CTI mejor que el placebo (5/15 estudios excluidos, RR 0,67; IC 95%, 0,58 a 0,77) y no hubo diferencias entre el uso diario de CTI frente al uso de CTI intermitentes (1/2 estudios excluidos, RR 0,33; IC 95%, 0,07-1,62).
Con la exclusión de 3 de cada 6 estudios que comparan CTI intermitente con el placebo, el beneficio de los CTI intermitentes ya no era estadísticamente significativo (RR 0,61; IC 95%, 0,35-1,07). Los 2 estudios que comparan CTI con montelukast tenían alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio. También se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo sólo los 4 estudios con diseño cruzado y encontraron resultados muy similares al análisis primario de los autores.
Análisis de subgrupos: Asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales
Hubo sólo 1 estudio (N=41) que comparó el uso diario de CTI con placebo, no encontrando beneficios significativos (RR 1,05; IC 95%, 0,16-6,76). La mayoría de los estudios que comparan CTI intermitente con placebo se centraron en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales (5/6).
Los datos de estos 5 estudios (N=422) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones graves con los CTI intermitentes (33,9% vs 51,3%, respectivamente; RR 0,65; IC 95%, 0,51-0,81; P=0,0002; I2=0%). El tratamiento de 6 niños previene que 1 niño experimente una exacerbación (NNT=6; IC 95%, 4-12). No hubo diferencias en las tasas de exacerbaciones severas comparando los CTI diarios con los CTI intermitentes (1 estudio, n=278; RR 0,97; IC 95%, 0,75-1,25) o el CTI intermitente comparado con el montelukast intermitente (1 estudio, n=190; RR 0,82; IC 95%, 0,59-1,15).
Análisis de subgrupos: asma persistente
Ocho estudios que compararon los CTI diarios con placebo se centraron en los niños con asma persistente (N=2505), y mostraron una reducción en las tasas de exacerbaciones graves con CTI diarios (8,7% vs 18%, respectivamente; RR 0,56; IC 95%, 0,46-0,70; P <0,001; I2=0%). El tratamiento de 11 niños previno que 1 niño experimentara una exacerbación (NNT=11; IC 95%, 8-15). Los datos de Szefler y colaboradores (n=202) mostraron que los CTI diarios reducían las tasas de exacerbaciones graves en comparación con el montelukast diario (RR 0,59; IC 95%, 0,38-0,92; P=0,02). No hubo estudios de CTI intermitentes en niños con asma persistente.
Análisis de subgrupos: fenotipos de sibilancias poco claras o mixtas
Seis estudios compararon los CTI diarios con placebo (N=732) y mostraron que no hubo diferencia significativa en las tasas de exacerbaciones graves (30,8% vs 40,1%, respectivamente; RR 0,86; IC 95%. 0,73-1,02; P=0,08; I2=42%). Los datos de Papi y colaboradores no mostraron diferencia significativa comparando los CTI intermitentes con el placebo (RR 0,61; IC 95%, 0,19-1,91; P=0,40) o los CTI diarios con los CTI intermitentes (RR 0,33; IC 95%, 0,07-1,62; P=0,17).
Otros resultados: días libres de síntomas y crecimiento lineal
Siete estudios que comparan CTI diarios con placebo (N=1336) reportan los días libres de síntomas (DLSs); sin embargo, pocos proporcionaron datos suficientes para el metaanálisis. Seis de estos estudios encontraron un beneficio con el uso diario de CTI, con diferencias de medias en el porcentaje de DLSs que van del 5% al 23%. Dos estudios que compararon CTI diarios e intermitentes (N=498) no encontraron diferencias en los DLSs. Bacharier y colaboradores no encontraron diferencias en los DLSs comparando los CTI intermitentes con el montelukast intermitente o el placebo.
Los autores también revisaron los efectos sobre el crecimiento lineal, ya que este es el principal efecto secundario preocupante de los CTI. No pudieron meta-analizar estos datos debido al número pequeño de estudios que informan datos de crecimiento y a la variedad de métricas de crecimiento reportadas. Seis estudios informaron sobre resultados del crecimiento lineal (N=1461). Tres estudios compararon los CTI diarios con placebo.
Wasserman y colaboradores no encontraron diferencias en la velocidad de crecimiento durante su estudio de 12 semanas. Guilbert y colaboradores encontraron que los niños tratados con CTI diarios tenían un incremento medio de 1,1 cm menos de altura a los 2 años (12,6±1,9 cm vs 13,7±1,9 cm, p <0,001), pero 1 año después de la interrupción del CTI, la diferencia en el incremento de la altura se redujo a 0,7 cm (19,2±2,2 cm vs 19,9±2,2cm, P=0,008).
Murray y colaboradores encontraron un cambio significativamente menor en la puntuación z de la altura media después de 6 meses de CTI diarios, pero no encontraron diferencias a 1, 2, o 5 años de seguimiento. En estudios que comparaban CTI intermitentes con placebo, Bacharier y colaboradores no encontraron diferencias significativas en la media de cambio en la altura al comparar CTI intermitentes con montelukast o placebo al año.
Ducharme y colaboradores encontraron que los CTI intermitentes en comparación con placebo llevaban a un menor cambio medio en la altura (6,23±2,62cm vs 6,56±2,9cm) y en la puntuaciónz de altura (-0,19±0,42 vs 0,00±0,48) en 1 año. Zeiger y colaboradores no encontraron diferencias significativas en los valores medios de cambio en la altura, el percentil de altura, o la puntuación z comparando los CTI diarios con los CTI intermitentes en 1 año.
DISCUSIÓN
Dado los diferentes patrones de sibilancias recurrentes en niños en edad preescolar, los autores realizaron un análisis de subgrupo por fenotipo sibilante. En línea con las guías del Programa Nacional de Educación y Prevención de Asma 2007, encontraron una fuerte evidencia para apoyar los CTI diarios para niños en edad preescolar con asma persistente. Los autores encontraron fuerte evidencia para apoyar el uso de CTI intermitentes en los niños con asma intermitente o con sibilancias desencadenadas por cuadros virales.
En el análisis primario de los autores sobre niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes, encontraron que los CTI diarios eran efectivos en reducir el riesgo de exacerbaciones de sibilancias severas (NNT=9), de acuerdo con un meta-análisis realizado en 2009. Los CTI diarios también condujeron a un aumento de los DLSs. Estos resultados coinciden con los estudios en niños mayores y adultos que establecieron que los CTI son la medicación más potente y consistentemente eficaz para el control a largo plazo del asma.
