(Clinical Practice Guidelines for Diagnosis and Management of
Hypersensitivity Reactions to Contrast Media)
Rosado Ingelmo A1, Doña Diaz I2, Cabañas Moreno R3, Moya Quesada
MC4, García-Avilés C5, García Nuñez I6, Martínez Tadeo JI7, Mielgo Ballesteros
R8, Ortega-Rodríguez N9, Padial Vilchez MA10, Sánchez-Morillas L11, Vila
Albelda C1, Moreno Rodilla E12*, Torres Jaén MJ2*
RESUMEN:
El contenido y las pautas
recomendadas en este documento están dirigidas a lograr una práctica clínica más
eficiente y eficaz. El panel de expertos que participó en esta guía de consenso
desarrolló un protocolo para revisar lo publicado sobre el tema.
La prevalencia de las reacciones
alérgicas a medios de contraste iodados (MCI) se estima en 1:170.000, lo que
representa un 0,05% -0,1% de los pacientes sometidos a estudios radiológicos
con MCI (más de 75 millones de administraciones por año en todo el mundo).
Las reacciones alérgicas por
hipersensibilidad pueden aparecer dentro de la primera hora tras la administración
(reacciones inmediatas) o en un rango de tiempo desde una hora hasta varios
días después de la administración (reacciones no inmediatas o tardías). Existen
factores de riesgo para las reacciones inmediatas tales como: mal control
previo del asma bronquial, uso concomitante de inhibidores de la ECA, beta
bloqueantes o inhibidores de la bomba de protones, administración rápida del
fármaco, antecedente de mastocitosis, coexistencia de enfermedades autoinmunes
o de infecciones virales. Los síntomas más comunes de las reacciones inmediatas
son eritema y urticaria con o sin angioedema,
apareciendo en más de un 70% de los pacientes que sufrieron reacciones. Las
reacciones no inmediatas más comunes son las erupciones maculopapulares
(30-90%).
Para el diagnóstico de reacciones
tanto inmediatas como no inmediatas se deben realizar pruebas cutáneas y
pruebas in vitro. Para elegir el MCI que posteriormente puede ser administrado
se tendrán en cuenta los resultados de las pruebas cutáneas e in vitro
realizadas, el MCI que indujo la reacción (si se conoce), la gravedad de la
misma, la disponibilidad de otros MCIs alternativos y la información disponible
sobre la potencial reactividad cruzada entre los distintos MCIs.
Otro tipo de medios de contraste,
son los utilizados en la resonancia magnética (RMN), que son derivados de gadolinio.
Aunque infrecuentes, se han descrito reacciones mediadas por IgE a estos medios
de contraste.
Prólogo
El objetivo de esta guía es garantizar la práctica clínica eficiente y eficaz en el diagnóstico y tratamiento de reacciones de hipersensibilidad a los medios de contraste radiológico. Las guias fueron desarrolladas por un panel de especialistas en alergias del Comité de Alergia a los medicamentos de la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC) con amplia experiencia clínica en la evaluación y gestión de las reacciones de hipersensibilidad y experiencia en investigación amplia.
Se realizó una revisión sistemática e independiente de la literatura hasta noviembre de 2015 y se estableció un consenso de la opinión de expertos. Se evaluó la aplicabilidad de las directrices en nuestra práctica clínica diaria. Las directrices fueron evaluadas y criticados por los colaboradores externos con experiencia en el campo.
Método
El panel de expertos que produjo este documento de consenso desarrollando un protocolo de investigación que resume los antecedentes del tema de estudio, los objetivos del estudio, y las preguntas e hipótesis de la que se definieron en los criterios de búsqueda.
Las principales fuentes utilizadas para la búsqueda en la literatura incluyen bases de datos y archivos electrónicos (MEDLINE-PubMed, Science Direct, OVID) y una base de datos de revisiones sistemáticas (Cochrane Library).
Se establecieron criterios de búsqueda para facilitar la identificación de los temas relativos a las definiciones, la prevalencia, la clasificación, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y prevención de los diversos tipos de reacciones al medio de contraste.
Las palabras clave de los medios de comunicación: medio de contraste yodado, iónicos, no iónicos, monoméricos, diméricos, y gadolinio se combinaron con las palabras alergia, hipersensibilidad, anafilaxia, y reacciones inmediatas y no inmediatas.
Se seleccionaron sólo los artículos de investigación originales o revisiones sistemáticas.
Grados de recomendación se definieron de acuerdo con la Scottish Intercollegiate Guidelines Network [1].
Introducción
Los medios de contraste yodados (ICM) fueron introducidos en la práctica clínica en los comienzos del siglo XX [2-4]. Sin embargo, su aplicación fue inicialmente limitada debido a la falta de radiopacidad y la toxicidad [5,6]. En la década de 1950, ICM eran cada vez más usados gracias a las nuevas formulaciones con mayor resolución y menor toxicidad. En la década de 1970, se desarrollaron ICM no iónico diméricoss y derivados con mayor osmolaridad fisiológica [7].
Hoy en día, la ICM se administran más de 75 millones de veces al año en todo el mundo [8,9].
Las reacciones adversas a ICM no son infrecuentes, pero suelen ser leves y causadas por la toxicidad o hipersensibilidad.
Las reacciones suelen ser reportadas, y las reacciones graves no siempre se registran [10,11]. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer dentro de la primera hora después de la administración (reacciones inmediatas) o más de 1 hora a varios días después de la administración (no inmediata o reacciones retardadas) [12].
Las reacciones inmediatas se han atribuido a los mecanismos no mediados por IgE[9], aunque hay una creciente evidencia de que los niveles de triptasa aumentan después de la reacción. Por otra parte, las pruebas cutáneas o de activación de basófilos con resultados positivos podrían apoyar un mecanismo mediado por IgE en algunos casos [13-17].
La prevalencia de las reacciones de hipersensibilidad no inmediatas ha aumentado significativamente en la última década, mientras que la de las reacciones inmediatas ha disminuido, con el resultado de que las reacciones no inmediatas son ahora más frecuentes que las reacciones inmediatas [18]. Las reacciones no inmediatas pueden ocurrir al menos 1 hora después de la administración, a pesar de que suelen aparecer al cabo de 24-48 horas y, potencialmente, después de periodos incluso más largos [19]. Un porcentaje significativo de las reacciones a ICM son verdaderas reacciones alérgicas requieren un manejo cuidadoso y adecuado, y en muchos casos, los pacientes deben someterse a la otra prueba que requiere ICM. La no realización de estudios de ICM podrían implicar más riesgos que beneficios.
Los medios de contraste se usan también para formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) para mejorar la visibilidad de las estructuras internas.
Su aplicación se ha incrementado notablemente en los últimos años, con derivados de gadolinio es el más frecuente. Aunque es raro, reacciones mediadas por IgE al contraste utilizado en la resonancia magnética se han comunicado [20-23].
El objetivo de esta guía es garantizar la práctica clínica eficiente y eficaz en el diagnóstico y tratamiento de reacciones de hipersensibilidad a los medios de contraste radiológico. Las guias fueron desarrolladas por un panel de especialistas en alergias del Comité de Alergia a los medicamentos de la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC) con amplia experiencia clínica en la evaluación y gestión de las reacciones de hipersensibilidad y experiencia en investigación amplia.
Se realizó una revisión sistemática e independiente de la literatura hasta noviembre de 2015 y se estableció un consenso de la opinión de expertos. Se evaluó la aplicabilidad de las directrices en nuestra práctica clínica diaria. Las directrices fueron evaluadas y criticados por los colaboradores externos con experiencia en el campo.
Método
El panel de expertos que produjo este documento de consenso desarrollando un protocolo de investigación que resume los antecedentes del tema de estudio, los objetivos del estudio, y las preguntas e hipótesis de la que se definieron en los criterios de búsqueda.
Las principales fuentes utilizadas para la búsqueda en la literatura incluyen bases de datos y archivos electrónicos (MEDLINE-PubMed, Science Direct, OVID) y una base de datos de revisiones sistemáticas (Cochrane Library).
Se establecieron criterios de búsqueda para facilitar la identificación de los temas relativos a las definiciones, la prevalencia, la clasificación, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y prevención de los diversos tipos de reacciones al medio de contraste.
Las palabras clave de los medios de comunicación: medio de contraste yodado, iónicos, no iónicos, monoméricos, diméricos, y gadolinio se combinaron con las palabras alergia, hipersensibilidad, anafilaxia, y reacciones inmediatas y no inmediatas.
Se seleccionaron sólo los artículos de investigación originales o revisiones sistemáticas.
Grados de recomendación se definieron de acuerdo con la Scottish Intercollegiate Guidelines Network [1].
