La
inflamación aguda es una respuesta vital a la infección que se inicia en
segundos de la detección de un patógeno. Los granulocitos se reclutan de forma
rápida a los sitios de infección, donde se activan y aumentan la capacidad
residente del tejido infectado para matar y al final eliminar el patógeno.
Estos primeros eventos en la respuesta del huésped a la infección son
esenciales para la supervivencia, y varias familias de mediadores
proinflamatorios los coordinan, que incluyen los mediadores lipídicos (como las
prostaglandinas y los leucotrienos), las citocinas y las quimiocinas. Estos
mediadores proinflamatorios tienen funciones superpuestas y distintas y, por
último, inducen un aumento en la permeabilidad vascular y orquestan el
reclutamiento de leucocitos. Conducen a los signos cardinales de la inflamación
del tejido – es decir, calor, rubor, tumor, dolor y de manera potencial functio
laesa (fig. 1).
De manera reciente,
se dilucidó una nueva serie de moléculas que funcionan en la resolución de la
inflamación y se nombraron como mediadores especializados a favor de la resolución
(SPMs).
Muchos de estos SPMs se producen durante la respuesta inflamatoria
aguda, y su estructura, biosíntesis y síntesis orgánica se revisaron de manera reciente.
Por lo general, las respuestas inflamatorias agudas a patógenos son
autolimitadas, y hay una apreciación creciente de que los SPMs tienen un papel
antiinflamatorio y antiinfeccioso clave en la catabasis del tejido. Para la
resolución eficaz de la inflamación que ocurre en los tejidos, se requiere el
cese del reclutamiento de granulocitos en conjunto con el reclutamiento y la
diferenciación de los macrófagos, que ayudan a limpiar las células
inflamatorias y los restos del tejido para restaurar la homeostasis del tejido.
Los granulocitos en el tejido experimentan apoptosis durante la resolución de
la inflamación para impedir un daño secundario al tejido que ocurre por la
liberación de los contenidos celulares potencialmente tóxicos. La eliminación
de neutrófilos apoptóticos sugiere un cambio de fenotipo en el macrófago de pro
a antiinflamatorio, que es un requisito previo para la eferocitosis de los macrófagos
y la salida a través de los vasos linfáticos. La eferocitosis también conduce a
una mayor producción de SPMs adicionales que indica la restauración de la
integridad vascular, la regeneración y/o la reparación de los tejidos
lesionados, la remisión de la fiebre por la inhibición de los mediadores pro
inflamatorios lipídicos y citocinas, y el alivio del dolor inflamatorio.
Juntos, los SPMs y estos eventos celulares en la resolución pueden resumirse en
los cinco signos cardinales de la resolución recién reconocidos (fig 1).
En esta
revisión, se dirige a las funciones de los SPMs en la inmunidad infecciosa y
las enfermedades inflamatorias crónicas, con una atención especial a la forma
en que los SPMs afectan a la fisiología y la patología pulmonar de estas
enfermedades. Los descubrimientos recientes con respecto a los papeles
antiinflamatorios, antiinfecciosos y a favor de la resolución para los SPMs
señalan a sus aplicaciones potenciales en el aprovechamiento de las respuestas
de resolución endógenas para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas hacia el
huésped en la inflamación estéril e infecciosa. Las funciones adicionales en
estos procesos homeostáticos para mediadores no lipídicos de la resolución no
se tratarán en detalle aquí, pero se revisaron de manera reciente. Los
mecanismos celulares y moleculares para catabasis se determinaron ahora en
múltiples sistemas de órganos y enfermedades. Aquí, se centra principalmente en
la infección y la inflamación pulmonar. Las respuestas de resolución que se
producen en los sitios no pulmonares de la infección y la inflamación se revisaron
de manera reciente. Por último, se considera que las nuevas estrategias terapéuticas
que incorporan resolventes inmunes pueden tener el potencial de combinarse con
antibióticos y de mitigar el problema creciente de la resistencia a los
antibióticos.
Producción
de los SPMs
En
respuesta a la invasión de patógenos o al daño a los tejidos, los ácidos grasos
poliinsaturados se liberan de manera local a partir de los fosfolípidos de la
membrana o se entregan a los sitios de inflamación por edema del tejido para su
conversión posterior a mediadores especializados por células en los exudados.
En cuestión de minutos, la generación de eicosanoides (es decir,
prostaglandinas y cisteinil leucotrienos) a partir del metabolismo del ácido
araquidónico (C20:4n-6) ayuda a
dirigir los neutrófilos periféricos de la sangre a los sitios infectados. Las
prostaglandinas E2 (PGE2) y PGI2 regulan el
flujo sanguíneo, mientras que los leucotrienos C4 (LTC4)
y LTD4 regulan la permeabilidad vascular. Además, los neutrófilos
transmigran hacia gradientes quimiotácticos de LTB4. Con citocinas,
quimiocinas y componentes de complemento seleccionados (es decir, C5a y C3b),
estos eicosanoides inducen la entrada de neutrófilos en el tejido para deglutir
y matar los patógenos invasores. En los principios de la respuesta inflamatoria
aguda, los orígenes se establecen para la biosíntesis de los mediadores de la
fase de resolución por medio del cambio de clase del mediador lipídico, en el
que el metabolismo del ácido araquidónico cambia de la producción de leucotrienos
a la producción de lipoxinas –la familia principal de mediadores a favor de la
resolución. La interrupción de la formación de la lipoxina o la disponibilidad
del receptor de la lipoxina retrasa la respuesta de resolución.
Como
una clase, los SPMs se derivan de forma enzimática a partir de los ácidos
grasos esenciales, que incluyen el ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico
(EPA; C20: 5n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA; C22: 6n-3), de manera
dependiente en una lipoxigenasa (LOX) (figura 2). Los SPMs son estereoselectivos,
y se estableció la asignación estereoquímica completa para la mayoría de los
SPMs. Las lipoxinas se forman mediante biosíntesis transcelular a través de
múltiples vías distintas. Una vía involucra el derivado de leucocitos de 5-LOX
y el derivado de las plaquetas 12-LOX en la vasculatura. Una segunda vía
implica la conversión del ácido araquidónico por células epiteliales,
eosinófilos y monocitos derivados de 15-LOX y derivados de leucocitos 5-LOX.