La amplia acción de los CTI en el proceso inflamatorio probablemente explica su eficacia como terapia preventiva. En general, los efectos de supresión del crecimiento de los CTI en niños en edad preescolar mejoran con el tiempo en la mayoría de los niños. Un estudio de seguimiento de Guilbert y colaboradores encontró que los niños que empezaron a usar CTI diarios a una edad más temprana (<2 años) o con menor peso (<15 kg) podrían experimentar mayores efectos sobre el crecimiento lineal.
Un meta-análisis de Cochrane encontró efectos de dosis-respuesta de los CTI en el crecimiento. En consecuencia, los niños con CTI deberían tener controles regulares del crecimiento y los agentes de salud deberían valorar la dosificación de los CTI para indicar la dosis más baja que sea efectiva.
El análisis de los autores de los subgrupos de fenotipos de sibilancias mostró que la mayoría de los estudios de uso diario de CTI en los niños preescolares se centraron en los niños con asma persistente. Para estos niños, encontraron una fuerte evidencia para apoyar los CTI diarios, con datos de >1600 niños demostrando un 44% de reducción de riesgo de exacerbaciones graves (NNT=11).
Además, la mayoría de los estudios que reportan días libres de síntomas encontraron mejoras significativas con los CTI diarios en comparación con el placebo. También encontraron que los CTI diarios reducen el riesgo de exacerbaciones más que el montelukast, pero estos datos se limitan a un solo estudio. Estos hallazgos apoyan las guías nacionales e internacionales actuales, que recomiendan los CTI diarios como terapia de primera línea para los niños en edad preescolar con asma persistente.
Los autores también realizaron un análisis de subgrupo de los niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales, porque se trata del patrón de respiración sibilante más común en este grupo de edad. La mayoría de los estudios evaluaron los CTI intermitentes. Los autores encontraron una fuerte evidencia que apoya el uso de CTI intermitentes, con un 35% de reducción de riesgo de exacerbaciones graves (NNT=6). En estos estudios, los niños generalmente recibían altas dosis de CTI comenzando con el primer signo de IVRS durante 7 a 10 días.
Los niños estudiados tenían sibilancias mínimas entre las IVRSs, pero la mayoría tenía una historia de exacerbaciones de sibilancias moderada a severa con las IVRSs que requerían esteroides sistémicos, visitas a urgencias, y hospitalizaciones (sibilancias severas intermitentes). Había datos limitados para el uso diario de CTI en esta población, con sólo 1 pequeño estudio que compara los CTI diarios con el placebo (N=41) que no encontró ninguna diferencia.
Zeiger y colaboradores compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes y no encontraron diferencias; ellos también encontraron que los CTI intermitentes condujeron a una dosis acumulativa menor que los CTI diarios. Ducharme y colaboradores encontraron un crecimiento lineal más lento de los niños tratados con CTI intermitentes, en comparación con el placebo. Sin embargo, Bacharier y colaboradores (CTI intermitentes versus placebo) y Zeiger y colaboradores (CTI intermitentes versus CTI diarios) no encontraron diferencias en el crecimiento lineal.
En general, hay fuerte evidencia para apoyar la seguridad y la eficacia de los CTI intermitentes en niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales, incluyendo aquellos con sibilancias intermitentes severas, de acuerdo con las guías de la Iniciativa Global para el Asma 2015. Los autores encontraron datos limitados que comparan directamente montelukast con CTI, y un metaanálisis reciente de Cochrane que compara montelukast con placebo en niños en edad preescolar con sibilancias desencadenadas por cuadros virales no encontraron ningún beneficio con montelukast. Se necesitan estudios que comparen directamente la eficacia de los CTI intermitentes, los CTI diarios, y el montelukast en esta población.
Las revisiones sistemáticas previas de estas terapias o bien no se centraron en niños en edad preescolar o no compilaron datos sobre estrategias terapéuticas múltiples (CTI diarios, CTI intermitentes, y montelukast). Los hallazgos de los autores coinciden con los estudios previos que combinaban datos pediátricos y de adultos o examinaban una sola terapia.
Un meta-análisis de 2009 comparó CTI diarios con placebo en niños preescolares con sibilancias recurrentes y encontró una reducción similar en las exacerbaciones de las sibilancias (RR 0,59; IC 95%, 0,52-0,67; P=0,0001; I2=10%). Un metaanálisis Cochrane de 2015 que comparaba los CTI intermitentes con el placebo encontró una reducción en la reducción de las exacerbaciones de las sibilancias con los CTI intermitentes en un análisis de subgrupo de niños en edad preescolar (odds ratio 0,48; IC 95%, 0,31-0,73; P <0,001).
Además, un metaanálisis Cochrane de 2013 que compara los CTI intermitentes y diarios no encontró diferencias significativas en un análisis de subgrupo de niños en edad preescolar (RR 1,09; IC 95%, 0,85-1,41; P=0,49). En 2015, Ducharme y colaboradores publicaron una revisión no sistemática de sibilancias en preescolares con meta-análisis de estudios más recientes; informaron resultados similares comparando CTI diarios con placebo (riesgo relativo 0,57; IC 95%, 0,40-0,80) y CTI diarios e intermitentes (riesgo relativo 0,91; IC 95%, 0,71-1,18). Las conclusiones de una revisión no sistemática de 2016 de Castro Rodriguez y colaboradores también se ajustaban a los hallazgos de los autores.
Una limitación del estudio de los autores es la heterogeneidad entre los estudios incluidos. Encontraron moderada heterogeneidad en los análisis primarios de CTI diarios versus placebo y de CTI diarios versus intermitentes. Las fuentes de heterogeneidad probablemente incluyen variaciones en factores clínicos (población, duración del estudio, co-intervenciones) y el diseño del estudio (paralelo versus cruzado). Como era de esperar, cuando se limitaron a estudios más homogéneos en el análisis de subgrupos, la heterogeneidad mejoró.
Otra limitación fue la inclusión de estudios que tenían un alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio, por lo general a causa de que los datos de resultado estaban incompletos. Para determinar la influencia de este sesgo potencial, los autores corrieron un análisis de sensibilidad que excluía estos estudios, que estaban en consonancia con los resultados primarios.
