INTRODUCCIÓN
Los niños pequeños con frecuencia presentan antecedentes de infecciones recurrentes, sobre todo cuando se introducen a la guardería o al ir a la escuela. Los niños con infecciones recurrentes que se presentan antes de esta introducción son de mayor preocupación, en particular si se acompañan de falla de medro o diarrea recurrente. La presentación en la infancia de inmunodeficiencia primaria es frecuente, aunque a menudo se diagnostica de manera incorrecta. Los médicos deben considerar las inmunodeficiencias primarias dentro del diagnóstico diferencial, al evaluar un niño con infecciones recurrentes, en particular infecciones sinopulmonares. Se crearon campañas por la Fundación de Inmunodeficiencia (IDF) y la fundación de Jeffrey Modell (JMF) para crear consciencia sobre el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias.
SÍNTOMAS Y SIGNOS
Los pacientes con episodios recurrentes de fiebre pueden presentar de manera inicial infecciones en cualquier sistema. En la mayoría de los casos, las infecciones virales pueden causar fiebre recurrente en niños pequeños. Aunque la presentación más común incluye el tracto sinopulmonar, las infecciones pueden presentarse en cualquier otro órgano o sistema, de manera más común gastrointestinal o mucocutáneo. Si los episodios febriles ocurren dentro de periodos específicos de tiempo (es decir, cada semana a 3 semanas), deben considerarse otros diagnósticos como síndrome febril periódico o neutropenia cíclica.
Las infecciones sinopulmonares recurrentes son una característica frecuente en pacientes con infecciones de repetición. Estudios recientes muestran el rol de los linfocitos T cooperadores CD4+ en la protección contra organismos como Streptococcus pneumoniae y Haempohilus influenzae. Se encontró que fue más probable que los pacientes pediátricos con infecciones como otitis media (OM) tuvieran niveles menores de inmunoglobulinas (Ig)G específicas para neumococo, así como cantidad menor de células B de memoria especificas para S. pneumoniae que en niños que no presentan otitis media con frecuencia. De manera importante, estos pacientes además tuvieron niveles menores de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II en la superficie de las células dendríticas, las cuales son potentes células presentadoras de antígeno. Estos niños propensos a otitis media, tuvieron pobres respuestas a más de la mitad de los antígenos de vacuna estudiados. Los niños con OM tuvieron menor incremento de anticuerpos entre las edades de 6 a 24 meses a S pneumoniae en comparación con niños no susceptibles a OM.
Los pacientes con infecciones recurrentes pueden tener otras enfermedades relacionadas ya sea gastrointestinales o respiratorias. En algunos pacientes con OM, el reflujo gastroesofágico (GERD) desempeña un rol importante. Se encontró pepsina/pepsinógeno en algunos pacientes con otitis media, lo cual pudiera estar en relación con el GERD. Los investigadores encontraron que la prevalencia de GERD pudiera ser más alta en pacientes con OM recurrente u OM crónica con derrame. En otro estudio, las anomalías de las vías respiratorias quizá contribuyeron a infecciones recurrentes de vías aéreas inferiores. En ese estudio, 50% de los niños con infecciones de vías aéreas inferiores además tenían traqueomalacia y/o broncomalacia. Los pacientes tuvieron cultivos positivos de lavado bronquioalveolar a H influenzae o S pneumoniae no tipificado.
En niños, las infecciones de vías urinarias son las segundas en frecuencia de origen bacteriano. El urotelio expresa receptores tipo Toll que, al activarse, resultan en inflamación, lo cual lleva a daño renal. Un estudio reciente en pacientes con reflujo vesicoureteral encontró que la profilaxis con antimicrobianos disminuyó el riesgo de recurrencia de infecciones urinarias. Los pacientes con disfunción vesical e intestinal además de infecciones febriles se benefician de la profilaxis con antibióticos. Los pacientes con infecciones recurrentes de algún lugar particular del cuerpo (infecciones urinarias) pudieran tener deficiencia del sistema innato o del complemento (Fig. 1). El receptor tipo Toll 4 (TLR4) es esencial en la susceptibilidad a las infecciones urinarias. Los pacientes con bacteriuria asintomática difieren de aquellos propensos a pielonefritis aguda recurrente en que presentan menor expresión del TLR4 en respuesta a infección, lo que sugiere que esto atenúa la respuesta innata a nivel de la mucosa.