Aunque la aspirina inhibe la producción de prostaglandinas, la acetilación de
la aspirina mediada por la ciclooxigenasa 2 (COX2; también conocida como PTGS2)
conduce a la conversión del ácido araquidónico a 15 (R) ácido -hidroxieicosatetraenoico (15 (R) -HETE), que puede servir como un sustrato para la conversión
mediada por 5 LOX a 15-epi-lipoxinas (también conocidas como lipoxinas desencadenadas
por aspirina (AT)). Cabe destacar que, en ausencia de la aspirina, también se
puede producir 15 (R) -HETE por las enzimas del citocromo P450 para actuar como
un sustrato para la biosíntesis transcelular 15-epi-lipoxina.
Además
de las lipoxinas, la resolución exudada también contiene mediadores a favor de
la resolución de
derivados de ácidos grasos omega-3. Estos incluyen resolvinas, protectinas y
maresinas (Fig. 2). Las resolvinas de las series E y D se derivan de manera enzimática
a partir de EPA y DHA, de forma respectiva. De manera similar a
15-epi-lipoxinas, las resolvinas se generan mediante las interacciones entre
las actividades de COX2 aspirina-acetilada y LOX. Por ejemplo, en la
vasculatura, la síntesis transcelular de la resolvina E1 (RvE1) en la presencia
de aspirina es notable para la transformación de EPA a 18(R) -hidroxi EPA (18(R)
-HEPE) por COX2 aspirina-acetilado en las células endoteliales y 18 (R) -HEPE conversión a RvE1 por
leucocitos 5-LOX. Hay dos grandes series de resolvinas que se derivan de DHA,
principalmente las resolvinas de la serie D (RvD1-RvD 6) y sus isómeros
posicionales AT (AT-RvD1-RvD 6). Los resolvinas de la serie D se generan de
forma enzimática por la conversión mediada por LOX-15 de DHA a 17 (S) -HidroperoxiDHA (17 (S) -HpDHA) y la posterior transformación
por 5-LOX. Para las resolvinas AT, DHA se convierte de manera inicial por COX2aspirina-acetilada
a 17 (R)-HpDHA que también puede
servir como un sustrato para la transformación mediada por 5 LOX a resolvinas
epiméricas. Las familias adicionales de mediadores a favor de la resolución que
se derivan de DHA también se identificaron en la resolución de exudados inflamatorios
que muestran bioactividades de protección, es decir protectinas y maresinas. En
los sitios de inflamación, 15-LOX-derivado 17 (S)-HpDHA se puede convertir en protectina D1, y 12-LOX deriva-14 (S)-HpDHA se puede convertir en maresina
1 (MAR1). La mucosa del tracto respiratorio en la salud está enriquecida con
DHA 46, y 17 (S)-hidroxi-DHA y
protectina D1 se generan en las vías respiratorias humanas.
Estos
SPMs ejercen sus bioacciones como señales moleculares por medio de propiedades
agonistas en receptores afines (figura 2). El receptor ALX de la lipoxina A4
(LXA4) (también conocido como FPR2) es un receptor acoplado a la
proteína G que se une a LXA4 y 15-epi-LXA4 con una alta
afinidad. Los receptores de alta afinidad también se identificaron para RvE1
(es decir, los receptores parecidos a quimioquinas como 1 (CMKLR1; también
conocido como CHEMR23)), para RvD1 (es decir, el probable receptor G-proteína
acoplada GPR32) y para RvD2 (es decir, la N-araquidonoil glicina en el receptor
GPR18). De interés, RvD1 también puede activar ALX con una alta afinidad y es
equipotente a LXA4 en la unión y la activación de este receptor. Además de
RvD1, AT-RvD1 y RvD3 se unen a GPR32 con una alta afinidad. Estos SPMs muestran
acciones potentes específicas a células mediadas por el receptor (Tabla 1). Las
relaciones de actividad farmacológica estructural apoyan los mecanismos de transmisión
de señales dependientes del receptor para los restantes SPMs; sin embargo, aún está
por determinarse la identidad molecular de sus receptores afines.
Como
es el caso con las lipoxinas, los defectos en estas vías SPM pueden socavar la
resolución y contribuir a la inflamación crónica. La falta de la respuesta de
resolución puede ocurrir como resultado de los defectos en la expresión del
receptor, la síntesis enzimática, la transmisión de señales intracelulares o
deficiencias nutricionales en ácidos grasos poliinsaturados esenciales. Los
roles funcionales unen a estas familias estructuralmente distintas de las
lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas juntas como SPMs –un género de
moléculas endógenas que actúan de manera farmacológica como inmunorresolventes.
Los
mediadores a favor de la resolución son activos en el rango de dosis de
picogramos a nanogramos, por lo que son capaces de controlar la inflamación,
limitar el daño de tejidos, acortar los intervalos de resolución, promover la
cicatrización y aliviar el dolor en modelos experimentales de inflamación y
resolución. Estos mediadores derivados de ácidos grasos son parte de un
programa de resolución más grande que incluye la proteína anexina A1, varias citocinas
(por ejemplo, factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) y la
interleucina-10 (IL-10)), microRNAs y monóxido de carbono. También los
inhibidores de cinasas dependientes de ciclina pueden promover la resolución de
manera farmacológica.
Objetivos
celulares de los SPMs
La
contrarregulación de la respuesta inflamatoria aguda evolucionó para neutralizar
y eliminar los agentes patógenos y permitir la reparación de los tejidos
inflamados o lesionados. Los principales eventos celulares de resolución son el
cese de la afluencia y activación de los neutrófilos, en conjunto con el reclutamiento
de macrófagos, la eferocitosis y la fagocitosis de microorganismos y desechos.
Como una clase de mediadores, los SPMs se definen de manera parcial por su
función de superposición para limitar la acumulación de neutrófilos en los
tejidos, contrarregular citocinas proinflamatorias y estimular la fagocitosis
de los macrófagos (figura 3). Durante la eferocitosis, los fagocitos generan
SPMs que sirven como autacoides para inhibir la activación de los neutrófilos,
aumentan la expresión de las células apoptóticas del receptor 5 de las quimiocinas
CC (CCR5) para la eliminación de quimioquinas y promueven la destrucción bacteriana
y la eferocitosis por los macrófagos (Tabla 1). En adición a los fagocitos, las
células linfoides tienen un papel vital en la defensa del huésped, expresan
receptores de SPMs y pueden servir como efectores celulares para los SPMs. En
esta sección, se destacan tipos seleccionados de células con funciones
importantes en la resolución y la defensa del huésped que responden a los SPMs.
Neutrófilos.