Introducción
Los medios de contraste yodados (ICM) fueron introducidos en la práctica clínica en los comienzos del siglo XX [2-4]. Sin embargo, su aplicación fue inicialmente limitada debido a la falta de radiopacidad y la toxicidad [5,6]. En la década de 1950, ICM eran cada vez más usados gracias a las nuevas formulaciones con mayor resolución y menor toxicidad. En la década de 1970, se desarrollaron ICM no iónico diméricoss y derivados con mayor osmolaridad fisiológica [7].
Hoy en día, la ICM se administran más de 75 millones de veces al año en todo el mundo [8,9].
Las reacciones adversas a ICM no son infrecuentes, pero suelen ser leves y causadas por la toxicidad o hipersensibilidad.
Las reacciones suelen ser reportadas, y las reacciones graves no siempre se registran [10,11]. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer dentro de la primera hora después de la administración (reacciones inmediatas) o más de 1 hora a varios días después de la administración (no inmediata o reacciones retardadas) [12].
Las reacciones inmediatas se han atribuido a los mecanismos no mediados por IgE[9], aunque hay una creciente evidencia de que los niveles de triptasa aumentan después de la reacción. Por otra parte, las pruebas cutáneas o de activación de basófilos con resultados positivos podrían apoyar un mecanismo mediado por IgE en algunos casos [13-17].
La prevalencia de las reacciones de hipersensibilidad no inmediatas ha aumentado significativamente en la última década, mientras que la de las reacciones inmediatas ha disminuido, con el resultado de que las reacciones no inmediatas son ahora más frecuentes que las reacciones inmediatas [18]. Las reacciones no inmediatas pueden ocurrir al menos 1 hora después de la administración, a pesar de que suelen aparecer al cabo de 24-48 horas y, potencialmente, después de periodos incluso más largos [19]. Un porcentaje significativo de las reacciones a ICM son verdaderas reacciones alérgicas requieren un manejo cuidadoso y adecuado, y en muchos casos, los pacientes deben someterse a la otra prueba que requiere ICM. La no realización de estudios de ICM podrían implicar más riesgos que beneficios.
Los medios de contraste se usan también para formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) para mejorar la visibilidad de las estructuras internas.
Su aplicación se ha incrementado notablemente en los últimos años, con derivados de gadolinio es el más frecuente. Aunque es raro, reacciones mediadas por IgE al contraste utilizado en la resonancia magnética se han comunicado [20-23].
Clasificación y propiedades fisicoquímicas de ICM
Los ICM son sales de yodo cuya estructura química básica se compone de un anillo de benceno con al menos 3 átomos de yodo (triyodobenceno). El número de átomos de yodo en cada molécula es responsable de producir radiopacidad [24]. El ICM puede ser clasificado como que tiene una estructura monomérica si tienen un anillo de benceno o una estructura dimérica si el núcleo benzoico es unido covalentemente. La unión de elementos estructurales para el anillo de benceno determina sus características farmacológicas y fisicoquímicas.
Un ICM es iónico si se transforma en iones o partículas cargadas en solución acuosa o no iónico si no forman iones, permaneciendo en su lugar una partícula eléctricamente neutra en solución. La capacidad de ionización de un medio dado está directamente relacionada con la frecuencia y la gravedad de la reacción adversa. Los ICM también se pueden clasificar de acuerdo a la osmolaridad (el número de partículas generadas en solución) en ICM alta osmolaridad (≥1400 mOsm / kg H2O), ICM baja osmolaridad (500-900 mOsm / kg H2O), e ICM isosmolar (290 mOsm / kg H2O) [25].
La viscosidad del ICM está asociado directamente con el tamaño de la molécula, la concentración de yodo, y un aumento en la frecuencia de efectos adversos retardados. Sin embargo, ya que la viscosidad disminuye al aumentar la temperatura, se puede reducir mediante el calentamiento del ICM a la temperatura corporal (37 ° C) antes de la administración [26].
Los ICM se puede clasificar en 4 categorías en función de su capacidad para la ionización y el número de anillos de triyodobenceno (Figura 1), como sigue:
(1) monómeros iónicos: sales que comprenden 1 anillo de benceno triyodado cargado negativamente, junto con una sal de sodio y / o de meglumina como catión. monómeros iónicos tienen la más alta osmolalidad (> 1.400 mOsm / kg H2O).
(2) dímeros iónicos, que consisten en 2 triyodobenceno anillos, contienen un radical carboxilo, y tienen una baja osmolaridad (600 mOsm / kg H2O).
(3) monómeros no iónicos, que se triyodado compuestos con grupos hidroxilo hidrófilos. monómeros no iónicos son agentes de segunda generación y tienen una baja osmolaridad (500-850 mOsm / kg H20).
(4) dímeros no iónicos, que contienen 2 anillos de benceno triyodado no iónicos. dímeros no iónicos tienen la osmolalidad más baja de todos los mensajes entrantes (290 mOsm/kg H2O).
Epidemiología
La prevalencia de las reacciones alérgicas a ICM se estima que es 1: 170 000, es decir, 0,05% -0,1% de los pacientes sometidos a estudios radiológicos con ICM [27,28]. Estos porcentajes son generalmente mayores para ICM iónica (0,16% -12,66%) que en el ICM no iónico (0,03% -3%) [28-30].
En el pasado, los ICM de alta osmolaridad se asociaron con una alta incidencia de reacciones inmediatas [31,32]. En la década de 1970, la introducción de ICM no iónico de baja osmolalidad condujo a una marcada disminución en la incidencia de estas reacciones. La prevalencia de las reacciones no inmediatas, sin embargo, se ha incrementado en la última década, en la medida en que ahora son más comunes que las reacciones inmediatas [18]. Esta observación es motivo de preocupación, ya que, a diferencia de las reacciones inmediatas, las reacciones no inmediatas no pueden ser bien controlados por el tratamiento previo con corticosteroides y antihistamínicos (véase más adelante, tratamiento).
Los ICM culpables más frecuentes que ocasionan las reacciones inmediatas y no inmediatas tanto son iomeprol y iodixanol [16,33].
Las reacciones al ICM son generalmente de leve a moderadas [34].
La mortalidad es baja, que van de 1 a 3 por 100 000 administraciones de los ICM iónicos y no iónicos [30,35]. El riesgo es mayor en pacientes con enfermedades cardiovasculares y en pacientes con cáncer avanzado, especialmente las que reciben terapias específicas que pueden potenciar los efectos adversos (por ejemplo, beta-bloqueantes o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [ECA]). Por otro lado, el riesgo de reacciones a ICM en niños es más baja [36].
Los factores de riesgo de hipersensibilidad a ICM no están completamente establecidos. En la tabla I se enumeran algunos de los factores de riesgo más frecuentemente descritos [37-40]. Otros factores de riesgo para las reacciones inmediatas que son comunes a las reacciones medicamentosas alérgicas incluyen un mal control del asma bronquial, medicaciones concomitantes (por ejemplo, inhibidores de la ECA, bloqueadores beta e inhibidores de la bomba de protones), la administración rápida del fármaco, mastocitosis, enfermedades autoinmunes e infecciones virales [10,11,38,41-46].
Es de destacar que, contrariamente a la creencia popular, la alergia a los moluscos, crustáceos, peces, y de otras fuentes de yodo no es un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad al ICM.
Patogénesis de reacciones de hipersensibilidad a ICM
Al igual que en las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos, las reacciones a ICM se clasifican generalmente en reacciones inmediatas y no inmediatas reacciones retardadas / [12,47]. El panorama de las reacciones de hipersensibilidad a ICM es ahora más compleja de lo que se pensaba inicialmente [48].
Las reacciones inmediatas
Los mecanismos subyacentes de estas reacciones han sido objeto de especulaciones en los últimos años y no fueron considerados originalmente para ser alérgica, sino más bien anafilaxia o de tipo anafilactoide a causa de la capacidad de los antiguos medios de contraste para inducir la liberación de histamina no específica [49]. Sin embargo, hay una creciente evidencia de que un grupo de estas reacciones puede ser inducida por mecanismos específicos inmunológicos [14,50,51], una hipótesis que parece cada vez más probable con la presentación de informes de los casos con prueba positiva inmediata de la piel y resultados de la prueba de activación de basófilos [16 ].
Los diversos mecanismos implicados en reacciones alérgicas no inmediatas [52] incluyen los siguientes: (1) el efecto de membrana directa, posiblemente relacionada con la osmolalidad de la solución del ICM [53]; (2) la activación del sistema del complemento [54]; y (3) la formación directa de la bradiquinina [55].
Varios estudios apoyan la existencia de mecanismos inmunológicos mediados por IgE específicos en las reacciones inmediatas, y los resultados de las pruebas cutáneas positivas con ICM han sido reportados en pacientes que experimentan reacciones inmediatas graves [14-16].