Los pacientes pediátricos presentan con frecuencia infecciones como faringitis por estreptococo del grupo A, y los médicos deben considerar si el paciente puede ser portador cuando las infecciones son recurrentes. El tratamiento al individuo portador puede ser de beneficio, aunque en otros pacientes la amigdalectomía puede ser de beneficio. Un estudio comparó niños con neumonía recurrente adquirida en la comunidad que afectaba diferentes áreas de los pulmones con niños que nunca tuvieron neumonía. Los pacientes con neumonía recurrente adquirida en la comunidad era más probable que fueran prematuros, tener peso bajo, antecedente de dificultad respiratoria al nacimiento y empezar guardería a menor edad que los pacientes control. Los investigadores también describieron factores de riesgo asociados con recurrencias de neumonía adquirida en la comunidad, los cuales incluyeron asma, infecciones de vías aéreas superiores de repetición, atopia, rinosinusitis crónica con descarga retronasal y sibilancias.
De acuerdo al tipo de infecciones, los signos y síntomas presentados pueden variar. Los pacientes con infecciones fúngicas recurrentes o virales pueden presentarse con falla de medro o diarrea crónica. Otros pacientes pueden presentar linfadenitis o abscesos los cuales pueden ser recurrentes o graves. Otros pacientes pueden tener infecciones como meningitis por Neisseria u organismos encapsulados. Cada una de estas presentaciones clínicas lleva a distintos abordajes diagnósticos.
Una campaña que promueve los signos de alarma de pacientes con infecciones graves se creó por la IDF. Los niños con infecciones recurrentes que son graves, persistentes e inusuales o que ocurren en la familia deber considerarse para su estudio. Cuando una infección es grave, no responde a tratamiento con antibióticos convencionales o antifúngicos, es inusual o recurrente o se presenta en diferentes miembros de una familia, se deben indicar estudios de laboratorio para investigar el sistema inmune.
También se establecieron criterios de alarma para el sistema inmune por la JMF (Cuadro 1). Los criterios son un recordatorio importante que pudieran indicar alteraciones en el sistema inmune del paciente. El número de infecciones en oídos o senos paranasales en un año, así como infecciones profundas como abscesos o sepsis son algunas señales de alarma. La necesidad de utilizar antibióticos intravenosos para tratar infecciones es otro criterio. La falla en ganancia de peso en niños, así como la pérdida de peso en adultos son otras señales importantes de una posible inmunodeficiencia. El antecedente familiar de inmunodeficiencia primaria (PI) también es un criterio.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS/ESTUDIOS DE IMAGEN
Un estudio básico de tamizaje inmunológico incluye una biometría hemática con diferencial (BHCD). Estudios más extensos van a depender del tipo infecciones que el niño presenta. En pacientes con infecciones baterianas recurrentes como sinopulmonares (otitis media, sinusitis o neumonía) se deben solicitar niveles de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA, IgM, IgE). En niños pequeños que no recibieron vacunas, las isohemaglutininas pueden proporcionar información con respecto a la función de anticuerpos. Estudios más extensos para investigar la función de anticuerpos incluyen anticuerpos específicos para vacunas como difteria, tétanos, H. influenzae tipo B o S. pneumoniae.
La administración de vacunas es una manera para evaluar la capacidad del paciente para producir anticuerpos. Para evaluar la producción de anticuerpos proteicos, se pueden medir los niveles de anticuerpos para difteria y tétanos. Para evaluar la producción de anticuerpos polisacáridos, se pueden medir los niveles de anticuerpos para H influenzae tipo B y S pneumoniae 4 semanas posterior a la aplicación de la vacuna. En general, una respuesta dos veces mayor comparada con los valores prevacunación se considera una respuesta adecuada a la aplicación de la vacuna. Si existen niveles de protección previos a la vacunación, es menos probable que haya un aumento significativo. Algunas veces, los pacientes tienen una respuesta adecuada de anticuerpos con infecciones clínicas disminuidas, pero los pacientes presentan infecciones recurrentes tiempo después de la vacunación. Debido a que los niveles de anticuerpos disminuyen con el tiempo en individuos sanos, la administración de una vacuna y la revisión de la respuesta de anticuerpos puede ayudar a distinguir aquellos pacientes con defectos inmunológicos de los que tienen valores normales.