Es esencial para la resolución
de la inflamación del tejido, evitar la entrada adicional de neutrófilos,
inhibir la activación de neutrófilos en los tejidos y promover la limpieza de
los neutrófilos apoptóticos. Todas estas acciones celulares están mediadas por
los SPMs. De interés particular, los SPMs inician los cambios de forma de los leucocitos
que limitan la migración de neutrófilos in vitro, la diapédesis in
vivo y reducen la inflamación y el daño tisular. Para los neutrófilos, los
SPMs tienen acciones antiinflamatorias potentes, que incluyen la disminución de
la activación celular, la adhesión y la generación de especies reactivas del
oxígeno y una mayor limpieza microbiana.
Macrófagos. Los macrófagos
residentes en el tejido y los inflamatorios reclutados tienen papeles claves en
las respuestas a la infección y la inflamación. Los SPMs aumentan las funciones
de los macrófagos para eliminar los microorganismos, los restos de los tejidos
y las células apoptóticas. Los SPMs en contraste con los neutrófilos, conducen
a los macrófagos a cambios de forma que preparan las células para la
fagocitosis de microorganismos, células apoptóticas y deshechos. Las acciones
claves de los macrófagos para los SPMs incluyen el aumento de la fagocitosis y
la producción de IL-10 y la disminución de la producción de citocinas
proinflamatorias.
Células
asesinas naturales. Las células asesinas naturales (NK) pueden ayudar a
promover la resolución de una respuesta inflamatoria al inducir la apoptosis de
los neutrófilos y los eosinófilos, que es un mecanismo no inflamatorio para la
eliminación de células de los tejidos y tiene un papel crucial en la resolución
satisfactoria de la respuesta inflamatoria. La eferocitosis de los macrófagos tisulares
puede eliminar a los granulocitos apoptóticos antes de que los tejidos se expongan
a sus contenidos potencialmente tóxicos. Al acelerar la apoptosis de los granulocitos,
las células NK pueden limitar las respuestas inflamatorias mediadas por
patógenos.
Las
células NK expresan ALX, y LXA4 aumenta la apoptosis de eosinófilos
y neutrófilos mediada por células NK. Las células NK también expresan CMKLR1,
que es el receptor para RvE1, y la disminución de las células NK deteriora de
forma notable las acciones de protección de RvE1 in vivo.
Células
linfoides innatas. El grupo 2 de células linfoides innatas (ILC2s) son
miembros de la familia de los leucocitos similares a los innatos. Las ILC2s no
expresan receptores de antígenos de células T o células B, o marcadores de
otros linajes de leucocitos, pero tienen un papel importante para la defensa
del huésped contra las infecciones por helmintos. En respuesta a citocinas
derivadas de epitelio, tales como IL-25, IL-33, linfopoyetina estromal tímica y
prostanoides derivados de mastocitos (es decir, PGD2), las ILC2s
generan citocinas tipo 2 –IL-5 e IL-13 –en una manera independiente del
antígeno. De una manera similar a las células NK, las ILC2s expresan receptores
para los mediadores a favor de la resolución, entre ellos LXA4 y
RvE1. LXA4 y MaR1 pueden de manera potencial inhibir la liberación de
ILC2 de citocinas proinflamatorias. MaR1 también promueve la liberación de anfirregulina
por las ILC2s, una respuesta protectora para restaurar la homeostasis de la
mucosa pulmonar después de la infección por influenza.
Linfocitos. Las células inmunes
adaptativas también tienen un papel importante en la resolución de la inflamación
activa. La expresión de CCR5 en células T apoptóticas, activadas actúa para
secuestrar citocinas proinflamatorias y poner fin a la inflamación; un
mecanismo que se incrementa por los SPMs. RvE1 disminuye la producción de citocinas
proinflamatorias, como IL-23 y IL-17, para amortiguar la respuesta inmune
adaptativa, en particular las respuestas de células T cooperadoras 17 (TH17).
Las células T reguladoras son fundamentales para controlar la proliferación y la
activación de las células T efectoras. Cabe mencionar, de manera reciente se
identificó a MaR1 como un potente inductor de la formación de células T
reguladoras en vivo e in vitro en combinación con TGFβ. Sólo hay información limitada sobre las
acciones de los SPMs en las células B, pero de forma reciente RvD1 demostró
aumentar la producción de anticuerpos de células B y aumentar el número de
células B productoras de anticuerpos en un modelo de ratón de vacunación contra
la influenza. Estos datos emergentes sobre la regulación de la inmunidad adaptativa
por los SPMs amplían su gama de acciones y sugieren un papel fundamental para
estos imunorresolventes en la transición de la inflamación innata a la adaptativa.
Células epiteliales
de la mucosa. En la defensa de la mucosa del huésped, los
neutrófilos transmigracionales inician una explosión respiratoria y una
respuesta de degranulación para patógenos invasores; sin embargo, la activación
excesiva de los neutrófilos puede causar daño tisular “espectador” y contribuir
a la patobiología de la enfermedad inflamatoria de la mucosa. Durante la
resolución, los neutrófilos activados se eliminan de forma apical del lumen
intestinal al decaer el factor acelerador (también conocido como CD55), que es
una molécula antiadhesiva. Los SPMs inhiben de manera potencial la migración
transepitelial de los neutrófilos y la producción de citocinas proinflamatorias
por las células epiteliales. Además, los SPMs promueven la caída de la
expresión del factor acelerador del deterioro en el epitelio de la mucosa, así
como la expresión de la proteína peptídica que aumenta la permeabilidad
bactericida antiinfecciosa y la enzima fosfatasa alcalina de desintoxicación de
lipopolisacárido (LPS).
SPMs
en la infección
Aunque
sólo de manera reciente se descubrió el papel de los SPMs en la homeostasis tisular,
ya hay un empuje para comprender las funciones de los SPMs en las infecciones.
Los estudios sobre el papel de los SPMs en la modulación de las respuestas del
huésped a diversas enfermedades infecciosas resaltan una nueva oportunidad
terapéutica para el tratamiento dirigido al huésped en la inflamación
infecciosa para completar la terapia antibiótica. Algunos ejemplos recientes se
proporcionan en la TABLA 2 y las siguientes secciones, en las que se consideran
las funciones de los SPMs en enfermedades bacterianas, víricas y fúngicas.