Algunos de estos pacientes también reaccionan a otro ICM a los que no habían sido expuestos previamente, probablemente debido a la estructura química de núcleo común a ICM que es parte del determinante antigénico y por lo tanto induce la reactividad cruzada.
IgE específica frente a IOXAGLATO y ioxithalamate se ha determinado en el suero de los pacientes que experimentan reacciones inmediatas para ICM usando técnicas de inmunoensayo [14,51] y pruebas de activación de basófilos, según lo informado por muchos otros fármacos [56-58].
Los pacientes que experimentan reacciones de hipersensibilidad a ICM han aumentado los niveles plasmáticos de histamina y triptasa durante la reacción [13] que se correlacionan con la gravedad. Si bien estas observaciones no constituyen una evidencia directa de un mecanismo relacionado con la IgE, sino más bien de la activación de los mastocitos [14,59], estudios recientes han demostrado también indirectamente la presencia de IgE específica mediante la prueba de activación de basófilos [16,17,53] .
El hallazgo de que algunos pacientes reaccionan al ICM en su primera exposición indica que una fase de sensibilización previa no siempre es necesaria. El mecanismo puede ser similar al implicado en la anafilaxia causadas por los relajantes musculares en los individuos que no fueron expuestos anteriormente [60]. Los factores que contribuyen a los altos niveles de liberación de histamina incluyen variaciones genéticas asociadas con el metabolismo de mediadores vasoactivos [61].
Las reacciones no inmediatas
De acuerdo con el modelo de la penicilina, las reacciones no inmediatas pueden ocurrir tan pronto como 1-2 horas después de la administración [62,63]. De hecho, las reacciones de urticaria generalizada que imitan la anafilaxia se han reportado con amoxicilina y se pensó primero en ser reacciones aceleradas del tipo IgE; sin embargo, se demostró posteriormente que el mecanismo es dependiente de células T [64].
Los estudios publicados apoyan el papel de un mecanismo mediado por células T en estas reacciones, como es el caso con otros fármacos.
La activación de las células T se observa tanto en sangre periférica y en la zona de pruebas de la piel y se detecta por la expresión del antígeno de linfocitos asociada cutánea y otros receptores de quimioquinas e integrinas que interaccionan con sus correspondientes ligandos [65,66].
Varios estudios de reacciones no inmediatas a ICM han mostrado pruebas cutáneas ser positiva con el ICM involucrados [15,60,67,68] y con otros ICM con estructuras químicas similares [15,19].
La participación de las células T fue demostrado por la presencia de infiltrados perivasculares de estas células en la dermis de la zona afectada durante la reacción de fase aguda, así como en el área de prueba cutanea positiva. La prueba de proliferación de linfocitos con el ICM involucrado en la reacción también ha dado resultados positivos [19,69,70].
Algunos pacientes reaccionan a la ICM en su primera exposición [15,19].
Una explicación podría ser que estos pacientes pueden haber sido previamente sensibilizado por moléculas estructuralmente relacionadas.
Los ICM son sales de yodo cuya estructura química básica se compone de un anillo de benceno con al menos 3 átomos de yodo (triyodobenceno). El número de átomos de yodo en cada molécula es responsable de producir radiopacidad [24]. El ICM puede ser clasificado como que tiene una estructura monomérica si tienen un anillo de benceno o una estructura dimérica si el núcleo benzoico es unido covalentemente. La unión de elementos estructurales para el anillo de benceno determina sus características farmacológicas y fisicoquímicas.
Un ICM es iónico si se transforma en iones o partículas cargadas en solución acuosa o no iónico si no forman iones, permaneciendo en su lugar una partícula eléctricamente neutra en solución. La capacidad de ionización de un medio dado está directamente relacionada con la frecuencia y la gravedad de la reacción adversa. Los ICM también se pueden clasificar de acuerdo a la osmolaridad (el número de partículas generadas en solución) en ICM alta osmolaridad (≥1400 mOsm / kg H2O), ICM baja osmolaridad (500-900 mOsm / kg H2O), e ICM isosmolar (290 mOsm / kg H2O) [25].
La viscosidad del ICM está asociado directamente con el tamaño de la molécula, la concentración de yodo, y un aumento en la frecuencia de efectos adversos retardados. Sin embargo, ya que la viscosidad disminuye al aumentar la temperatura, se puede reducir mediante el calentamiento del ICM a la temperatura corporal (37 ° C) antes de la administración [26].
Los ICM se puede clasificar en 4 categorías en función de su capacidad para la ionización y el número de anillos de triyodobenceno (Figura 1), como sigue:
(1) monómeros iónicos: sales que comprenden 1 anillo de benceno triyodado cargado negativamente, junto con una sal de sodio y / o de meglumina como catión. monómeros iónicos tienen la más alta osmolalidad (> 1.400 mOsm / kg H2O).
(2) dímeros iónicos, que consisten en 2 triyodobenceno anillos, contienen un radical carboxilo, y tienen una baja osmolaridad (600 mOsm / kg H2O).
(3) monómeros no iónicos, que se triyodado compuestos con grupos hidroxilo hidrófilos. monómeros no iónicos son agentes de segunda generación y tienen una baja osmolaridad (500-850 mOsm / kg H20).
(4) dímeros no iónicos, que contienen 2 anillos de benceno triyodado no iónicos. dímeros no iónicos tienen la osmolalidad más baja de todos los mensajes entrantes (290 mOsm/kg H2O).
Epidemiología
La prevalencia de las reacciones alérgicas a ICM se estima que es 1: 170 000, es decir, 0,05% -0,1% de los pacientes sometidos a estudios radiológicos con ICM [27,28]. Estos porcentajes son generalmente mayores para ICM iónica (0,16% -12,66%) que en el ICM no iónico (0,03% -3%) [28-30].
En el pasado, los ICM de alta osmolaridad se asociaron con una alta incidencia de reacciones inmediatas [31,32]. En la década de 1970, la introducción de ICM no iónico de baja osmolalidad condujo a una marcada disminución en la incidencia de estas reacciones. La prevalencia de las reacciones no inmediatas, sin embargo, se ha incrementado en la última década, en la medida en que ahora son más comunes que las reacciones inmediatas [18]. Esta observación es motivo de preocupación, ya que, a diferencia de las reacciones inmediatas, las reacciones no inmediatas no pueden ser bien controlados por el tratamiento previo con corticosteroides y antihistamínicos (véase más adelante, tratamiento).
Los ICM culpables más frecuentes que ocasionan las reacciones inmediatas y no inmediatas tanto son iomeprol y iodixanol [16,33].
Las reacciones al ICM son generalmente de leve a moderadas [34].
La mortalidad es baja, que van de 1 a 3 por 100 000 administraciones de los ICM iónicos y no iónicos [30,35]. El riesgo es mayor en pacientes con enfermedades cardiovasculares y en pacientes con cáncer avanzado, especialmente las que reciben terapias específicas que pueden potenciar los efectos adversos (por ejemplo, beta-bloqueantes o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [ECA]). Por otro lado, el riesgo de reacciones a ICM en niños es más baja [36].
Los factores de riesgo de hipersensibilidad a ICM no están completamente establecidos. En la tabla I se enumeran algunos de los factores de riesgo más frecuentemente descritos [37-40]. Otros factores de riesgo para las reacciones inmediatas que son comunes a las reacciones medicamentosas alérgicas incluyen un mal control del asma bronquial, medicaciones concomitantes (por ejemplo, inhibidores de la ECA, bloqueadores beta e inhibidores de la bomba de protones), la administración rápida del fármaco, mastocitosis, enfermedades autoinmunes e infecciones virales [10,11,38,41-46].
Es de destacar que, contrariamente a la creencia popular, la alergia a los moluscos, crustáceos, peces, y de otras fuentes de yodo no es un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad al ICM.
Patogénesis de reacciones de hipersensibilidad a ICM
Al igual que en las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos, las reacciones a ICM se clasifican generalmente en reacciones inmediatas y no inmediatas reacciones retardadas / [12,47]. El panorama de las reacciones de hipersensibilidad a ICM es ahora más compleja de lo que se pensaba inicialmente [48].
Las reacciones inmediatas
Los mecanismos subyacentes de estas reacciones han sido objeto de especulaciones en los últimos años y no fueron considerados originalmente para ser alérgica, sino más bien anafilaxia o de tipo anafilactoide a causa de la capacidad de los antiguos medios de contraste para inducir la liberación de histamina no específica [49]. Sin embargo, hay una creciente evidencia de que un grupo de estas reacciones puede ser inducida por mecanismos específicos inmunológicos [14,50,51], una hipótesis que parece cada vez más probable con la presentación de informes de los casos con prueba positiva inmediata de la piel y resultados de la prueba de activación de basófilos [16 ].