Adicionalmente, la mayoría de los estudios incluían a niños <2 años, por lo que podían incluir algunos niños con bronquiolitis. Sin embargo, todos los estudios requerían niños que tenían sibilancias recurrentes, y muchos, además, requerían otros criterios que deberían haber reducido al mínimo la incorporación de niños con bronquiolitis (respuesta broncodilatadora, factores de riesgo para asma).
Los análisis de subgrupos destacaron que la mayoría de los estudios sobre CTI diarios se centraron en niños con asma persistente, y la mayoría de los estudios de CTI intermitentes se centraron en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales. Los estudios de CTI intermitentes también pueden haber reclutado preferencialmente niños con alto riesgo basal, porque las tasas de exacerbaciones en los grupos de placebo fueron mayores en estudios que comparan CTI intermitentes con placebo (41,6%) que en estudios que comparan CTI diarios con placebo (24%).
Las diferencias en los grupos de estudio reclutados para probar estas estrategias se pueden correlacionar con la respuesta al tratamiento, teniendo en cuenta que los autores encontraron beneficios del tratamiento en grupos fenotípicamente homogéneos y no encontraron beneficios en un grupo con fenotipos mixtos o poco claros. Sin embargo, la clasificación fenotípica de las sibilancias recurrentes en niños preescolares tiene limitaciones. Aunque el patrón de sibilancias virales episódicas ha sido bien descrito en la literatura y fue defendido como una herramienta de manejo por un Grupo de Tareas de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias, estudios recientes han demostrado que la mayoría de los niños preescolares cambian rápidamente de 1 fenotipo a otro.
Teniendo en cuenta estas limitaciones, las decisiones terapéuticas siguen siendo un desafío hasta que se realicen más estudios que describan más claramente el patrón de la enfermedad y el riesgo inicial de los niños inscritos y que comparen directamente los CTI diarios, los CTI intermitentes, y el montelukast. Los hallazgos de los autores muestran reducciones significativas en el riesgo de exacerbaciones moderadas a graves con los CTI, y apoyan la iniciación del tratamiento con CTI en niños preescolares con síntomas del asma persistente o en aquellos con alto riesgo de exacerbaciones graves (> 1 curso de esteroides sistémicos por año).
Las estrategias terapéuticas razonables incluyen la iniciación de CTI diarios o CTI intermitentes y deberían basarse en los patrones de síntomas, el riesgo de exacerbaciones graves, y el riesgo de desarrollar asma crónica. El tratamiento debería ser reevaluado con frecuencia y ajustado en base al patrón de síntomas.
Según los autores, este es el primer estudio que revisa de manera sistemática y realiza un meta-análisis de los efectos de los CTI diarios, de los CTI intermitentes, y del montelukast en la prevención de exacerbaciones severas en niños preescolares con sibilancias recurrentes. Se realizó una exhaustiva búsqueda de la literatura. La población total del estudio fue grande, incluyendo niños de 4756 centros de todo el mundo.
Los autores encontraron una fuerte evidencia para apoyar el uso de CTI diarios para la prevención de las exacerbaciones graves en los niños de edad preescolar con sibilancias recurrentes, especialmente en los niños con asma persistente. En los niños preescolares con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales, los autores encontraron una fuerte evidencia que apoya los CTI intermitentes para la prevención de exacerbaciones. Con cualquier estrategia de tratamiento, los autores recomiendan la reevaluación frecuente de los síntomas y el patrón de sibilancias, la vigilancia cercana del crecimiento, y la activa titulación de la dosis más baja de CTI que sea eficaz. Son necesarios más estudios para la comparación directa de estas terapias.
Comentario
El presente meta-análisis sintetiza la evidencia existente sobre los efectos de los CTI diarios, los CTI intermitentes y el montelukast en la prevención de exacerbaciones severas en niños preescolares con sibilancias recurrentes. Los autores determinaron que hay fuerte evidencia que avala el uso de CTI diarios sobre todo en niños con asma persistente. En aquellos niños preescolares con asma intermitente o con sibilancias desencadenadas por cuadros virales hay fuerte evidencia que apoya el uso de CTI intermitentes para prevenir exacerbaciones.
Autor: Sunitha V. Kaiser, Tram Huynh, Leonard B. Bacharier, Jennifer L. Rosenthal, Leigh Anne Bakel, Patricia C. Parkin, Michael D. Cabana Fuente: Pediatrics 2016; 137 Preventing Exacerbations in Preschoolers With Recurrent Wheeze: A Meta-analysis
*Traducción y resumen objetivo Alejandra Coarasa
Fuente:
La mitad de los niños experimentan uno o más episodios de sibilancias hasta los 6 años de edad, y estos episodios de sibilancias conducen a una morbilidad sustancial, una carga para el cuidador, y costos de cuidado de la salud. En los Estados Unidos, los costos sanitarios directos anuales debido al asma en niños exceden los $50 billones de dólares, y las tasas de visitas a urgencias relacionadas con el asma y hospitalizaciones son más altas entre niños en edad preescolar.
Las estrategias óptimas para la prevención de exacerbaciones graves de asma en esta población no están bien definidas. Las guías 2007 del Programa Nacional de Educación y Prevención de Asma recomiendan que los niños preescolares pueden clasificarse en términos de la gravedad del asma, y los que tienen asma persistente, deben iniciar corticosteroides inhalados (CTI) diarios para prevenir exacerbaciones severas.
Se ha demostrado que los CTI diarios reducen significativamente las exacerbaciones en niños de edad preescolar, especialmente aquellos con síntomas persistentes. Sin embargo, existe preocupación acerca de los efectos sobre el crecimiento lineal con el tratamiento prolongado, y los si los CTI no modifican el desarrollo del asma o mejoran la función pulmonar después de ser discontinuados.
La mayoría de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes tienen exacerbaciones intermitentes, pero a veces graves, desencadenadas por infecciones virales de las vías respiratorias superiores (IVRS) y síntomas mínimos entre las exacerbaciones. Este patrón de enfermedad se ha llamado sibilancias virales episódicas (SVE) o sibilancias intermitentes severas. A pesar de que los cuadros de sibilancias y los fenotipos en los niños pequeños pueden cambiar en un corto período de tiempo, los estudios recientes examinaron estrategias dirigidas por fenotipo para prevenir exacerbaciones graves, así como estrategias alternativas a los CTI diarios.