En pacientes con infecciones virales recurrentes o fúngicas, el sistema inmune celular debe estudiarse, con una CBCD con enfoque especial en el número total de linfocitos (linfocitos T, B, y células asesinas naturales). Si estos números se encuentran disminuidos, será necesario mayor estudio de la función linfocitaria que incluya la proliferación a mitógenos. Se debe estudiar la función de neutrófilos con dihidrorhodamina 1,2,3 o estallido respiratorio en pacientes con linfadenitis recurrente o formación de abscesos. Los pacientes con meningitis por Neisseria deben valorarse para deficiencia de complemento hemolítico total (CH50).
En algunos pacientes, el sitio de infección o los microoorganismos responsables de las infecciones ayudan al médico a decidir qué parte del sistema inmune debe estudiarse más a fondo (Fig. 1, Fig. 2, Tabla 1). En pacientes con infecciones meningocócicas recurrentes, los valores terminales del complemento (C5-C9) son útiles. Los pacientes con infecciones recurrentes por salmonella o micobacteria atípica pueden presentar deficiencia del receptor de interleucina (IL) 12β o del receptor de interferon gamma, mientras que aquellos con infecciones recurrentes por neumococo pueden tener deficiencia de la cinasa 4 asociada al receptor de la IL-1 (IRAK4), o mutaciones en el receptor tipo toll 3 (TLR3), TRAF (factor 3 asociado al receptor de necrosis tumoral) y los genes UNC93β (UNC-93 homologo B1 [C elegans]. Las infecciones recurrentes por cándida pueden ser una señal de susceptibilidad causada por inmunodeficiencia primaria con varios posibles defectos responsables (como STAT1, STAT3, IL17RA, IL17F, CARD9 [miembro 9 del dominio del reclutamiento de caspasas], dectina 1, IL 22 e IL12Rβ). La candidiasis mucocutánea tiene varias presentaciones ya sea sola o como parte de un síndrome como distrofia ectodérmica, poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis o síndrome de hiper IgE (HIES). En contraste, los pacientes con viremia persistente y sintomática de Epstein Barr quizá tengan deficiencia de CD27. Aquellos pacientes con problemas causados por verrugas recurrentes e hipogammaglobulinemia pueden tener síndrome de WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infeccciones y mielocatexis), mientras que los que presentan monocitopenia y complejo de Mycobacterium avium puede tener síndrome Monomac, y por tanto debe considerarse la deficiencia de la proteína 2 que fija Gata (GATA-2).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Algunos pacientes con OM recurrente tienen trastornos congénitos específicos que se asocian con este padecimiento. Estas inmunodeficiencias primarias incluyen diferentes partes del sistema inmune, e incluyen enfermedades que afectan la producción de anticuerpos, trastornos celulares y de la fagocitosis.
Ejemplos incluyen agammaglobulinemia ligada a X (XLA), inmunodeficiencia común variable, síndrome de hiper IgM, síndrome de DiGeorge, ataxia telangiectasia, síndrome de Wiskott Aldrich, HIES y enfermedad granulomatosa crónica (CGD). Estas enfermedades deben ser consideradas al valorar pacientes con OM recurrente.