Los diversos mecanismos implicados en reacciones alérgicas no inmediatas [52] incluyen los siguientes: (1) el efecto de membrana directa, posiblemente relacionada con la osmolalidad de la solución del ICM [53]; (2) la activación del sistema del complemento [54]; y (3) la formación directa de la bradiquinina [55].
Varios estudios apoyan la existencia de mecanismos inmunológicos mediados por IgE específicos en las reacciones inmediatas, y los resultados de las pruebas cutáneas positivas con ICM han sido reportados en pacientes que experimentan reacciones inmediatas graves [14-16].
Algunos de estos pacientes también reaccionan a otro ICM a los que no habían sido expuestos previamente, probablemente debido a la estructura química de núcleo común a ICM que es parte del determinante antigénico y por lo tanto induce la reactividad cruzada.
IgE específica frente a IOXAGLATO y ioxithalamate se ha determinado en el suero de los pacientes que experimentan reacciones inmediatas para ICM usando técnicas de inmunoensayo [14,51] y pruebas de activación de basófilos, según lo informado por muchos otros fármacos [56-58].
Los pacientes que experimentan reacciones de hipersensibilidad a ICM han aumentado los niveles plasmáticos de histamina y triptasa durante la reacción [13] que se correlacionan con la gravedad. Si bien estas observaciones no constituyen una evidencia directa de un mecanismo relacionado con la IgE, sino más bien de la activación de los mastocitos [14,59], estudios recientes han demostrado también indirectamente la presencia de IgE específica mediante la prueba de activación de basófilos [16,17,53] .
El hallazgo de que algunos pacientes reaccionan al ICM en su primera exposición indica que una fase de sensibilización previa no siempre es necesaria. El mecanismo puede ser similar al implicado en la anafilaxia causadas por los relajantes musculares en los individuos que no fueron expuestos anteriormente [60]. Los factores que contribuyen a los altos niveles de liberación de histamina incluyen variaciones genéticas asociadas con el metabolismo de mediadores vasoactivos [61].
Las reacciones no inmediatas
De acuerdo con el modelo de la penicilina, las reacciones no inmediatas pueden ocurrir tan pronto como 1-2 horas después de la administración [62,63]. De hecho, las reacciones de urticaria generalizada que imitan la anafilaxia se han reportado con amoxicilina y se pensó primero en ser reacciones aceleradas del tipo IgE; sin embargo, se demostró posteriormente que el mecanismo es dependiente de células T [64].
Los estudios publicados apoyan el papel de un mecanismo mediado por células T en estas reacciones, como es el caso con otros fármacos.
La activación de las células T se observa tanto en sangre periférica y en la zona de pruebas de la piel y se detecta por la expresión del antígeno de linfocitos asociada cutánea y otros receptores de quimioquinas e integrinas que interaccionan con sus correspondientes ligandos [65,66].
Varios estudios de reacciones no inmediatas a ICM han mostrado pruebas cutáneas ser positiva con el ICM involucrados [15,60,67,68] y con otros ICM con estructuras químicas similares [15,19].
La participación de las células T fue demostrado por la presencia de infiltrados perivasculares de estas células en la dermis de la zona afectada durante la reacción de fase aguda, así como en el área de prueba cutanea positiva. La prueba de proliferación de linfocitos con el ICM involucrado en la reacción también ha dado resultados positivos [19,69,70].
Algunos pacientes reaccionan a la ICM en su primera exposición [15,19].
Una explicación podría ser que estos pacientes pueden haber sido previamente sensibilizado por moléculas estructuralmente relacionadas.
Manifestaciones clínicas
La piel es el órgano más afectado en ambas reacciones inmediatas y no inmediatas.
Las reacciones inmediatas
Los síntomas más comunes son eritema y urticaria con o sin angioedema, que aparece en más de 70% de los pacientes [71]. Los síntomas más graves incluyen disnea, náusea, vómitos e hipotensión. En los casos más severos, puede ocurrir un choque anafiláctico y síndrome coronario agudo (síndrome Kounis) [72].
Las escalas de gravedad de Ring y Messmer [73] o de Brown [74] se pueden utilizar para clasificar las reacciones.
Las reacciones no inmediatas
La mayoría de las reacciones ocurren en los primeros 3 días después de la administración del ICM. Por lo general son de leves a moderados y generalmente se resuelven dentro de los 7 días [75,76]. La manifestación más común de la piel es rash maculopapular (30-90%), seguido de la urticaria retardada, con o sin angioedema como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, la psoriasis pustulosa generalizada aguda y vasculitis son poco frecuentes en los pacientes que experimentan una reacción no inmediata [ 12,33].
Las reacciones no alérgicas
Las manifestaciones clínicas tales como el calor, enrojecimiento de la cara, mareos y náuseas pueden ocurrir inmediatamente después de la administración de la ICM y suelen desaparecer espontáneamente. Las reacciones no alérgicas no son indicativas de reacciones alérgicas [77]. Por lo general ocurren durante la primera hora después de la administración, pero pueden ocurrir después de intervalos más largos y pueden confundirse con las reacciones aceleradas; Sin embargo, estas reacciones son generalmente más leves.
Diagnóstico
La evaluación de los pacientes con reacciones a ICM se puede iniciar durante la fase aguda. En las reacciones inmediatas, mediciones seriadas de la triptasa en suero (en el inicio de la reacción y 2 y 24 horas más tarde) puede ayudar a identificar el tipo de reacción [59,78]. Un aumento de 2 veces por encima de los niveles basales es sugerente de la anafilaxia (grado de recomendación, C) [79].
En las reacciones no inmediatas, la afectación sistémica puede ser evaluada utilizando un hemograma y bioquímica sanguínea completa, que permiten la detección de eosinofilia en sangre periférica y la evaluación de la función renal y hepática (grado de recomendación A, C). La realización de una biopsia de la piel afectada puede proporcionar información sobre el proceso de la enfermedad subyacente (grado de recomendación A, C).
Una vez que la reacción ha resuelto, el paciente debe ser evaluada usando métodos disponibles para el diagnóstico de reacciones a ICM, incluyendo historia clínica, pruebas de la piel, los métodos in vitro, y la administración controlada.
Historia clínico
La historia clínica debe tomarse con cuidado, como con cualquier reacción adversa. Se deben incluir la ICM administrado, el intervalo entre la administración de la ICM y la aparición de los síntomas, los propios síntomas, y el tratamiento necesario para controlar los síntomas. La historia también debe tener en cuenta la posible administración previa de ICM y la posterior tolerancia a este ICM u otros (grado de recomendación A, C).
Por desgracia, las reacciones no se registran a menudo adecuadamente, lo que complica el estudio posterior para el diagnóstico de la alergia.
Las pruebas cutáneas
Se deben llevar a cabo pruebas de prick y pruebas cutáneas intradérmicas en las reacciones inmediatas [80]. El ICM se debe utilizar sin diluir para pruebas de punción de la piel y diluida a 1:10 para la prueba intradérmica (grado de recomendación, C) [15]. En el caso de reacciones graves, las pruebas intradérmicas deben comenzar con diluciones más altas (grado de recomendación C) [81]. Las pruebas cutáneas se deben realizar con el ICM involucrado en la reacción, si se conoce. Si el resultado es positivo, o si el ICM culpable es desconocida, la prueba cutánea se debe realizar con el panel más amplio posible de ICM (grado de recomendación A, C).
La sensibilidad de las pruebas cutáneas para las reacciones inmediatas varía del 4,2% al 73% [15,16,77,82]. Tal alta variabilidad puede ser debida a las diferentes concentraciones utilizadas en los estudios (ICM sin diluir se puede asociar con falsos positivos), el tiempo entre la reacción y el estudio, los síntomas clínicos de los pacientes incluidos, gravedad de los síntomas, y el tipo de ICM (iónico o no iónico) [81]. Al igual que ocurre con las reacciones mediadas por IgE a los medicamentos, si el tiempo entre la reacción y el estudio es más largo, la posibilidad de obtener un resultado positivo será más bajo [83,84]. La especificidad de las pruebas cutáneas intradérmicas se estima en 96,3% [80]. Aunque el valor predictivo negativo se ha demostrado que ser tan alta como 96,6% [67], disminuye a 60% cuandose realizan las pruebas de exposición controlada con ICMs [16].
En las reacciones no inmediatas, las pruebas intradérmicas se realizan a una dilución 1:10 y de la corrección pruebas con ICM sin diluir. En ambos casos, la lectura debe ser tomada a las 48, 72 y 96 horas y, ocasionalmente, a los 7 días (grado de recomendación, C) [15].