SPMs
en la infección bacteriana
Neumonía. Aunque la neumonía
de forma típica inicia una respuesta inflamatoria aguda autolimitada, en
algunos individuos la inflamación es tan grave que conduce a hipoxemia que pone
en peligro la vida, e insuficiencia respiratoria –es decir, el síndrome de
dificultad respiratoria aguda (SDRA)– que se discute en mayor detalle en la
siguiente sección. En la neumonía inducida por Escherichia coli, el SPM
LXA4 promueve la apoptosis de los neutrófilos al inducir la
fosforilación del promotor de muerte asociado a BCL-2 (BAD) y reducir la
expresión de la secuencia 1 de la proteína antiapoptótica de la leucemia de
células mieloides (MCL1), mientras que RvE1 promueve la apoptosis de los
neutrófilos mediante la activación de las caspasas. En ambos casos, la
promoción de la muerte de los neutrófilos conduce a una reducción en la gravedad
de la inflamación pulmonar aguda. Estos hallazgos destacan una interacción
directa entre los SPMs y las vías de apoptosis en las células inmunes. Además,
el RvE1 mejora la eliminación de bacterias y reduce la producción local de citocinas
proinflamatorias en la neumonía por aspiración por E. coli, lo que
resulta en una mayor supervivencia de los ratones.
Periodontitis.
La
periodontitis bacteriana es un modelo experimental bien establecido que se usó
para elucidar el papel de los SPMs en el control de la infección bacteriana
localizada, su daño tisular asociado y sus efectos sistémicos. La periodontitis
por lo general se debe a un insulto polimicrobiano, que resulta en la
generación de biopelículas, un crecimiento excesivo de las bacterias
Gram-negativas residentes en la cavidad oral y la inflamación de la mucosa. Se
piensa que el proceso de la enfermedad esté mediado por una respuesta inmune
demasiado robusta para las bacterias, que incluye a Porphyromonas gingivalis
en la infección crónica y Actinobacillus spp., en la forma localizada grave
de la enfermedad. La periodontitis también lleva una implicación más
generalizado para la salud humana, ya que la periodontitis localizada provoca
una respuesta sistémica, un aumento de la inflamación sistémica y el riesgo de
aterosclerosis acelerada.
En
modelos de infección localizada de P. gingivalis, la introducción de
análogos estables de lipoxinas y AT-lipoxinas resulta en una reducción del
reclutamiento de neutrófilos al sitio de la infección. En un modelo de conejo
de la misma infección, los conejos que sobreexpresan de manera transgénica
15-LOX, la enzima responsable de la producción de lipoxinas y protectinas, o se
tratan con una formulación tópica de LXA4, tuvieron una reducción en
la en la inflamación por infiltración de leucocitos en el sitio de la lesión y
una reducción en la pérdida de hueso, lo que destaca un papel supresor para las
lipoxinas en el control de la inflamación localizada en esta infección crónica.
Además, la respuesta sistémica a la infección se atenúa, lo que resulta en una
disminución de las interacciones de neutrófilos y plaquetas y limitación de la
inflamación sistémica generalizada, como se indica por una reducción en biomarcadores
tales como la proteína C-reactiva.
Las
resolvinas también tienen un papel en la promoción de la protección contra la
periodontitis bacteriana. En la periodontitis grave localizada (LAP), RvE1
suprime la generación de superóxido de los neutrófilos, la infiltración de
neutrófilos y la producción de citocinas proinflamatorias, y aumenta la
actividad de los macrófagos. Al menos algunas de sus acciones están mediadas por
su interacción con CMKLR1, que se expresa en gran cantidad en los macrófagos y
las células dendríticas (DC). En modelos de LAP, el tratamiento de animales con
RvE1tópico resulta en una disminución de la inflamación localizada y sistémica
y permite que el anfitrión regenere la pérdida de tejido y masa ósea. La capacidad
de RvE1 para restablecer la homeostasis a nivel local del tejido procede, en
parte, a su capacidad para restaurar la actividad fagocítica de los macrófagos,
que se deteriora en LAP. Los análogos de lipoxina o AT-lipoxinas no tienen
ningún efecto significativo sobre la actividad de los neutrófilos en LAP, lo que
está en contraste con la periodontitis crónica, en la que LXA4 tiene
un papel regulador, lo que destaca un mecanismo de contexto específico para los
mediadores a favor de la resolución.
Enfermedad
de Lyme. En una manera similar a la periodontitis, un patrón de control
localizado y sistémico de la inflamación se ve en modelos de ratón de la
enfermedad de Lyme. En los ratones deficientes de 5-LOX, que tienen un defecto
en la producción de SPM, el desarrollo de artritis en animales infectados con Borrelia
burgdorferi es similar al de los animales de tipo salvaje; sin embargo, la
ausencia de lipoxinas y resolvinas deteriora la capacidad del huésped para
resolver la artritis, lo que resulta en la enfermedad crónica y una falta de
control de la respuesta inflamatoria sistémica crónica mucho más después de que
se eliminó el agente infeccioso desencadenante.
Tuberculosis.
Las
funciones de protección de los SPMs en las infecciones agudas, como la
neumonía, también son parte integral de la respuesta inmune del huésped al Mycobacterium
tuberculosis. En esta respuesta del huésped, hay un delicado equilibrio
entre los mediadores proinflamatorios, tales como PGE2 y LTB4,
y mediadores a favor de la resolución, como LXA4, que puede dictar
la intensidad de la inflamación mediada por el patógeno, así como la limpieza
microbiana. En un modelo de ratón de la infección por M. tuberculosis,
hay un aumento en los niveles tanto del LTB4 pro-inflamatorio y el
LXA4 a favor de la resolución después de la infección, con niveles altos
de LXA4 que persisten a lo largo de la infección crónica. En
animales con deficiencia de 5-LOX (una deficiencia que conduce a producción
defectuosa de leucotrienos y lipoxina), la infección por M. tuberculosis
se asocia con una mayor supervivencia. La generación de lipoxina en el huésped
se relaciona con la virulencia de la cepa del M. tuberculosis, lo que
sugiere un papel vital para los SPMs en la modulación de las respuestas
inflamatorias al huésped para M. tuberculosis. La producción excesiva de
LTB4 o LXA4 puede dar lugar a respuestas aberrantes del
huésped a la infección por M. tuberculosis que, de manera interesante,
convergen en la expresión desregulada del TNF. Esto acentúa la importancia de
ambas respuestas proinflamatorias y a favor de la resolución para la defensa
del huésped y la regulación de la inflamación mediada por patógenos. Los papeles
cruciales para el metabolismo del ácido araquidónico en las respuestas inmunes
pueden vincularse a las diferentes tasas infecciosas observadas con variantes
humanas en el locus ALOX5 (que
codifica 5-LOX) y el locus LTA4H (que
codifica la hidrolasa LTA4, una enzima implicada en la etapa final
de la producción de LTB4), donde ambos parecen perturbar la
producción de LTB4 y LXA4, así como alterar la protección
que ocurre de forma natural contra la infección por M. tuberculosis. En conjunto, estos hallazgos sugieren que un
enfoque combinado para la terapia de tuberculosis sería más eficaz, que incluya
antibióticos para ayudar a los mecanismos endógenos a matar el microorganismo y
a los SPMs a controlar la respuesta inmune del huésped.