Dos estrategias alternativas incluyen CTI intermitentes (iniciados en el comienzo de una IVRS) y el inhibidor de leucotrienos montelukast. Ambas estrategias ofrecen ventajas potenciales al personal de salud y a los cuidadores ya que disminuyen la carga y los riesgos del uso diario de CTI. La guía más reciente de la Iniciativa Global de Asma de 2015, que integra estos estudios recientes, recomienda considerar los CTI intermitentes en los niños en edad preescolar con SVE.
Debido a la complejidad del manejo de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes, existe una sustancial variación con respecto a la práctica existente en cuanto a la elección de la terapia para la prevención. Dada la magnitud de la carga de morbilidad y los costos de salud de las sibilancias recurrentes en niños en edad preescolar, es primordial determinar la estrategia terapéutica óptima para la prevención de las exacerbaciones graves en estos niños.
El objetivo principal de esta revisión sistemática y metaanálisis es sintetizar la evidencia de los efectos de los CTI diarios, los CTI intermitentes, y el montelukast como estrategias para la prevención de las exacerbaciones graves en los niños de edad preescolar con sibilancias recurrentes.
El objetivo secundario de los autores es sintetizar la evidencia de los efectos de estas estrategias preventivas en fenotipos específicos de niños preescolares con sibilancias recurrentes. El trabajo de los autores tiene por objeto actualizar y construir una revisión reciente del diagnóstico, manejo y pronóstico de las sibilancias en edad preescolar. Estos datos deberían ayudar a todos los médicos de atención primaria de niños pequeños, proporcionando cuidado especial a los niños con sibilancias recurrentes, y durante las exacerbaciones agudas.
MÉTODOS
Los autores realizaron y reportaron esta revisión sistemática de acuerdo con los Ítems de Preferencia de Reporte para las Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis. Los autores no registraron un protocolo.
Búsqueda de la literatura
En la consulta con un médico bibliotecario, los autores crearon estrategias de búsqueda en 3 bases de datos (Medline, Embase, y CENTRAL) desde el inicio hasta febrero de 2015. La estrategia de búsqueda detallada para Medline y Embase se encuentra en el Apéndice Suplementario. En pocas palabras, la búsqueda utilizó términos para glucocorticoides (glucocorticoides / y una lista detallada de todos los medicamentos indexados dentro de la categoría de glucocorticoides), montelukast, asma (asma / o estado asmático / o asma o * reactividad de las vías respiratorias * o * sibilancias), e inhalado (inhalatorio o nebulizador / o vaporizador / o inhalador / y términos relacionados), limitado a los estudios en seres humanos y niños.
También se realizaron búsquedas de resúmenes de las Sociedades Académicas Pediátricas (2002-2014) y de las conferencias de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (1996-2015), de las listas de referencias de todos los documentos incluidos y de las revisiones pertinentes identificadas, y de las 200 citas desde Google Académico (utilizando términos como "asma", "sibilancias", "niño", "esteroide" y "montelukast").
Criterios de inclusión del estudio
Los estudios se consideraron elegibles para la inclusión si cumplían los criterios en relación con la población, la intervención y el comparador, los resultados y el diseño del estudio. Los participantes fueron niños ≤ 6 años con asma o sibilancias recurrentes (al menos 2 episodios el año anterior). Los estudios que incluyeron sólo niños <2 años fueron excluidos debido a la potencial superposición con la bronquiolitis en este grupo de edad. Los autores incluyeron los estudios que comparan las siguientes intervenciones: uso diario de CTI versus placebo, CTI intermitentes versus placebo, CTI diarios versus CTI intermitentes, o cualquier régimen de CTI versus cualquier régimen de montelukast.
Los autores incluyeron todos los estudios que informaran sobre la medida de resultado: exacerbaciones severas de sibilancias que requieran corticosteroides sistémicos (orales o intravenosos). Las exacerbaciones graves fueron elegidas como el resultado primario porque son un resultado importante para el paciente que tienen consecuencias significativas para los niños, los cuidadores, y el sistema de salud. Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECAs). Se revisaron guías, opiniones, comentarios, resúmenes, y cartas a los editores para identificar cualquier dato primario; sin embargo, estos tipos de publicación no se incluyeron debido a la falta de revisión por pares y a la incapacidad para juzgar el sesgo.
Proceso de selección de los estudios
Todos los títulos y los resúmenes se agruparon en EndNote (Thompson Reuters, Philadelphia, PA), y los duplicados se suprimieron. Dos autores de la revisión revisaron de forma independiente todos los títulos y resúmenes para evaluar que estudios cumplieron los criterios de inclusión. Se recuperaron copias de texto completo de todos artículos potencialmente relevantes para revisión. Los desacuerdos no resueltos en la inclusión fueron remitidos a un tercer autor de la revisión.
Extracción y manejo de los datos
Los datos fueron obtenidos a través de un formulario de extracción de datos estandarizado. Se anotó el diseño del estudio, las características del paciente (edad, sexo, atopía, antecedentes familiares), la intervención (dosis, frecuencia, duración), grupos de intervención y de comparación, calidad metodológica, y los resultados clave. Se estableció contacto con los autores correspondientes para obtener información que no estaba disponible en el artículo de la revista. Este proceso no fue cegado al origen del manuscrito (revista, autores, institución).
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
La calidad metodológica de todos los estudios se evaluó con la herramienta de Riesgo de Sesgo Cochrane, que evalúa los estudios para riesgo de sesgo en la selección, el rendimiento, la detección, la deserción, o el reporte. Este proceso no fue cegado al origen del manuscrito. Las evaluaciones de calidad del estudio fueron incorporadas en un análisis de sensibilidad y en las conclusiones finales.