Dado que las pruebas intradérmicas no induce falsos positivos en las reacciones no inmediatas [33], si un resultado de la prueba intradérmica es negativo a la dilución 1:10, la prueba se puede repetir con el ICM sin diluir (grado de recomendación, C). La prueba intradérmica tiene mayor sensibilidad que la prueba del parche [19,33]. El valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas para las reacciones no inmediatas no está bien establecida [35,85].
Para ambas reacciones inmediatas y no inmediatas, las pruebas cutáneas deben llevarse a cabo de 2-6 meses después de la reacción; después de este período, el número de resultados de las pruebas cutáneas positivas será más bajo (grado de recomendación A, C) [15]. La evidencia de esta afirmación es bastante limitada.
Los métodos in vitro
La prueba de activación de basófilos se utiliza para detectar los marcadores de activación de basófilos (CD45, CD18, y CD63) por medio de citometría de flujo. La prueba de activación de basófilos se utiliza cada vez con fármacos como ß-lactámicos [86], [57] quinolonas, inhibidores de la bomba de protones [87], corticosteroides [56], y el ICM [16]. Los datos obtenidos en los estudios preliminares de pacientes que experimentaron reacciones inmediatas para ICM han mostrado resultados prometedores. Se detectó la activación en el 62,5% de los pacientes con hipersensibilidad a ICM confirmados por la PC positiva y / o pruebas de reto (grado de recomendación D) [16,82,88]. Esta técnica no está ampliamente disponible y necesita ser validado en diversas poblaciones.
La prueba de la transformación de linfocitos se basa en la capacidad de las células T para proliferar por contacto con ICM en pacientes sensibilizados. La sensibilidad fue variable en los pacientes que experimentaron reacciones no inmediatas (13-75%) (grado de recomendación A, C) [25,33]. Esta prueba no se utiliza actualmente en el diagnóstico de rutina. Las pruebas más fisiológicamente relevantes, tales como co-cultivo de las células dendríticas y los linfocitos pueden ser útiles en el futuro, aunque se requiere más investigación [70].
Las pruebas de reto
La prueba de reto a medicamento (DPT) se considera el estándar de oro para el diagnóstico de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos.
En muchos casos, sobre todo en el caso de reacciones graves, un ICM alternativo puede ser estudiado con el fin de verificar la tolerancia o evaluar la reactividad. Tales pruebas pueden confirmar o descartar el diagnóstico cuando no hay otra evidencia disponible y se puede utilizar para buscar un ICM alternativo. El ICM a administrar será elegido en función de los resultados de la piel y en las pruebas in vitro, el ICM que indujo la reacción (si se conoce), la gravedad de la reacción, la disponibilidad de ICM alternativa, y la información disponible de potencial ICM cruzada reactividad.
El DPT se lleva a cabo mediante la administración de dosis crecientes del ICM (5, 15, 30 y 50 cc) a intervalos de 30-45 minutos [16,81] para las reacciones inmediatas y en intervalos de 1 hora para las reacciones no inmediatas. En el caso de reacciones no inmediatas graves, las dosis incrementales deben ser administrados en 2 sesiones separadas con un espacio de por lo menos 1 semana entre cada sesión. La dosis debe ser aumentada gradualmente: 5, 10, y 15 cc en el primer día (total acumulado de 30 cc) y 20, 30, y 50 cc en el segundo día, una semana más tarde (total acumulativo de 100 cc) (grado de recomendación, C) [19].
La administración intravenosa de ICM puede causar daño renal agudo, que normalmente es reversible. Su incidencia es variable, que van desde 0% a 55%, y es mayor en la presencia de factores de riesgo asociados (enfermedad renal subyacente con suero de creatinina> 1,5 mg / dl, nefropatía diabética, insuficiencia cardíaca avanzada, u otras causas que implican reducción de la perfusión renal [por ejemplo, hipovolemia, la anemia, la intervención coronaria percutánea, y mieloma múltiple]). La osmolalidad y la cantidad de ICM dada también son importantes, con ICM-alta osmolaridad y dosis mayores de 140 ml, o dosis repetidas dentro de las 48 horas, más susceptibles de provocar daños. El uso concomitante de diuréticos, metformina, o fármacos antiinflamatorios no esteroides es otro factor a considerar. Sugerimos administrar ICM de baja osmolaridad o ICM isosmolar den pacientes que sufren de daño renal (grado de recomendación, C) [50]. Además, en función del riesgo individual, se recomienda administrar bicarbonato oral de suero, N-acetilcisteína oral, y solución salina por vía intravenosa (0,9%) de acuerdo con diferentes regímenes publicados antes y después de ICM como profilaxis contra el daño renal [89].
La reactividad cruzada
La reactividad cruzada entre el ICM es menos común en las reacciones inmediatas [33] y se relaciona con la estructura química [90]. La asociación es más detectado entre iodixanol, iohexol, iopentol, ioversol, e iomeprol. Esto es particularmente relevante entre monómeros iodixanol y iohexol. Otros ICM como ioxaglato, iopamidol, iobitridol, y iopromida han limitado reactividad cruzada [15,19] (Tabla 2).
Teniendo en cuenta los diferentes patrones de reactividad cruzada, se recomienda realizar pruebas de la piel a base de la más amplia batería de ICM como sea posible (grado de recomendación A, C) [91]. Sin embargo, puesto que un resultado negativo a una ICM alternativa no significa necesariamente que el paciente no responda a su administración, también se recomienda la administración controlada.
Algoritmo
El algoritmo diagnóstico recomendado se proporciona en las reacciones de la figura 2. Las reacciones de no hipersensibilidad no requieren un estudio de la alergia. Las reacciones de hipersensibilidad sugerentes pueden ser inmediatos o no inmediata.
En el caso de las reacciones inmediatas, el primer paso es realizar pruebas cutáneas con una batería de ICM y tomar una lectura de 15-20 minutos después de la aplicación. Si los resultados son negativos, se debe realizar una prueba intradérmica. En el caso de un resultado de la prueba cutánea negativa para ICM culpable, un DPT debe realizarse (aunque no se conozca si el paciente había experimentado previamente una reacción grave). Si la prueba de la piel da un resultado positivo para el ICM culpable, un DPT se debe realizar con un ICM alternativa que dio un resultado de la prueba cutánea negativa con el fin de identificar una alternativa segura.
Las reacciones no inmediatas a las pruebas intradérmicas y de parche con lecturas tardías deben realizarse con una batería de ICM. Si los resultados son positivos, las alternativas deben buscarse utilizando el procedimiento descrito para las reacciones inmediatas. En el caso de los resultados de las pruebas cutáneas negativas, el enfoque dependerá de si la reacción fue leve o moderada a severa. En el primer caso, la DPT se llevará a cabo con el ICM culpable en un solo día. En el segundo caso, la DPT se llevará a cabo con un ICM alternativa más de 2 días. En los pacientes con reacciones graves de salud, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, o pustulosis exantemática generalizada aguda, así como en pacientes con reacciones de órganos específicos (por ejemplo, hepatitis ICM-inducida), readministración del ICM culpable es una contraindicación absoluta, aun cuando el resultado de la prueba cutánea es negativa. En estas situaciones, la administración de un ICM alternativo debe considerarse sólo si es absolutamente necesario, y un cuidadoso análisis de los riesgos y beneficios potenciales debe ser realizada.
La piel es el órgano más afectado en ambas reacciones inmediatas y no inmediatas.
Las reacciones inmediatas
Los síntomas más comunes son eritema y urticaria con o sin angioedema, que aparece en más de 70% de los pacientes [71]. Los síntomas más graves incluyen disnea, náusea, vómitos e hipotensión. En los casos más severos, puede ocurrir un choque anafiláctico y síndrome coronario agudo (síndrome Kounis) [72].
Las escalas de gravedad de Ring y Messmer [73] o de Brown [74] se pueden utilizar para clasificar las reacciones.
Las reacciones no inmediatas
La mayoría de las reacciones ocurren en los primeros 3 días después de la administración del ICM. Por lo general son de leves a moderados y generalmente se resuelven dentro de los 7 días [75,76]. La manifestación más común de la piel es rash maculopapular (30-90%), seguido de la urticaria retardada, con o sin angioedema como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, la psoriasis pustulosa generalizada aguda y vasculitis son poco frecuentes en los pacientes que experimentan una reacción no inmediata [ 12,33].
Las reacciones no alérgicas
Las manifestaciones clínicas tales como el calor, enrojecimiento de la cara, mareos y náuseas pueden ocurrir inmediatamente después de la administración de la ICM y suelen desaparecer espontáneamente. Las reacciones no alérgicas no son indicativas de reacciones alérgicas [77]. Por lo general ocurren durante la primera hora después de la administración, pero pueden ocurrir después de intervalos más largos y pueden confundirse con las reacciones aceleradas; Sin embargo, estas reacciones son generalmente más leves.