Sepsis. La sepsis es la
complicación más grave de la infección bacteriana aguda. La respuesta del
huésped en la sepsis conduce a desregulación inmune sistémica difusa que
progresa de forma rápida, y con frecuencia resulta en estado de choque. En la
sepsis iniciada por bacterias Gram-negativas, parece que los mediadores
lipídicos tienen un papel de protección y de potencial terapéutico. En ratones
con sepsis después de la ligadura y punción cecal, el tratamiento con LXA4
redujo la producción de citocinas proinflamatorias, mientras que promueve de
manera simultánea una reducción de la carga de bacterias Gram-negativas que
mejoró la supervivencia. Las resolvinas también tienen un papel protector
importante en los modelos de sepsis. RvD2 sirve como un regulador potente de la
respuesta inflamatoria sistémica en la sepsis. Esta reducción de las señales proinflamatorias
es una consecuencia, en parte, de la reducción de la actividad del factor
nuclear - κB (NF-κB). El tratamiento de ratones sépticos con RvD2 conduce a una
profunda reducción de la producción de citocinas, que incluyen IL-6, IL-10 e
interferón (IFN)-α, y se reduce la
infiltración de leucocitos al sitio de la infección. De interés, el control de
la respuesta inflamatoria conduce a una reducción general de las cargas
bacterianas, tanto en el sitio local del insulto y de manera sistémica dentro
de la sangre, y una mejora de la supervivencia global de los animales. La
sepsis es una enfermedad infecciosa de insulto abrumador, agravada por una
respuesta inflamatoria excesivamente robusta, por lo que el tratamiento con
terapias antiinflamatorias somete de manera potencial al huésped a un daño
mayor. La modulación de las respuestas a favor de la resolución parece promover
la amortiguación de la respuesta inflamatoria al tiempo que permite una
adecuada y posiblemente mejorada, limpieza de la infección bacteriana. La
capacidad para eliminar la fuente de infección al mismo tiempo que limita la
respuesta inmune proporciona un paradigma terapéutico atractivo para esta
enfermedad de carga sustancial de la salud.
La
demanda biológica de una respuesta robusta inicial contra una agresión
bacteriana se yuxtapone a la necesidad de controlar las respuestas
inflamatorias prolongadas y las respuestas demasiadas exuberantes que son dañinas
de manera potencial, lo que eleva el desafío potencial para el uso terapéutico
de mediadores a favor de la resolución. Por ejemplo, en un modelo de neumosepsis,
el tratamiento precoz con LXA4 parece limitar la respuesta inmune al
disminuir la infiltración de leucocitos, reducir la limpieza de bacterias y
empeorar la tasa de supervivencia. Por el contrario, en el mismo modelo, el
tratamiento posterior con LXA4 tuvo efectos positivos, al permitir la
limpieza adecuada de la infección, pero con amortiguación de la respuesta
inmunitaria prolongada y patológica, y, por lo tanto, mejorar la supervivencia.
En el futuro, serán importantes las consideraciones del momento oportuno y la
dosis y el uso concomitante de los antibióticos para el desarrollo de
estrategias terapéuticas de SPM en la sepsis.
En
general, en la infección bacteriana, los SPMs tienen un potencial terapéutico
significativo, y la investigación en curso se centra en sus mecanismos antiinfecciosos
y estrategias de dosis y el momento óptimo para aprovechar sus acciones
beneficiosas. En los modelos con animales, el aumento de la resolución también
parece reducir las dosis necesarias de los antibióticos en la limpieza de las
infecciones bacterianas. Dada la crisis mundial de resistencia emergente a los
antibióticos, las terapias que podrían reducir el uso de antibióticos
proporcionan una alternativa atractiva en la búsqueda del desarrollo de
enfoques terapéuticos antimicrobianos nuevos y mejorados.
SPMs
en las infecciones virales
Influenza.
También
los patógenos virales parecen interactuar con el huésped de una manera que es
modificable por factores a favor de la resolución. Los virus de influenza son
un modelo muy adecuado para entender el papel de los mediadores de la resolución
y los mecanismos en las infecciones virales, ya que diferentes cepas del virus
provocan respuestas y resultados inmunes variados del huésped. En los estudios
que comparan cepas más virulentas del virus de la influenza a cepas menos
virulentas, los mediadores a favor de la resolución correlacionan de manera inversa
con la actividad biológica del virus. Las cepas más virulentas de la gripe
conducen a la supresión de las lipoxinas, que se asocia con difusión viral
mejorada. La protectina D1 tiene un papel fundamental y múltiple en la
regulación de la patogenicidad viral. Cepas más virulentas de la gripe, como
H5N1, disminuyen la expresión de los niveles de protectina D1, y la
patogenicidad de diversos aislados correlaciona de manera inversa con los
niveles de protección. Además de albergar las respuestas inflamatorias, la
protectina D1 tiene acciones antivirales directas contra la influenza; tanto la
protectina D1 y su isómero protectina DX (que está formada por LOX mediada por
doble oxigenación) interfieren con el ARN viral con maquinaria de exportación
nuclear, que limita la replicación viral. El tratamiento de ratones infectados
con protectina D1 mejora la supervivencia (figura 4), incluso cuando se
administra hasta 48 horas después de la infección, en un momento en el cual las
terapias antivirales actuales ya no son eficaces de manera significativa.
Virus
sincitial respiratorio. La infección por el virus sincitial respiratorio (RSV)
resulta en una bronquiolitis que se conduce por macrófagos activados de forma clásica
y se resuelve de manera eventual por macrófagos activados de forma alternativa.
La promoción de estos dos destinos alternativos de macrófagos parece relacionarse
con el RSV inducido por la COX-2 y acciones protectoras mediadas por LXA4
y RvE1. Las respuestas del huésped al RSV de nuevo resaltan las funciones para
los SPMs y lípidos mediadores de cambio de clase en el control inicial y la
limpieza eventual de la infección.