Los niños pueden presentar infecciones recurrentes causadas por otras enfermedades sistémicas (Cuadro 3). El reflujo gastroesofágico grave puede llevar a infecciones recurrentes tanto de vías aéreas superiores como OM. En niños con antecedentes de falla de medro, pobre ganancia de peso, infecciones respiratorias y diarrea, se debe considerar fibrosis quística. Las infecciones pulmonares recurrentes, en particular por Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus conducen a daño y pérdida de la función pulmonar. El diagnóstico temprano en los primeros 5 años, en especial antes de que los pacientes se encuentren sintomáticos, es esencial para la prevención de enfermedad pulmonar. Los estudios de tamizaje como prueba de sudor o genéticos están disponibles para identificar y diagnosticar la fibrosis quística. Otras enfermedades a considerar incluyen discinesia ciliar, la cual puede llevar a infecciones sinopulmonares recurrentes. Estos pacientes presentan OM recurrente o sinusitis que no mejoran a pesar del tratamiento con antibióticos. Los pacientes desarrollan bronquiectasias. Algunos con discinesia ciliar tienen inmunodeficiencia humoral y pueden tener dificultad con infecciones por P aeruginosa. La biopsia ciliar puede realizarse para ayudar al diagnóstico de esta enfermedad. Otros pacientes con enfermedades como la deficiencia de alfa-1-antitripsina presentan infecciones recurrentes como neumonía, trastornos de la coagulación y enfermedad hepática. La presentación inicial incluye síntomas respiratorios como tos y disnea. De manera posterior, los pacientes desarrollan con frecuencia enfisema y falla hepática. Los niveles de alfa-1-antitripsina pueden medirse, además del estudio de fenotipo y genotipo.
Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) también se presentan con infecciones recurrentes, ya sean virales o fúngicas. Los niños con VIH congénito pueden presentar infecciones oportunistas. Las madres infectadas con VIH tienen menos transferencia de anticuerpos transplacentarios que las madres sin VIH. En niños sin diagnóstico de VIH, las infecciones oportunistas con frecuencia son el síntoma de presentación. En esos niños, los anticuerpos maternos transferidos pueden complicar el diagnóstico de algunas infecciones. El tratamiento antiretroviral (HAART) ayuda en los primeros meses y es importante para mejorar los valores de CD4 y la función inmunológica. Los pacientes que respondieron a la terapia antiretroviral tuvieron más probabilidades de presentar infecciones oportunistas y por herpes zoster, citomegalovirus y herpes simple antes del tratamiento con HAART. Este hallazgo es un recordatorio de la importancia del diagnóstico oportuno para un tratamiento adecuado.
TRATAMIENTO
Cuando los pacientes presentan defectos en la producción de anticuerpos como en XLA, CVID, síndrome de hiper IgM entre otros, el reemplazo de inmunoglobulinas por vía intravenosa y subcutánea es el tratamiento de elección. Algunos pacientes además se benefician de antibióticos profilácticos. Los pacientes con defectos celulares se pueden beneficiar de tratamientos intensivos de antibióticos para profilaxis. Por otro lado, algunos pacientes con síndrome de DiGeorge/eliminación de 22q11 se benefician del trasplante tímico. Los pacientes con defectos combinados de anticuerpos y alteraciones celulares como inmunodeficiencia combinada grave necesitan de tratamiento más fuerte, que incluye reemplazo de inmunoglobulinas, y desembocar en trasplante de células hematopoyéticas. La nutrición adecuada, el tratamiento de infecciones y los antibióticos profilácticos son importantes para la protección de los pacientes hasta que se realiza el trasplante.
Algunos pacientes con trastornos en los neutrófilos como la CGD, se benefician del trasplante de células hematopoyéticas mientras que otros se benefician del tratamiento profiláctico con itraconazol y trimetoprim con sulfametoxazol. El uso de interferón gamma para mejorar el estallido respiratorio también puede ser de beneficio. Algunos estudios más recientes investigan la terapia génica. Los pacientes con deficiencia terminal del complemento también se benefician de la profilaxis con penicilina. Para pacientes con FQ, las nebulizaciones con solución salina hipertónica se utilizan para mejorar el aclaramiento mucociliar, además del tratamiento con antibióticos, como macrólidos, es de importancia para la desintegración del moco. Los pacientes también se benefician de terapia física percusiva. Los pacientes con discinesia ciliar deben tratarse con antibióticos, terapia percusiva, antiinflamatorios y broncodilatadores. Los pacientes con deficiencia de alfa-1-antitripsina pueden requerir trasplante de órganos para enfermedad hepática o pulmonar. Algunos pacientes con el fenotipo Pi ZZ y volumen de espiración forzada al primer segundo menor a 65% se benefician de alfa-1-antitripsina intravenosa. Los broncodilatadores de larga duración y los corticoesteroides inhalados son importantes en el tratamiento de la enfermedad pulmonar. También se recomienda la vacunación anual para influenza y para neumococo cada 5 años. Los pacientes con VIH se pueden beneficiar de la combinación temprana antiretroviral o HAART. Los pacientes tratados con HAART tuvieron pocas infecciones oportunistas.