Diagnóstico
La evaluación de los pacientes con reacciones a ICM se puede iniciar durante la fase aguda. En las reacciones inmediatas, mediciones seriadas de la triptasa en suero (en el inicio de la reacción y 2 y 24 horas más tarde) puede ayudar a identificar el tipo de reacción [59,78]. Un aumento de 2 veces por encima de los niveles basales es sugerente de la anafilaxia (grado de recomendación, C) [79].
En las reacciones no inmediatas, la afectación sistémica puede ser evaluada utilizando un hemograma y bioquímica sanguínea completa, que permiten la detección de eosinofilia en sangre periférica y la evaluación de la función renal y hepática (grado de recomendación A, C). La realización de una biopsia de la piel afectada puede proporcionar información sobre el proceso de la enfermedad subyacente (grado de recomendación A, C).
Una vez que la reacción ha resuelto, el paciente debe ser evaluada usando métodos disponibles para el diagnóstico de reacciones a ICM, incluyendo historia clínica, pruebas de la piel, los métodos in vitro, y la administración controlada.
Historia clínico
La historia clínica debe tomarse con cuidado, como con cualquier reacción adversa. Se deben incluir la ICM administrado, el intervalo entre la administración de la ICM y la aparición de los síntomas, los propios síntomas, y el tratamiento necesario para controlar los síntomas. La historia también debe tener en cuenta la posible administración previa de ICM y la posterior tolerancia a este ICM u otros (grado de recomendación A, C).
Por desgracia, las reacciones no se registran a menudo adecuadamente, lo que complica el estudio posterior para el diagnóstico de la alergia.
Las pruebas cutáneas
Se deben llevar a cabo pruebas de prick y pruebas cutáneas intradérmicas en las reacciones inmediatas [80]. El ICM se debe utilizar sin diluir para pruebas de punción de la piel y diluida a 1:10 para la prueba intradérmica (grado de recomendación, C) [15]. En el caso de reacciones graves, las pruebas intradérmicas deben comenzar con diluciones más altas (grado de recomendación C) [81]. Las pruebas cutáneas se deben realizar con el ICM involucrado en la reacción, si se conoce. Si el resultado es positivo, o si el ICM culpable es desconocida, la prueba cutánea se debe realizar con el panel más amplio posible de ICM (grado de recomendación A, C).
La sensibilidad de las pruebas cutáneas para las reacciones inmediatas varía del 4,2% al 73% [15,16,77,82]. Tal alta variabilidad puede ser debida a las diferentes concentraciones utilizadas en los estudios (ICM sin diluir se puede asociar con falsos positivos), el tiempo entre la reacción y el estudio, los síntomas clínicos de los pacientes incluidos, gravedad de los síntomas, y el tipo de ICM (iónico o no iónico) [81]. Al igual que ocurre con las reacciones mediadas por IgE a los medicamentos, si el tiempo entre la reacción y el estudio es más largo, la posibilidad de obtener un resultado positivo será más bajo [83,84]. La especificidad de las pruebas cutáneas intradérmicas se estima en 96,3% [80]. Aunque el valor predictivo negativo se ha demostrado que ser tan alta como 96,6% [67], disminuye a 60% cuandose realizan las pruebas de exposición controlada con ICMs [16].
En las reacciones no inmediatas, las pruebas intradérmicas se realizan a una dilución 1:10 y de la corrección pruebas con ICM sin diluir. En ambos casos, la lectura debe ser tomada a las 48, 72 y 96 horas y, ocasionalmente, a los 7 días (grado de recomendación, C) [15].
Dado que las pruebas intradérmicas no induce falsos positivos en las reacciones no inmediatas [33], si un resultado de la prueba intradérmica es negativo a la dilución 1:10, la prueba se puede repetir con el ICM sin diluir (grado de recomendación, C). La prueba intradérmica tiene mayor sensibilidad que la prueba del parche [19,33]. El valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas para las reacciones no inmediatas no está bien establecida [35,85].
Para ambas reacciones inmediatas y no inmediatas, las pruebas cutáneas deben llevarse a cabo de 2-6 meses después de la reacción; después de este período, el número de resultados de las pruebas cutáneas positivas será más bajo (grado de recomendación A, C) [15]. La evidencia de esta afirmación es bastante limitada.
Los métodos in vitro
La prueba de activación de basófilos se utiliza para detectar los marcadores de activación de basófilos (CD45, CD18, y CD63) por medio de citometría de flujo. La prueba de activación de basófilos se utiliza cada vez con fármacos como ß-lactámicos [86], [57] quinolonas, inhibidores de la bomba de protones [87], corticosteroides [56], y el ICM [16]. Los datos obtenidos en los estudios preliminares de pacientes que experimentaron reacciones inmediatas para ICM han mostrado resultados prometedores. Se detectó la activación en el 62,5% de los pacientes con hipersensibilidad a ICM confirmados por la PC positiva y / o pruebas de reto (grado de recomendación D) [16,82,88]. Esta técnica no está ampliamente disponible y necesita ser validado en diversas poblaciones.
La prueba de la transformación de linfocitos se basa en la capacidad de las células T para proliferar por contacto con ICM en pacientes sensibilizados. La sensibilidad fue variable en los pacientes que experimentaron reacciones no inmediatas (13-75%) (grado de recomendación A, C) [25,33]. Esta prueba no se utiliza actualmente en el diagnóstico de rutina. Las pruebas más fisiológicamente relevantes, tales como co-cultivo de las células dendríticas y los linfocitos pueden ser útiles en el futuro, aunque se requiere más investigación [70].
Las pruebas de reto
La prueba de reto a medicamento (DPT) se considera el estándar de oro para el diagnóstico de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos.
En muchos casos, sobre todo en el caso de reacciones graves, un ICM alternativo puede ser estudiado con el fin de verificar la tolerancia o evaluar la reactividad. Tales pruebas pueden confirmar o descartar el diagnóstico cuando no hay otra evidencia disponible y se puede utilizar para buscar un ICM alternativo. El ICM a administrar será elegido en función de los resultados de la piel y en las pruebas in vitro, el ICM que indujo la reacción (si se conoce), la gravedad de la reacción, la disponibilidad de ICM alternativa, y la información disponible de potencial ICM cruzada reactividad.
El DPT se lleva a cabo mediante la administración de dosis crecientes del ICM (5, 15, 30 y 50 cc) a intervalos de 30-45 minutos [16,81] para las reacciones inmediatas y en intervalos de 1 hora para las reacciones no inmediatas. En el caso de reacciones no inmediatas graves, las dosis incrementales deben ser administrados en 2 sesiones separadas con un espacio de por lo menos 1 semana entre cada sesión. La dosis debe ser aumentada gradualmente: 5, 10, y 15 cc en el primer día (total acumulado de 30 cc) y 20, 30, y 50 cc en el segundo día, una semana más tarde (total acumulativo de 100 cc) (grado de recomendación, C) [19].
La administración intravenosa de ICM puede causar daño renal agudo, que normalmente es reversible. Su incidencia es variable, que van desde 0% a 55%, y es mayor en la presencia de factores de riesgo asociados (enfermedad renal subyacente con suero de creatinina> 1,5 mg / dl, nefropatía diabética, insuficiencia cardíaca avanzada, u otras causas que implican reducción de la perfusión renal [por ejemplo, hipovolemia, la anemia, la intervención coronaria percutánea, y mieloma múltiple]). La osmolalidad y la cantidad de ICM dada también son importantes, con ICM-alta osmolaridad y dosis mayores de 140 ml, o dosis repetidas dentro de las 48 horas, más susceptibles de provocar daños. El uso concomitante de diuréticos, metformina, o fármacos antiinflamatorios no esteroides es otro factor a considerar. Sugerimos administrar ICM de baja osmolaridad o ICM isosmolar den pacientes que sufren de daño renal (grado de recomendación, C) [50]. Además, en función del riesgo individual, se recomienda administrar bicarbonato oral de suero, N-acetilcisteína oral, y solución salina por vía intravenosa (0,9%) de acuerdo con diferentes regímenes publicados antes y después de ICM como profilaxis contra el daño renal [89].
La reactividad cruzada
La reactividad cruzada entre el ICM es menos común en las reacciones inmediatas [33] y se relaciona con la estructura química [90]. La asociación es más detectado entre iodixanol, iohexol, iopentol, ioversol, e iomeprol. Esto es particularmente relevante entre monómeros iodixanol y iohexol. Otros ICM como ioxaglato, iopamidol, iobitridol, y iopromida han limitado reactividad cruzada [15,19] (Tabla 2).
Teniendo en cuenta los diferentes patrones de reactividad cruzada, se recomienda realizar pruebas de la piel a base de la más amplia batería de ICM como sea posible (grado de recomendación A, C) [91]. Sin embargo, puesto que un resultado negativo a una ICM alternativa no significa necesariamente que el paciente no responda a su administración, también se recomienda la administración controlada.