Virus
herpes simplex. La infección ocular del virus del herpes simple
(HSV) representa otro ejemplo en el que el control local del virus resulta en
una respuesta inflamatoria robusta, con consecuencias a largo plazo de la
inflamación crónica que persiste después de la desaparición del virus, e incluye
la posibilidad de una ceguera eventual por queratitis estromal. En los animales
con el HSV, la administración tópica de RvE1 resulta en una afluencia reducida
de células efectoras T CD4+ (células TH1 y células TH17)
y neutrófilos, una producción reducida de citocinas proinflamatorias, que
incluye IFNγ e IL-6, aumento de los niveles de la citocina antiinflamatoria
IL-10 y disminución de factores proangiogénicos. En general, RvE1 disminuyó de
manera significativa la queratitis estromal. Se mostraron resultados similares
para la protectina D1, lo que ilustra los beneficios terapéuticos potenciales
del control de los SPM de la inflamación mediada por el patógeno para reducir
las lesiones en los tejidos.
La
interacción del sistema inmune del huésped con insultos infecciosos del virus
representa una nueva oportunidad para la explotación de los SPMs. Encontrar el
equilibrio delicado entre la necesidad de una respuesta inmune suficiente a la
infección clara y la rápida amortiguación de la respuesta para evitar daños al
huésped es un objetivo muy adecuado para los SPMs, y se necesita más
investigación para identificar oportunidades para la optimización de este
equilibrio en la enfermedad infecciosa viral humana.
SPMs
en las infecciones parasitarias
Las
respuestas a las infecciones parasitarias también parecen comprometer a los
SPMs en la defensa del huésped. Con Toxoplasma gondii, hay una respuesta
robusta de DC con producción de IL-12. Las lipoxinas se generan in vivo durante la toxoplasmosis y actúan
en un mecanismo autacoide sobre las DCs por medio de ALX lo que conduce a la
reducción de la expresión de CCR5 y la producción disminuida de la IL-12. En
los modelos animales, la deficiencia de 5-LOX resulta en la producción de
significativamente más IL-2 e IFNγ en comparación con los animales de tipo
salvaje, así como la encefalitis grave y la mortalidad incrementada, todos los
cuales se pueden revertir mediante la administración de análogos de la LXA4.
Se sugieren papeles protectores similares para las lipoxinas para otros
parásitos intracelulares y extracelulares, que incluyen Angiostrongylus
costaricensis, Plasmodium spp. y Trypanosoma cruzi.
Interacciones
patógeno-huésped para la biosíntesis de SPM
La
generación de los SPMs no siempre puede ser beneficiosa para el huésped. Como
se discutió de forma previa en las infecciones por M. tuberculosis, los modelos experimentales que favorecen en gran
manera la generación de lipoxinas más que de leucotrienos pueden tener efectos
perjudiciales sobre la limpieza del patógeno. Si se dan de forma temprana en
grandes cantidades de manera farmacológica, la regulación de SPM de la
respuesta inmune mediada por el patógeno puede afectar la limpieza microbiana.
Además, ahora hay ejemplos identificados de patógenos selectos que usan la
producción local de SPM como una estrategia de evasión inmune y supervivencia. T.
gondii es capaz de generar componentes de vías biosintéticas de SPM, lo que
resulta en una colaboración local con las células del huésped para aumentar la
producción de lipoxina con la consecuencia de una respuesta inmune amortiguada
a T. gondii. El reclutamiento de neutrófilos, linfocitos y eosinófilos
en el lugar de la infección se disminuye por este mecanismo. Además de T.
gondii, la bacteria oportunista Pseudomonas aeruginosa puede
expresar un LOX secretado que puede aumentar la producción de SPM en el medio
local para modular la defensa del huésped. Del mismo modo, Candida albicans
puede biosintetizar RvE1 que limita la infiltración de neutrófilos mediada por
IL-8 en el huésped, lo que permite la colonización. Estos ejemplos ilustran el
equilibrio delicado entre el patógeno y el huésped en la producción de SPM y el
control de las respuestas inmunes del huésped.
SPMs
en las enfermedades inflamatorias crónicas
La
inflamación no infecciosa es una causa común y con frecuencia devastadora de
enfermedad humana. La mayoría de las terapias actuales se basan en la
mitigación de la respuesta inmune inapropiada mediante el uso de medicamentos
antiinflamatorios, todos los cuales tienen efectos secundarios significativos
indeseables, que incluyen aumento de la susceptibilidad del huésped a la
infección. A pesar de que los papeles de SPM se investigaron en muchas
enfermedades inflamatorias (Tabla 3), a continuación, se centra en el papel de
los SPMs en la inflamación del pulmón al resaltar los datos de modelos
preclínicos con animales.
Asma
e inflamación alérgica. El asma es una enfermedad de inflamación excesiva de
las vías aéreas e hiperreactividad inducida por factores desencadenantes
irritantes y, de manera posterior, impulsada por una multitud de factores, que
incluyen el tráfico de neutrófilos, eosinófilos y en muchos casos la generación
de respuestas inflamatorias tipo 2. El asma grave es poco sensible a las
terapias existentes, y se caracteriza por un aumento del estrés oxidativo y la
disminución de la producción de lipoxina en las vías respiratorias. De manera reciente,
el aumento del estrés oxidativo en el asma no controlada se ligó a la disminución
de los niveles de lipoxina por medio de un incremento compensatorio en la
actividad epóxido hidrolasa soluble. Como consecuencia de la actividad de
epóxido hidrolasa soluble, se redujeron los niveles del ácido 14,15-
epoxieicosatrienoico, lo cual afectó de manera negativa a la producción de
lipoxina, al proporcionar un mecanismo bioquímico para insultos oxidativos para
interrumpir los programas de resolución del pulmón. Los niveles bajos de SPM en
pacientes con asma grave parecen tener la consecuencia funcional de inflamación
crónica e hiperreactividad de las vías respiratorias debida a la LXA4,
que debilita la broncoprovocación mediada por leucotrienos en los seres
humanos; y en ratones los análogos estables de LXA4 bloquean la
hiperreactividad de las vías respiratorias, la metaplasia mucosa y la
inflamación pulmonar tipo 2, y aceleran la resolución de la respuesta
inflamatoria.
RvE1
tiene efectos protectores en modelos preclínicos de inflamación pulmonar
alérgica; disminuye el reclutamiento de eosinófilos, la producción de citocinas
tipo 2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias. RvE1 se dirige a las
células NK en modelos de ratón de asma mediante el receptor RvE1 CMKLR1, que
promueve la migración de las células NK y la citotoxicidad. Con la eliminación
de las células NK, la función a favor de la resolución de RvE1 se deteriora de
manera parcial. En la inflamación alérgica, RvE1 aumenta la formación de
lipoxina, lo que sugiere la posibilidad de efectos redundantes de la vía para
limitar la inflamación crónica. RvE1 inhibe la liberación de IL-6, IL-23 y
IL-17, de ese modo amortigua el desarrollo y la activación de las células TH17.