Medidas del efecto del tratamiento
Para las tasas de exacerbaciones de sibilancias severas que requieran esteroides sistémicos, los autores recolectaron números de participantes en cada grupo con y sin el resultado y determinaron las razones de riesgos (RR) con intervalos de confianza del 95% (ICs). Para determinar si se ponen los resultados en común, se evaluó la heterogeneidad clínica mediante la consideración detallada de cada estudio (diseño, características del paciente, intervención, comparación, resultados, y conducta de estudio) y se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la inspección visual de diagramas y el cálculo de la prueba de χ2 de Cochran de homogeneidad y la prueba estadística I2. Se utilizó un modelo a efectos fijos para el meta-análisis a menos que se identificara heterogeneidad estadística (prueba de Cochran χ2 P ≤ 0,05 o I2 ≥50%). Los análisis se realizaron en Review Manager 5.3 (Copenhague, Dinamarca). El sesgo de publicación fue evaluado con gráficos en embudo.
Análisis de sensibilidad y de subgrupos
Para determinar la eficacia del uso de CTI diarios, CTI intermitentes, y montelukast para fenotipos específicos de sibilancias preescolares, se realizó un análisis de subgrupo. Las descripciones de los síntomas iniciales de cada población de estudio se revisaron cuidadosamente para determinar una clasificación fenotípica. Los autores realizaron un análisis de subgrupos restringido a los estudios que describían solamente la inclusión niños con asma persistente (síntomas >2 días/semana, despertares nocturnos 1-2/mes, utilización de β-agonista de acción corta >2 días/semana, o limitación menor con actividad normal).
Los autores realizaron otro análisis de subgrupo que describe solamente la inclusión de niños con asma intermitente (síntomas ≤2 días/semana, sin despertares nocturnos, utilización de β-agonista de acción corta ≤2 días/semana, y sin limitación con actividad normal) o sibilancias desencadenadas por un proceso viral y síntomas mínimos entre exacerbaciones (SVE o sibilancias intermitentes severas). Los estudios en que los fenotipos de los niños incluidos se mezclaron o eran poco claros fueron analizados como un subgrupo separado. Los autores también realizaron un análisis de sensibilidad en el que se excluyeron los estudios con alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio o con un diseño cruzado para determinar si el tamaño y la dirección del efecto fueron consistentes con el análisis primario.
RESULTADOS
Descripción de los estudios
Resultados de la búsqueda
La búsqueda identificó 4290 referencias. Después de la eliminación de duplicados y de revisar los resúmenes, se seleccionaron 123 para la revisión de texto completo. De estos, 101 fueron excluidos después de la revisión de texto completo. Se describen los motivos de la exclusión en el Apéndice Suplementario. Veintidós estudios cumplieron con los criterios de inclusión; todos fueron incluidos en la síntesis cuantitativa y en el metaanálisis.
Estudios incluidos
Quince estudios compararon los CTI diarios con placebo. Todos eran ECAs doble ciego. Trece estudios tuvieron un diseño paralelo, y 2 tenían diseños cruzados: Gleeson y Price y Webb y colaboradores. Los estudios utilizaron varias formas de administración y tipos diferentes de CTI, con la mayoría de los estudios utilizando dosis diarias medias (budesonida 0,4 mg/día, fluticasona 0,2 mg/día, beclometasona 0,15 mg/día, ciclesonida 0,16 mg/día, flucinolide 40 µg/kg/día).
Las duraciones de los estudios variaron de 6 semanas a 5 años, con la mayoría en las 12 semanas. Ocho de los 15 estudios se centraron en niños en edad preescolar con asma persistente. Sólo 1 estudio examinó los CTI diarios en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales. Un gráfico en embudo de estos estudios era simétrico, lo que sugiere que no hay evidencia de sesgo de publicación.
Seis estudios compararon los CTI intermitentes con placebo. Todos estos estudios fueron ECAs doble ciego. Dos de ellos tuvieron un diseño cruzado: Connett y Lenney (los participantes cambiaron la rama de tratamiento después de cada IVRS) y Wilson y Silverman (los participantes cambiaron la rama de tratamiento después de 2 IVRSs).
Los estudios utilizaron varias formas diferentes de administración y tipos de CTI a altas dosis (budesonida 1,6-2 mg/día, fluticasona 1,5 mg/día, beclometasona 2,3 mg/día). La duración de los estudios varió de 12 a 52 semanas. Cinco estudios se centraron en niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales. Un gráfico en embudo de estos estudios era simétrico, lo que sugiere que no hay evidencia de sesgo de publicación.
Dos estudios compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes. Ambos fueron ECAs doble ciego con diseños paralelos. Papi y colaboradores compararon altas dosis diarias (0,4 mg dos veces al día [BID]) o beclometasona intermitente (0,8 mg, según sea necesario) con el placebo por 12 semanas. Zeiger y colaboradores compararon altas dosis diarias (0,5 mg al día) con budesonida intermitente (1 mg BID) durante 52 semanas en niños con asma provocada por cuadros virales e índice predictivo modificado de asma positivo.
Dos estudios compararon los CTI con montelukast. Ambos fueron ECAs con un diseño paralelo. Bacharier y colaboradores compararon los CTI intermitentes (budesonida 1 mg BID) con montelukast intermitente (4 mg al día) más de 52 semanas en niños con sibilancias intermitentes. Szefler y colaboradores compararon los CTI diarios (0,5 mg budesonida BID) con montelukast diario (4 mg al día) más de 52 semanas en niños con asma persistente.
Riesgo de sesgo y calidad
Doce de 22 estudios tenían bajo riesgo de sesgo. La zona más común de preocupación era el sesgo de desgaste debido a los datos de resultado incompletos. Los estudios con >20% de pérdida durante el seguimiento fueron calificados como de alto riesgo. La mayoría de los estudios no describen la forma en que manejaron los datos perdidos. Szefler y colaboradores fueron catalogados como de alto riesgo de sesgo de rendimiento y detección debido al diseño abierto. Wilson y Silverman fueron catalogados como de alto riesgo debido al potencial sesgo de confusión, debido a que 13 de 24 participantes estaban en terapia de control diario durante el estudio, lo que podría incluir CTI.
Resultados
Riesgo de exacerbaciones de sibilancias graves que requieren esteroides sistémicos
Los datos de 15 estudios (N=3278) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones con CTI diarios en comparación con el placebo (12,9% y 24%, respectivamente; RR 0,70; IC 95%, 0,61-0,79; P <0,001; I2=42%). El tratamiento de 9 niños con CTI diarios previene que 1 niño experimente una exacerbación (número necesario a tratar [NNT] = 9; IC 95%, 7-12).