Algoritmo
El algoritmo diagnóstico recomendado se proporciona en las reacciones de la figura 2. Las reacciones de no hipersensibilidad no requieren un estudio de la alergia. Las reacciones de hipersensibilidad sugerentes pueden ser inmediatos o no inmediata.
En el caso de las reacciones inmediatas, el primer paso es realizar pruebas cutáneas con una batería de ICM y tomar una lectura de 15-20 minutos después de la aplicación. Si los resultados son negativos, se debe realizar una prueba intradérmica. En el caso de un resultado de la prueba cutánea negativa para ICM culpable, un DPT debe realizarse (aunque no se conozca si el paciente había experimentado previamente una reacción grave). Si la prueba de la piel da un resultado positivo para el ICM culpable, un DPT se debe realizar con un ICM alternativa que dio un resultado de la prueba cutánea negativa con el fin de identificar una alternativa segura.
Las reacciones no inmediatas a las pruebas intradérmicas y de parche con lecturas tardías deben realizarse con una batería de ICM. Si los resultados son positivos, las alternativas deben buscarse utilizando el procedimiento descrito para las reacciones inmediatas. En el caso de los resultados de las pruebas cutáneas negativas, el enfoque dependerá de si la reacción fue leve o moderada a severa. En el primer caso, la DPT se llevará a cabo con el ICM culpable en un solo día. En el segundo caso, la DPT se llevará a cabo con un ICM alternativa más de 2 días. En los pacientes con reacciones graves de salud, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, o pustulosis exantemática generalizada aguda, así como en pacientes con reacciones de órganos específicos (por ejemplo, hepatitis ICM-inducida), readministración del ICM culpable es una contraindicación absoluta, aun cuando el resultado de la prueba cutánea es negativa. En estas situaciones, la administración de un ICM alternativo debe considerarse sólo si es absolutamente necesario, y un cuidadoso análisis de los riesgos y beneficios potenciales debe ser realizada.
Tratamiento
El reconocimiento temprano de una reacción es esencial para un tratamiento adecuado. Esto no debería resultar difícil si la reacción se informó en el entorno en el que se produce, aunque es más bien raro si la reacción se produce de 24-48 horas después de la administración de la ICM. Por lo tanto, después de un examen radiológico con ICM, el paciente debe permanecer bajo observación durante al menos 30 minutos (grado de recomendación C) [92]. Es esencial que los pacientes sometidos a tratamiento con ICM reciban instrucciones sobre cómo proceder en una reacción no inmediata.
Los fármacos de primera línea para el tratamiento de la anafilaxia deben estar siempre disponibles, al igual que el equipo y el personal capacitado necesarios para su gestión, incluyendo el potencial paro cardíaco. Si aparecen los síntomas, la infusión ICM debe interrumpirse de inmediato y administrar un tratamiento adecuado [27,93]. Algunos autores proponen que las reacciones leves como prurito y la urticaria son generalmente autolimitada y por lo tanto no requieren un tratamiento [93], a pesar de que suelen ser tratados con bloqueadores contra-H1 (grado de recomendación D) [27].
Siempre es necesario para mantener la permeabilidad venosa, y el paciente debe ser observado cuidadosamente para su posible progresión a síntomas más graves. Tratamiento de las reacciones sistémicas administradas de acuerdo con la guía GALAXIA de la anafilaxia [79]. El broncoespasmo leve y moderada debe ser tratado con oxígeno inhalado y agonistas beta2 (grado de recomendación B), [93]. Las reacciones anafilácticas requieren tratamiento con epinefrina (grado de recomendación, A) [93].
El valor de la premedicación es bastante controvertido y puede inducir a una falsa sensación de seguridad, especialmente cuando se administra sistemáticamente sin un estudio previo de alergia (grado de recomendación A, C). Sólo se ha demostrado que reduce la aparición de reacciones inmediatas leves y no se ha demostrado que es útil para inmediata de moderada a reacciones graves y no inmediatas [46,94,95].
Las guias ENDA en 2005 recomendó el uso de medicación previa al administrar un ICM alternativo que dio un resultado de la prueba cutánea negativa. Sin embargo, a raíz de los resultados de varios estudios que evaluaron reto [16,19,81] controladas, el uso de premedicación está siendo cuestionada (grado de recomendación A, C) (véase el algoritmo diagnóstico, Figura 2).
El protocolo de premedicación más común usado es la oral prednisona 50 mg o 40 mg de metilprednisolona por vía intravenosa administrados 13, 7, y 1 hora antes de la inyección de ICM, con intravenosa dexclorfeniramina 5 mg también dado 1 hora antes. Si es necesario un examen radiológico urgente con ICM, hidrocortisona intravenosa de 200 mg y 5 mg por vía intravenosa dexclorpheniramine deben ser administrados 1 hora antes de la inyección de ICM (grado de recomendación A, C) [71].
El reconocimiento temprano de una reacción es esencial para un tratamiento adecuado. Esto no debería resultar difícil si la reacción se informó en el entorno en el que se produce, aunque es más bien raro si la reacción se produce de 24-48 horas después de la administración de la ICM. Por lo tanto, después de un examen radiológico con ICM, el paciente debe permanecer bajo observación durante al menos 30 minutos (grado de recomendación C) [92]. Es esencial que los pacientes sometidos a tratamiento con ICM reciban instrucciones sobre cómo proceder en una reacción no inmediata.
Los fármacos de primera línea para el tratamiento de la anafilaxia deben estar siempre disponibles, al igual que el equipo y el personal capacitado necesarios para su gestión, incluyendo el potencial paro cardíaco. Si aparecen los síntomas, la infusión ICM debe interrumpirse de inmediato y administrar un tratamiento adecuado [27,93]. Algunos autores proponen que las reacciones leves como prurito y la urticaria son generalmente autolimitada y por lo tanto no requieren un tratamiento [93], a pesar de que suelen ser tratados con bloqueadores contra-H1 (grado de recomendación D) [27].
Siempre es necesario para mantener la permeabilidad venosa, y el paciente debe ser observado cuidadosamente para su posible progresión a síntomas más graves. Tratamiento de las reacciones sistémicas administradas de acuerdo con la guía GALAXIA de la anafilaxia [79]. El broncoespasmo leve y moderada debe ser tratado con oxígeno inhalado y agonistas beta2 (grado de recomendación B), [93]. Las reacciones anafilácticas requieren tratamiento con epinefrina (grado de recomendación, A) [93].
El valor de la premedicación es bastante controvertido y puede inducir a una falsa sensación de seguridad, especialmente cuando se administra sistemáticamente sin un estudio previo de alergia (grado de recomendación A, C). Sólo se ha demostrado que reduce la aparición de reacciones inmediatas leves y no se ha demostrado que es útil para inmediata de moderada a reacciones graves y no inmediatas [46,94,95].
Las guias ENDA en 2005 recomendó el uso de medicación previa al administrar un ICM alternativo que dio un resultado de la prueba cutánea negativa. Sin embargo, a raíz de los resultados de varios estudios que evaluaron reto [16,19,81] controladas, el uso de premedicación está siendo cuestionada (grado de recomendación A, C) (véase el algoritmo diagnóstico, Figura 2).
El protocolo de premedicación más común usado es la oral prednisona 50 mg o 40 mg de metilprednisolona por vía intravenosa administrados 13, 7, y 1 hora antes de la inyección de ICM, con intravenosa dexclorfeniramina 5 mg también dado 1 hora antes. Si es necesario un examen radiológico urgente con ICM, hidrocortisona intravenosa de 200 mg y 5 mg por vía intravenosa dexclorpheniramine deben ser administrados 1 hora antes de la inyección de ICM (grado de recomendación A, C) [71].
Las reacciones a otros medios de contraste radiológico
Los medios de contraste radiológico no ionicos utilizado con mayor frecuencia son agentes de bario y paramagnéticos.
Medios de contraste de bario
Los agentes de contraste de bario contienen sulfato de bario y se utilizan para visualizar áreas del tracto digestivo [96]. Se administran por vía oral o rectal. Las reacciones adversas más comunes son leves y no alérgica e incluyen diarrea, estreñimiento, náuseas y vómitos.
La prevalencia de las reacciones alérgicas es de menos de 2 por millón [96,97], aunque esta frecuencia está aumentando [98]. El sulfato de bario es inerte y no antigénico y, en general no es absorbido por el tracto intestinal. Sin embargo, algunos aditivos presentes en las formulaciones de bario tales como carboximetilcelulosa, metilparabeno son absorbidos y pueden ser responsables de reacciones adversas [99-101]. Además, los fármacos tales como el glucagón, que se utilizan para reducir las molestias durante las exploraciones con sulfato de bario, también han sido implicados en las reacciones alérgicas [102].