De manera similar a RvE1, las lipoxinas pueden inhibir la producción de IL-17,
pero no inhiben a IL-23, lo que es un indicativo de convergencia, pero no de
superposición de las vías de transmisión de señales. Es de destacar que, como
se mencionó de forma previa, RvE1 y LXA4 también comprometen a distintos receptores,
llamados CMKLR1 y ALX, de manera respectiva. RvD1 actúa de manera
complementaria, al promover de manera similar la resolución de la acumulación tisular
de eosinófilos y las respuestas proinflamatorias con una acción dirigida a los
macrófagos para mejorar la fagocitosis y la limpieza del alérgeno. Del mismo
modo, la protectina D1 demostró promover la resolución de la respuesta
inflamatoria pulmonar y bloquear la hiperreactividad de las vías respiratorias.
De interés, la protectina D1 regula la IL-5 y la IL-13 pero no los niveles de la
IL-4, lo que sugiere que es probable que las ILC2s sean un objetivo celular
principal para la protectina D1en lugar de células TH2. Es notable
que los niveles de protectina D1 estén disminuidos en los condensados de aire
exhalado durante la exacerbación del asma.
De manera reciente, las
neuronas sensoriales de pulmón se identificaron como los primeros inductores de
la activación de las ILC2 en la inflamación pulmonar tipo 2. Estas neuronas
activadas expresan canales transitorios del receptor potencial (TRP), que
pueden servir como blancos del SPM. Es de destacar que los modelos de ratón sugieren
un papel para RvD1, RvE1, neuroprotectina D1 (NPD1) y MaR1 para atenuar el
dolor mediante la inhibición de los canales TRP. Debido a que los SPMs actúan
en estos receptores del dolor en el sistema nervioso y en las vías
inflamatorias, estos hallazgos sugieren que la regulación de la activación de
las neuronas sensoriales podría ser un mecanismo crucial de los SPM tanto para inhibir
el dolor como la inflamación pulmonar. En conjunto, estos resultados destacan una
red integrada de mediadores a favor de la resolución de la inflamación y el
asma alérgica y sugieren varios objetivos terapéuticos potenciales.
Enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD) es una enfermedad inflamatoria pulmonar provocada más a menudo por el
humo del cigarrillo y propagada mediante respuestas proinflamatorias de mala
adaptación y prolongadas, que predisponen al huésped a infecciones recurrentes.
Los mediadores lipídicos proinflamatorios, que incluyen a los leucotrienos, se
observan en niveles elevados en pacientes con COPD. Aún no se determinan los
papeles para los SPMs en estos individuos. Además de LXA4, el reactante
de fase aguda amiloide sérico A (SAA) también puede interactuar con ALX, y se
incrementa en las exacerbaciones de la COPD, que son causadas principalmente
por infecciones de las vías respiratorias virales y bacterianas. En las
exacerbaciones agudas de la COPD, los niveles de SAA son más de 2 veces más altos
que LXA4. En contraste con LXA4, cuando SAA involucra a
ALX, se desencadena una respuesta proinflamatoria, impulsada por los
neutrófilos. Aunque la inflamación mediada por SAA es resistente a los
glucocorticoides, se puede regular por la dosificación farmacológica de
lipoxinas, lo que sugiere un nuevo enfoque terapéutico para la inflamación de
pulmón resistente a los esteroides.
El
papel de las resolvinas en la COPD es un tema de investigación activa. La
exposición al humo del cigarrillo resulta en el desarrollo clásico de macrófagos
activados, que producen una respuesta proinflamatoria. Los macrófagos activados
de manera alternativa, o M2, también desempeñan un papel en la limpieza de las
partículas inhaladas y la represión de la respuesta inicial al humo del
cigarrillo. El RvD1 polariza a los macrófagos expuestos al humo del cigarrillo
hacia la vía M2, lo que resulta en fagocitosis mejorada, así como un aumento de
la producción de IL-10. RvE1 también actúa sobre los macrófagos activados por
el humo de cigarrillo, al reducir la producción de superóxido y limitar la
inflamación. La capacidad de las resolvinas para polarizar la población de
macrófagos hacia el fenotipo M2 sugiere un nuevo mecanismo para el control de
SPM en esta enfermedad inflamatoria crónica.
Fibrosis
quística. La fibrosis quística es un trastorno genético con múltiples defectos en
los órganos causado por una sola mutación. Los pacientes con fibrosis quística
tienen secreciones viscosas de las vías respiratorias, infecciones recurrentes de
las vías respiratorias y una respuesta inmune muy exuberante, que resulta en el
deterioro de la función pulmonar. El análisis del modificador genético sugiere
que los pacientes con fibrosis quística que llevan un polimorfismo en PTGS2 (que codifica la COX2) que conduce
a producción reducida de mediadores proinflamatorios tienen un estado clínico
mejorado. La elaboración de perfiles de mediadores lipídicos en las vías
respiratorias de los pacientes con fibrosis quística mostró que los niveles de
lipoxina pueden ser más bajos en estos pacientes en comparación con los sujetos
saludables de control. Más aún, los pacientes con fibrosis quística que tenían
niveles detectables de RvE1 en las vías respiratorias, mostraron una función
pulmonar mejorada en comparación con los pacientes sin ningún RvE1 detectable.
Además, en modelos animales de fibrosis quística, la administración de lipoxina
suprime la infiltración de neutrófilos y reduce la carga bacteriana, lo que
resulta en una reducción global de la gravedad de la enfermedad.
Enfermedad
pulmonar fibrótica. Múltiples exposiciones pulmonares dañinas tienen un
punto final unificador en el desarrollo de extensas cicatrices del tejido, que resultan
en un mal intercambio de gases, movimiento del aire y fallecimiento del
huésped. Estas enfermedades pulmonares fibróticas pueden estar mediadas por una
respuesta inflamatoria mal controlada que desencadena una respuesta fibrótica
en un intento de mala adaptación de curar el parénquima pulmonar dañado. Estas
enfermedades representan una carga humana devastadora, ya que existen muy pocos
tratamientos para retardar o revertir este proceso fibrótico. Los mediadores a
favor de la resolución podrían representar una nueva estrategia en un arsenal
escaso. La bleomicina es un agente quimioterapéutico importante, pero conlleva
un riesgo conocido de fibrosis pulmonar. El tratamiento con LXA4 o
15-epi-LXA4 resulta en una atenuación de la fibrosis pulmonar en los
animales expuestos a la bleomicina mediante la reducción de la citocina
profibrótica TGFβ, así como un
aumento en la prevalencia de los macrófagos M2, que resulta en la disminución
de la matriz fibrosa y mejora de la función pulmonar. En los seres humanos, la
enfermedad pulmonar de esclerodermia se caracteriza por inflamación pulmonar idiopática
progresiva y fibrosis y, de interés, los pacientes con enfermedad pulmonar
esclerodermia producen una cantidad insuficiente de mediadores a favor de la
resolución, en comparación con sus homólogos proinflamatorios.