Los datos de 6 estudios (N=588) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones graves con CTI intermitentes comparado con el placebo (24,8% y 41,6%, respectivamente; RR 0,64; IC 95%, 0,51-0,81; P <0,001; I2=0%). El tratamiento de 6 niños con terapia con CTI intermitentes previene que 1 niño experimente una exacerbación (NNT=6; IC 95%, 4-11).
Los datos de 2 estudios (n=498) que compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes no mostraron diferencias en las tasas de exacerbaciones graves (de 25,7% y 28,1%, respectivamente; RR 0,91; IC 95%, 0,71 a 1,18; P=0,49, I2=43%).
Bacharier y colaboradores (n=190) mostraron que no hay diferencias significativas en las tasas de exacerbaciones graves comparando los CTI intermitentes con el montelukast intermitente (38,5% y 46,8%, respectivamente; RR 0,82; IC 95%, 0,59-1,15; P=0,25). Szefler y colaboradores (n=202) mostraron una significativa reducción de las tasas de exacerbaciones severas con CTI diarios versus montelukast diario (21,9% y 37,1%, respectivamente; RR 0,59; IC 95%, 0,38-0,92; P=0,02).
Los autores realizaron un análisis de sensibilidad con exclusión de los estudios con alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio. Los hallazgos fueron similares al análisis primario de los autores en 2 comparaciones, con uso diario de CTI mejor que el placebo (5/15 estudios excluidos, RR 0,67; IC 95%, 0,58 a 0,77) y no hubo diferencias entre el uso diario de CTI frente al uso de CTI intermitentes (1/2 estudios excluidos, RR 0,33; IC 95%, 0,07-1,62).
Con la exclusión de 3 de cada 6 estudios que comparan CTI intermitente con el placebo, el beneficio de los CTI intermitentes ya no era estadísticamente significativo (RR 0,61; IC 95%, 0,35-1,07). Los 2 estudios que comparan CTI con montelukast tenían alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio. También se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo sólo los 4 estudios con diseño cruzado y encontraron resultados muy similares al análisis primario de los autores.
Análisis de subgrupos: Asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales
Hubo sólo 1 estudio (N=41) que comparó el uso diario de CTI con placebo, no encontrando beneficios significativos (RR 1,05; IC 95%, 0,16-6,76). La mayoría de los estudios que comparan CTI intermitente con placebo se centraron en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales (5/6).
Los datos de estos 5 estudios (N=422) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones graves con los CTI intermitentes (33,9% vs 51,3%, respectivamente; RR 0,65; IC 95%, 0,51-0,81; P=0,0002; I2=0%). El tratamiento de 6 niños previene que 1 niño experimente una exacerbación (NNT=6; IC 95%, 4-12). No hubo diferencias en las tasas de exacerbaciones severas comparando los CTI diarios con los CTI intermitentes (1 estudio, n=278; RR 0,97; IC 95%, 0,75-1,25) o el CTI intermitente comparado con el montelukast intermitente (1 estudio, n=190; RR 0,82; IC 95%, 0,59-1,15).
Análisis de subgrupos: asma persistente
Ocho estudios que compararon los CTI diarios con placebo se centraron en los niños con asma persistente (N=2505), y mostraron una reducción en las tasas de exacerbaciones graves con CTI diarios (8,7% vs 18%, respectivamente; RR 0,56; IC 95%, 0,46-0,70; P <0,001; I2=0%). El tratamiento de 11 niños previno que 1 niño experimentara una exacerbación (NNT=11; IC 95%, 8-15). Los datos de Szefler y colaboradores (n=202) mostraron que los CTI diarios reducían las tasas de exacerbaciones graves en comparación con el montelukast diario (RR 0,59; IC 95%, 0,38-0,92; P=0,02). No hubo estudios de CTI intermitentes en niños con asma persistente.
Análisis de subgrupos: fenotipos de sibilancias poco claras o mixtas
Seis estudios compararon los CTI diarios con placebo (N=732) y mostraron que no hubo diferencia significativa en las tasas de exacerbaciones graves (30,8% vs 40,1%, respectivamente; RR 0,86; IC 95%. 0,73-1,02; P=0,08; I2=42%). Los datos de Papi y colaboradores no mostraron diferencia significativa comparando los CTI intermitentes con el placebo (RR 0,61; IC 95%, 0,19-1,91; P=0,40) o los CTI diarios con los CTI intermitentes (RR 0,33; IC 95%, 0,07-1,62; P=0,17).
Otros resultados: días libres de síntomas y crecimiento lineal
Siete estudios que comparan CTI diarios con placebo (N=1336) reportan los días libres de síntomas (DLSs); sin embargo, pocos proporcionaron datos suficientes para el metaanálisis. Seis de estos estudios encontraron un beneficio con el uso diario de CTI, con diferencias de medias en el porcentaje de DLSs que van del 5% al 23%. Dos estudios que compararon CTI diarios e intermitentes (N=498) no encontraron diferencias en los DLSs. Bacharier y colaboradores no encontraron diferencias en los DLSs comparando los CTI intermitentes con el montelukast intermitente o el placebo.
Los autores también revisaron los efectos sobre el crecimiento lineal, ya que este es el principal efecto secundario preocupante de los CTI. No pudieron meta-analizar estos datos debido al número pequeño de estudios que informan datos de crecimiento y a la variedad de métricas de crecimiento reportadas. Seis estudios informaron sobre resultados del crecimiento lineal (N=1461). Tres estudios compararon los CTI diarios con placebo.
Wasserman y colaboradores no encontraron diferencias en la velocidad de crecimiento durante su estudio de 12 semanas. Guilbert y colaboradores encontraron que los niños tratados con CTI diarios tenían un incremento medio de 1,1 cm menos de altura a los 2 años (12,6±1,9 cm vs 13,7±1,9 cm, p <0,001), pero 1 año después de la interrupción del CTI, la diferencia en el incremento de la altura se redujo a 0,7 cm (19,2±2,2 cm vs 19,9±2,2cm, P=0,008).
Murray y colaboradores encontraron un cambio significativamente menor en la puntuación z de la altura media después de 6 meses de CTI diarios, pero no encontraron diferencias a 1, 2, o 5 años de seguimiento. En estudios que comparaban CTI intermitentes con placebo, Bacharier y colaboradores no encontraron diferencias significativas en la media de cambio en la altura al comparar CTI intermitentes con montelukast o placebo al año.