MANEJO
El tratamiento a largo plazo debe ser vigilado por el médico de primer contacto además del especialista, ya sea inmunólogo, neumólogo o gastroenterólogo de acuerdo a la enfermedad responsable de las infecciones recurrentes. El manejo es necesario para evaluar si ocurrió algún cambio que pueda ameritar tratamiento y asegurarse que los pacientes responden al tratamiento de manera adecuada.
Una buena nutrición, descanso y ejercicio son recomendaciones que probablemente beneficien a la mayoría de pacientes con infecciones recurrentes. Las recomendaciones para el mantenimiento de la salud pueden ser de utilidad, como el uso regular del lavado de manos, técnicas de barrera y ejercicio. Se demostró que el uso de medidas de higiene ayuda a prevenir la diseminación de infecciones tanto respiratorias como gastrointestinales. La prevención de epidemias de influenza se observó con el uso de mascarillas e higiene de manos tanto en comunidades como en casa. Las toallas, gel o espuma a base de alcohol ayudan a disminuir la cantidad de virus en las manos. Se demostró que el ejercicio moderado mejora la respuesta inmunológica a las infecciones respiratorias virales. El estudio también demostró disminución en la inflamación debido al ejercicio moderado. El ejercicio además mejora la respuesta inmune del sistema innato. Estas recomendaciones son importantes para la salud en general de todos los pacientes.
El interés en el uso de probióticos con infecciones recurrentes también creció. Un metaanálisis reciente encontró que los probióticos son de beneficio en comparación con placebo para la prevención de infecciones recurrentes. Los pacientes tratados con probióticos tuvieron menos uso de antibióticos y episodios de infecciones vías aéreas inferiores. Sin embargo, en algunas poblaciones, existe el riesgo de sepsis si los pacientes ingieren probióticos, en particular en pacientes inmunocomprometidos o lactantes prematuros. Son necesarios más estudios con respecto al uso de probióticos en el tratamiento de infecciones de vías aéreas superiores. De acuerdo a la enfermedad subyacente que ocasiona las infecciones recurrentes, el manejo integral del médico de primer contacto y el especialista, ya sea inmunólogo para IP, neumólogo o gastroenterólogo para FQ o deficiencia de antitripsina, puede ser de mayor utilidad para obtener los mejores resultados en los pacientes. También se recomienda la asesoría genética para pacientes con enfermedad congénita o hereditaria.
RESUMEN
El abordaje de pacientes con infecciones recurrentes debe iniciar con un interrogatorio exhaustivo y exploración física, seguido de estudios de laboratorio de tamizaje. Los tipos de infecciones, su sitio y los microorganismos que llevan a la infección también son de utilidad para orientar a los médicos hacia qué parte del sistema inmune debe estudiarse. El conocimiento de la inmunología continúa en expansión al agregarse nuevos diagnósticos genéticos a la lista de inmunodeficiencias primarias. El diagnóstico diferencial también incluye enfermedades comunes que deben considerarse en pacientes con infecciones recurrentes. El tratamiento debe dirigirse hacia enfermedades particulares que causan infecciones recurrentes. El tratamiento a largo plazo es esencial para asegurar la salud de cualquier paciente con enfermedad crónica, en particular las inmunodeficiencias primarias.
Volume 35, Issue 4, November 2015, Pages 625–636
Primary Immunodeficiency Disorders
Approach to Children with Recurrent Infections
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Cindy de Lira Quezada Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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