Medios de contraste utilizado en la RM
La mayoría de los medios de contraste paramagnéticos utilizados en la RM son los quelatos de gadolinio o complejos [103,104]. Estas moléculas se clasifican en función de su carga neta como iónico o no iónico y de su estructura como lineal o macrocíclico (Figura 3). Reacciones de hipersensibilidad inmediata a los derivados de gadolinio son las descrito con mayor frecuencia, con una incidencia de 0,07% en adultos y 0,04% en niños [103104]. Las reacciones han sido reportadas con mayor frecuencia para las exploraciones abdominales (0,01%) que para las exploraciones del cerebro (0,005%) o la columna vertebral (0,003%) [105] y después de la administración de gadopentetato de dimeglumina y gadoteridol [104-107].
Los factores de riesgo para las reacciones a los medios de contraste paramagnético son muy similares a los descritos para ICM. El principal riesgo es el de recurrencia, que afecta al 30% de los pacientes que ya han experimentado una reacción. Las reacciones de género femenino y una historia de rinitis o asma, alergia a los alimentos, e hipersensibilidad a otros fármacos también se han asociado con un mayor riesgo de reacción [104].
Los síntomas descritos con quelatos de gadolinio son muy similares a las de las reacciones inmediatas a ICM y son en su mayoría leve [104, 105]. La manifestación clínica más común es la urticaria (50-90% de los casos). Las reacciones anafilácticas son poco frecuentes, con una incidencia de 0,004% a 0,01% [20104]. Para nuestro conocimiento, las reacciones de hipersensibilidad no inmediatas a quelatos de gadolinio no se han descrito hasta la fecha, a pesar de la posibilidad de que se produzca una reacción de este tipo no se puede descartar.
Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estas reacciones no son bien conocidos. Se ha sugerido la participación de IgE específica, en base a los resultados positivos de las pruebas cutáneas en pacientes con reacciones anafilácticas a los medios de contraste para la RM [20-23]. Se han reportado varios casos de anafilaxis con quelatos de gadolinio (gadoterato meglumina, gadoteridol, y gadopentetato de dimeglumina) [104,105,108]. En algunos casos, los resultados positivos se detectaron utilizando contraste sin diluir para pruebas cutáneas y las diluciones de 1: 1000 a 1:10 para las pruebas intradérmicas (grado de recomendación A, C) [21- 23109110]. La reactividad cruzada entre los quelatos de gadolinio todavía no está claro [22,23,111], a pesar de que no parece existir entre las sustancias macrocíclicas y lineales. En el caso de reacciones de hipersensibilidad inmediata, sería aconsejable utilizar quelatos de gadolinio como una alternativa a la culpable, preferiblemente con una estructura diferente molecular (grado de recomendación, D). Las pruebas cutáneas se debe también realizar (grado de recomendación, D) [23,112].
Comentarios y más investigaciones
Los medios de contraste se utilizan cada vez más en todo el mundo, con millones de exploraciones que se realizan todos los días. Por lo tanto, aunque estas reacciones son poco frecuentes, que ocurren con regularidad y suelen ser graves e incluso peligrosa para la vida [16].
La búsqueda de ICM alternativa es crítica, dado que muchos pacientes requieren procedimientos basados en el ICM para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Por lo tanto, hay que distinguir entre los diferentes tipos de reacciones en las que intervienen mecanismos inmunológicos (es decir, reacciones de hipersensibilidad alérgica y no alérgica true) [52]. ICM puede causar una amplia variedad de condiciones clínicas que son inducidos por mecanismos diferentes y varían en cuanto a la gravedad, los procedimientos de diagnóstico que participan, y la elección de alternativas [113].
Los esfuerzos realizados por los grupos de ENDA y EAACI son clave para el progreso en esta área y dará lugar a importantes beneficios clínicos [18.114].
Los medios de contraste radiológico no ionicos utilizado con mayor frecuencia son agentes de bario y paramagnéticos.
Medios de contraste de bario
Los agentes de contraste de bario contienen sulfato de bario y se utilizan para visualizar áreas del tracto digestivo [96]. Se administran por vía oral o rectal. Las reacciones adversas más comunes son leves y no alérgica e incluyen diarrea, estreñimiento, náuseas y vómitos.
La prevalencia de las reacciones alérgicas es de menos de 2 por millón [96,97], aunque esta frecuencia está aumentando [98]. El sulfato de bario es inerte y no antigénico y, en general no es absorbido por el tracto intestinal. Sin embargo, algunos aditivos presentes en las formulaciones de bario tales como carboximetilcelulosa, metilparabeno son absorbidos y pueden ser responsables de reacciones adversas [99-101]. Además, los fármacos tales como el glucagón, que se utilizan para reducir las molestias durante las exploraciones con sulfato de bario, también han sido implicados en las reacciones alérgicas [102].
Medios de contraste utilizado en la RM
La mayoría de los medios de contraste paramagnéticos utilizados en la RM son los quelatos de gadolinio o complejos [103,104]. Estas moléculas se clasifican en función de su carga neta como iónico o no iónico y de su estructura como lineal o macrocíclico (Figura 3). Reacciones de hipersensibilidad inmediata a los derivados de gadolinio son las descrito con mayor frecuencia, con una incidencia de 0,07% en adultos y 0,04% en niños [103104]. Las reacciones han sido reportadas con mayor frecuencia para las exploraciones abdominales (0,01%) que para las exploraciones del cerebro (0,005%) o la columna vertebral (0,003%) [105] y después de la administración de gadopentetato de dimeglumina y gadoteridol [104-107].
Los factores de riesgo para las reacciones a los medios de contraste paramagnético son muy similares a los descritos para ICM. El principal riesgo es el de recurrencia, que afecta al 30% de los pacientes que ya han experimentado una reacción. Las reacciones de género femenino y una historia de rinitis o asma, alergia a los alimentos, e hipersensibilidad a otros fármacos también se han asociado con un mayor riesgo de reacción [104].
Los síntomas descritos con quelatos de gadolinio son muy similares a las de las reacciones inmediatas a ICM y son en su mayoría leve [104, 105]. La manifestación clínica más común es la urticaria (50-90% de los casos). Las reacciones anafilácticas son poco frecuentes, con una incidencia de 0,004% a 0,01% [20104]. Para nuestro conocimiento, las reacciones de hipersensibilidad no inmediatas a quelatos de gadolinio no se han descrito hasta la fecha, a pesar de la posibilidad de que se produzca una reacción de este tipo no se puede descartar.
Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estas reacciones no son bien conocidos. Se ha sugerido la participación de IgE específica, en base a los resultados positivos de las pruebas cutáneas en pacientes con reacciones anafilácticas a los medios de contraste para la RM [20-23]. Se han reportado varios casos de anafilaxis con quelatos de gadolinio (gadoterato meglumina, gadoteridol, y gadopentetato de dimeglumina) [104,105,108]. En algunos casos, los resultados positivos se detectaron utilizando contraste sin diluir para pruebas cutáneas y las diluciones de 1: 1000 a 1:10 para las pruebas intradérmicas (grado de recomendación A, C) [21- 23109110]. La reactividad cruzada entre los quelatos de gadolinio todavía no está claro [22,23,111], a pesar de que no parece existir entre las sustancias macrocíclicas y lineales. En el caso de reacciones de hipersensibilidad inmediata, sería aconsejable utilizar quelatos de gadolinio como una alternativa a la culpable, preferiblemente con una estructura diferente molecular (grado de recomendación, D). Las pruebas cutáneas se debe también realizar (grado de recomendación, D) [23,112].
Comentarios y más investigaciones
Los medios de contraste se utilizan cada vez más en todo el mundo, con millones de exploraciones que se realizan todos los días. Por lo tanto, aunque estas reacciones son poco frecuentes, que ocurren con regularidad y suelen ser graves e incluso peligrosa para la vida [16].
La búsqueda de ICM alternativa es crítica, dado que muchos pacientes requieren procedimientos basados en el ICM para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Por lo tanto, hay que distinguir entre los diferentes tipos de reacciones en las que intervienen mecanismos inmunológicos (es decir, reacciones de hipersensibilidad alérgica y no alérgica true) [52]. ICM puede causar una amplia variedad de condiciones clínicas que son inducidos por mecanismos diferentes y varían en cuanto a la gravedad, los procedimientos de diagnóstico que participan, y la elección de alternativas [113].
Los esfuerzos realizados por los grupos de ENDA y EAACI son clave para el progreso en esta área y dará lugar a importantes beneficios clínicos [18.114].
Artículo gentilmente traducido por el Servicio de la Dra.Blanca del Río
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