Ducharme y colaboradores encontraron que los CTI intermitentes en comparación con placebo llevaban a un menor cambio medio en la altura (6,23±2,62cm vs 6,56±2,9cm) y en la puntuaciónz de altura (-0,19±0,42 vs 0,00±0,48) en 1 año. Zeiger y colaboradores no encontraron diferencias significativas en los valores medios de cambio en la altura, el percentil de altura, o la puntuación z comparando los CTI diarios con los CTI intermitentes en 1 año.
DISCUSIÓN
"La amplia acción de los corticoides inhalatorios en el proceso inflamatorio probablemente explica su eficacia como terapia preventiva"Con este análisis, los autores tuvieron como objetivo sintetizar la evidencia de los efectos de los CTI diarios, intermitentes, y el montelukast en la prevención de las exacerbaciones severas entre los niños preescolares con sibilancias recurrentes. En el análisis primario, encontraron que los CTI tanto diarios como intermitentes fueron eficaces en la prevención de las exacerbaciones severas. Los CTI diarios redujeron el riesgo de exacerbaciones en un 30%, los CTI intermitentes redujeron el riesgo en un 36%, y no hubo diferencias significativas cuando estas estrategias se compararon directamente.
Dado los diferentes patrones de sibilancias recurrentes en niños en edad preescolar, los autores realizaron un análisis de subgrupo por fenotipo sibilante. En línea con las guías del Programa Nacional de Educación y Prevención de Asma 2007, encontraron una fuerte evidencia para apoyar los CTI diarios para niños en edad preescolar con asma persistente. Los autores encontraron fuerte evidencia para apoyar el uso de CTI intermitentes en los niños con asma intermitente o con sibilancias desencadenadas por cuadros virales.
En el análisis primario de los autores sobre niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes, encontraron que los CTI diarios eran efectivos en reducir el riesgo de exacerbaciones de sibilancias severas (NNT=9), de acuerdo con un meta-análisis realizado en 2009. Los CTI diarios también condujeron a un aumento de los DLSs. Estos resultados coinciden con los estudios en niños mayores y adultos que establecieron que los CTI son la medicación más potente y consistentemente eficaz para el control a largo plazo del asma.
La amplia acción de los CTI en el proceso inflamatorio probablemente explica su eficacia como terapia preventiva. En general, los efectos de supresión del crecimiento de los CTI en niños en edad preescolar mejoran con el tiempo en la mayoría de los niños. Un estudio de seguimiento de Guilbert y colaboradores encontró que los niños que empezaron a usar CTI diarios a una edad más temprana (<2 años) o con menor peso (<15 kg) podrían experimentar mayores efectos sobre el crecimiento lineal.
Un meta-análisis de Cochrane encontró efectos de dosis-respuesta de los CTI en el crecimiento. En consecuencia, los niños con CTI deberían tener controles regulares del crecimiento y los agentes de salud deberían valorar la dosificación de los CTI para indicar la dosis más baja que sea efectiva.
El análisis de los autores de los subgrupos de fenotipos de sibilancias mostró que la mayoría de los estudios de uso diario de CTI en los niños preescolares se centraron en los niños con asma persistente. Para estos niños, encontraron una fuerte evidencia para apoyar los CTI diarios, con datos de >1600 niños demostrando un 44% de reducción de riesgo de exacerbaciones graves (NNT=11).
Además, la mayoría de los estudios que reportan días libres de síntomas encontraron mejoras significativas con los CTI diarios en comparación con el placebo. También encontraron que los CTI diarios reducen el riesgo de exacerbaciones más que el montelukast, pero estos datos se limitan a un solo estudio. Estos hallazgos apoyan las guías nacionales e internacionales actuales, que recomiendan los CTI diarios como terapia de primera línea para los niños en edad preescolar con asma persistente.
Los autores también realizaron un análisis de subgrupo de los niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales, porque se trata del patrón de respiración sibilante más común en este grupo de edad. La mayoría de los estudios evaluaron los CTI intermitentes. Los autores encontraron una fuerte evidencia que apoya el uso de CTI intermitentes, con un 35% de reducción de riesgo de exacerbaciones graves (NNT=6). En estos estudios, los niños generalmente recibían altas dosis de CTI comenzando con el primer signo de IVRS durante 7 a 10 días.
Los niños estudiados tenían sibilancias mínimas entre las IVRSs, pero la mayoría tenía una historia de exacerbaciones de sibilancias moderada a severa con las IVRSs que requerían esteroides sistémicos, visitas a urgencias, y hospitalizaciones (sibilancias severas intermitentes). Había datos limitados para el uso diario de CTI en esta población, con sólo 1 pequeño estudio que compara los CTI diarios con el placebo (N=41) que no encontró ninguna diferencia.
Zeiger y colaboradores compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes y no encontraron diferencias; ellos también encontraron que los CTI intermitentes condujeron a una dosis acumulativa menor que los CTI diarios. Ducharme y colaboradores encontraron un crecimiento lineal más lento de los niños tratados con CTI intermitentes, en comparación con el placebo. Sin embargo, Bacharier y colaboradores (CTI intermitentes versus placebo) y Zeiger y colaboradores (CTI intermitentes versus CTI diarios) no encontraron diferencias en el crecimiento lineal.
En general, hay fuerte evidencia para apoyar la seguridad y la eficacia de los CTI intermitentes en niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales, incluyendo aquellos con sibilancias intermitentes severas, de acuerdo con las guías de la Iniciativa Global para el Asma 2015. Los autores encontraron datos limitados que comparan directamente montelukast con CTI, y un metaanálisis reciente de Cochrane que compara montelukast con placebo en niños en edad preescolar con sibilancias desencadenadas por cuadros virales no encontraron ningún beneficio con montelukast. Se necesitan estudios que comparen directamente la eficacia de los CTI intermitentes, los CTI diarios, y el montelukast en esta población.
Las revisiones sistemáticas previas de estas terapias o bien no se centraron en niños en edad preescolar o no compilaron datos sobre estrategias terapéuticas múltiples (CTI diarios, CTI intermitentes, y montelukast). Los hallazgos de los autores coinciden con los estudios previos que combinaban datos pediátricos y de adultos o examinaban una sola terapia.