Síndrome
de dificultad respiratoria aguda. El ARDS es una enfermedad
prevalente con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por una
respuesta inflamatoria excesivamente robusta a la infección (por ejemplo,
neumonía y sepsis) o una lesión que llena los alvéolos con edema y pus, lo que
resulta en insuficiencia respiratoria que pone en peligro la vida. Se hicieron
muchos intentos fallidos para elegir como blanco de manera terapéutica una vía
inflamatoria para limitar esta respuesta muy exuberante del huésped. En
contraste con estas estrategias antiinflamatorias, una estrategia terapéutica a
favor de la resolución dirigida para aprovechar los mecanismos a favor de la
resolución del huésped muestra sistemas de modelos preclínicos prometedores. Al
utilizar un modelo estéril del ARDS de aspiración de ácido gástrico, un
importante factor de riesgo clínico para ARDS, varios SPMs, como LXA4,
15-epi-LXA4, RvE1, RvD1 y MaR1, demostraron ser eficaces como
agentes farmacológicos para limitar la inflamación pulmonar aguda y lesiones, y
la aceleración de catabasis del tejido pulmonar. Debido a que los SPMs
involucran vías endógenas de resolución, estos mediadores tienen el potencial
tanto de disminuir la inflamación mediada por el patógeno como mejorar la
defensa del huésped, lo que distingue los SPMs de agentes inmunosupresores. La
inflamación temprana en ARDS es mediada por las interacciones de plaquetas y
neutrófilos, y esta interacción puede dar lugar a la producción de lipoxinas
transcelulares o del miembro más reciente descubierto de la familia SPM, MaR1. El
tratamiento con MaR1 protege a los órganos y limita la extensión de la
inflamación pulmonar. Además, el momento de la producción de MaR1 parece ser
específico y regulado, al igual que la producción de RvD1. En conjunto, estos
resultados resaltan el papel potencial que los SPMs podrían tener en la
disminución de la gravedad y la duración del ARDS y, en general, los datos
apoyan un enfoque a favor de la resolución orientado como una nueva estrategia
terapéutica para esta condición devastadora que se encuentra actualmente sin
tratamiento médico disponible.
Aplicación
a humanos
A
medida que crece el impulso de estas vías naturales de resolución para nuevas
estrategias terapéuticas racionales para enfermedades de inflamación aguda y
crónica, es esencial aclarar los papeles de SPMs en la defensa del huésped
humano y en la regulación de la inflamación mediada por patógenos. Como se
discutió de forma previa, los datos preclínicos de infección bacteriana señalan
papeles claves y cruciales para los mediadores lipídicos, en particular los
SPMs, en la regulación de las respuestas del huésped a la infección con el
potencial para las intervenciones dirigidas por SPM en el huésped para
disminuir los requerimientos de antibióticos. Además, para las respuestas del
huésped viral, los SPMs disminuyen la gravedad de la gripe y las infecciones
por HSV. Varias líneas de evidencia sugieren la desregulación de las vías de
SPM en varias enfermedades humanas.
Los
ensayos clínicos con análogos de SPM que resisten la inactivación metabólica se
encuentran todavía en fases tempranas. Un estudio reciente de niños con eccema
infantil comparó un análogo estable tópico de LXA4 (15- (R/S)
metil-LXA4) con el enfoque clínico actual de los corticoesteroides
tópicos (de manera específica, mometasona). El 15- (R/S) metil-LXA4
se toleró bien y controló los síntomas clínicos de la enfermedad y con la misma
eficacia que los esteroides tópicos. Este ensayo es el primero en informar de
un tratamiento exitoso con un SPM en los seres humanos. Por otra parte, para
las enfermedades alérgicas, LXA4 inhalado disminuye la broncoprovocación
iniciada por LTC4 en pacientes con asma. Varios ensayos clínicos que
utilizan una formulación tópica de un análogo de RvE1 para enfermedades
oculares también están en marcha (NCT 01639846, 01675570 NCT, NCT 00799552 y
NCT02329743).
Conclusión
Las
respuestas del huésped a la infección natural provocan tanto una respuesta
inflamatoria aguda como su resolución. La contrarregulación de la inflamación
mediada por el patógeno es un proceso activo con eventos celulares y
bioquímicos específicos que se regulan de manera estricta en la salud. Con la
identificación de varias familias de mediadores endógenos a favor de la resolución,
sus propiedades antiinflamatorias potentes ahora se determinan. A diferencia de
los agentes inmunodepresores, estos mediadores endógenos a favor de la
resolución por lo general muestran acciones de protección en la defensa del
huésped, que incluyen acciones antimicrobianas directas. Todavía hay mucho por
hacer para comprender mejor la intersección de estas nuevas vías endógenas en
el control de la inflamación mediada por patógenos y la diversidad de sus
mecanismos de la patogénesis microbiana. La presencia abundante de los SPMs en
la leche materna humana sana sugiere acciones de protección importantes para
estos mediadores. De forma clínica, las infecciones agudas se tratan
principalmente con antibióticos con los enfoques actuales que carecen de una terapia
dirigida al huésped. En vista de la amenaza actual grave de los patógenos
emergentes, en particular, los que muestran resistencia a los antibióticos, se
necesita el desarrollo de terapias para aumentar los mecanismos antiinfecciosos
del huésped. Los miembros de este nuevo género creciente de los SPMs o sus
análogos estables bioactivos representan candidatos potenciales para aprovechar
los mecanismos antiinflamatorios endógenos a favor de la resolución para
limitar la inflamación exuberante excesiva mediada por los patógenos en las
futuras estrategias terapéuticas.
Centro
Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC,Hospital
Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL,Monterrey,
México
Dra.
med. Sandra Nora González Díaz Jefe
y Profesor
Dra.
med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra.
Patricia Monge Ortega Residente
2° Año
Dra.
Alejandra Macías Weinmann Profesor
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