Un meta-análisis de 2009 comparó CTI diarios con placebo en niños preescolares con sibilancias recurrentes y encontró una reducción similar en las exacerbaciones de las sibilancias (RR 0,59; IC 95%, 0,52-0,67; P=0,0001; I2=10%). Un metaanálisis Cochrane de 2015 que comparaba los CTI intermitentes con el placebo encontró una reducción en la reducción de las exacerbaciones de las sibilancias con los CTI intermitentes en un análisis de subgrupo de niños en edad preescolar (odds ratio 0,48; IC 95%, 0,31-0,73; P <0,001).
Además, un metaanálisis Cochrane de 2013 que compara los CTI intermitentes y diarios no encontró diferencias significativas en un análisis de subgrupo de niños en edad preescolar (RR 1,09; IC 95%, 0,85-1,41; P=0,49). En 2015, Ducharme y colaboradores publicaron una revisión no sistemática de sibilancias en preescolares con meta-análisis de estudios más recientes; informaron resultados similares comparando CTI diarios con placebo (riesgo relativo 0,57; IC 95%, 0,40-0,80) y CTI diarios e intermitentes (riesgo relativo 0,91; IC 95%, 0,71-1,18). Las conclusiones de una revisión no sistemática de 2016 de Castro Rodriguez y colaboradores también se ajustaban a los hallazgos de los autores.
Una limitación del estudio de los autores es la heterogeneidad entre los estudios incluidos. Encontraron moderada heterogeneidad en los análisis primarios de CTI diarios versus placebo y de CTI diarios versus intermitentes. Las fuentes de heterogeneidad probablemente incluyen variaciones en factores clínicos (población, duración del estudio, co-intervenciones) y el diseño del estudio (paralelo versus cruzado). Como era de esperar, cuando se limitaron a estudios más homogéneos en el análisis de subgrupos, la heterogeneidad mejoró.
Otra limitación fue la inclusión de estudios que tenían un alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio, por lo general a causa de que los datos de resultado estaban incompletos. Para determinar la influencia de este sesgo potencial, los autores corrieron un análisis de sensibilidad que excluía estos estudios, que estaban en consonancia con los resultados primarios.
Adicionalmente, la mayoría de los estudios incluían a niños <2 años, por lo que podían incluir algunos niños con bronquiolitis. Sin embargo, todos los estudios requerían niños que tenían sibilancias recurrentes, y muchos, además, requerían otros criterios que deberían haber reducido al mínimo la incorporación de niños con bronquiolitis (respuesta broncodilatadora, factores de riesgo para asma).
Los análisis de subgrupos destacaron que la mayoría de los estudios sobre CTI diarios se centraron en niños con asma persistente, y la mayoría de los estudios de CTI intermitentes se centraron en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales. Los estudios de CTI intermitentes también pueden haber reclutado preferencialmente niños con alto riesgo basal, porque las tasas de exacerbaciones en los grupos de placebo fueron mayores en estudios que comparan CTI intermitentes con placebo (41,6%) que en estudios que comparan CTI diarios con placebo (24%).
Las diferencias en los grupos de estudio reclutados para probar estas estrategias se pueden correlacionar con la respuesta al tratamiento, teniendo en cuenta que los autores encontraron beneficios del tratamiento en grupos fenotípicamente homogéneos y no encontraron beneficios en un grupo con fenotipos mixtos o poco claros. Sin embargo, la clasificación fenotípica de las sibilancias recurrentes en niños preescolares tiene limitaciones. Aunque el patrón de sibilancias virales episódicas ha sido bien descrito en la literatura y fue defendido como una herramienta de manejo por un Grupo de Tareas de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias, estudios recientes han demostrado que la mayoría de los niños preescolares cambian rápidamente de 1 fenotipo a otro.
Teniendo en cuenta estas limitaciones, las decisiones terapéuticas siguen siendo un desafío hasta que se realicen más estudios que describan más claramente el patrón de la enfermedad y el riesgo inicial de los niños inscritos y que comparen directamente los CTI diarios, los CTI intermitentes, y el montelukast. Los hallazgos de los autores muestran reducciones significativas en el riesgo de exacerbaciones moderadas a graves con los CTI, y apoyan la iniciación del tratamiento con CTI en niños preescolares con síntomas del asma persistente o en aquellos con alto riesgo de exacerbaciones graves (> 1 curso de esteroides sistémicos por año).
Las estrategias terapéuticas razonables incluyen la iniciación de CTI diarios o CTI intermitentes y deberían basarse en los patrones de síntomas, el riesgo de exacerbaciones graves, y el riesgo de desarrollar asma crónica. El tratamiento debería ser reevaluado con frecuencia y ajustado en base al patrón de síntomas.
Según los autores, este es el primer estudio que revisa de manera sistemática y realiza un meta-análisis de los efectos de los CTI diarios, de los CTI intermitentes, y del montelukast en la prevención de exacerbaciones severas en niños preescolares con sibilancias recurrentes. Se realizó una exhaustiva búsqueda de la literatura. La población total del estudio fue grande, incluyendo niños de 4756 centros de todo el mundo.
Los autores encontraron una fuerte evidencia para apoyar el uso de CTI diarios para la prevención de las exacerbaciones graves en los niños de edad preescolar con sibilancias recurrentes, especialmente en los niños con asma persistente. En los niños preescolares con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales, los autores encontraron una fuerte evidencia que apoya los CTI intermitentes para la prevención de exacerbaciones. Con cualquier estrategia de tratamiento, los autores recomiendan la reevaluación frecuente de los síntomas y el patrón de sibilancias, la vigilancia cercana del crecimiento, y la activa titulación de la dosis más baja de CTI que sea eficaz. Son necesarios más estudios para la comparación directa de estas terapias.
Comentario
El presente meta-análisis sintetiza la evidencia existente sobre los efectos de los CTI diarios, los CTI intermitentes y el montelukast en la prevención de exacerbaciones severas en niños preescolares con sibilancias recurrentes. Los autores determinaron que hay fuerte evidencia que avala el uso de CTI diarios sobre todo en niños con asma persistente. En aquellos niños preescolares con asma intermitente o con sibilancias desencadenadas por cuadros virales hay fuerte evidencia que apoya el uso de CTI intermitentes para prevenir exacerbaciones.
*Traducción y resumen objetivo Alejandra Coarasa
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