La esofagitis eosinofílica (EoE) es un trastorno emergente del esófago caracterizado por eosinofilia esofágica aislada en pacientes que sufren de síntomas relacionados con disfunción esofágica. Los esteroides tópicos y la dieta de eliminación tienen eficacia similar en lograr la remisión histológica (50-75%), y cualquiera de los dos se acepta como forma inicial de tratamiento de la EoE de acuerdo a los lineamientos publicados de manera más reciente. La selección del tratamiento inicial se orienta por la pericia local y la preferencia del paciente. Una tercera parte de los pacientes con EoE no consiguen la remisión histológica y/o la mejoría de los síntomas después del tratamiento inicial. Todavía está pendiente definir la estrategia óptima de tratamiento en estos pacientes, así como también si representan una subpoblación característica. En este reporte, se analiza de forma retrospectiva una cohorte de pacientes con EoE que tuvieron falla del tratamiento inicial y se compara su curso clínico y rasgos clínicos con los de aquellos pacientes que respondieron al tratamiento inicial.

MÉTODOS

Diseño del estudio

Este fue un estudio retrospectivo de cohorte de pacientes vistos de Enero de 2007 a Junio de 2013 en el Centro de Alergia a Alimentos del Hospital General de Massachusetss (CAA HGM) con diagnóstico de EoE. Se definieron subgrupos de esta cohorte de acuerdo a la respuesta a la ronda inicial de tratamiento y se compararon con respecto al curso clínico subsecuente así como características clínicas de base y longitudinales, como edad de presentación, edad al diagnóstico, sexo, estatus atópico, niveles de IgE específica, pruebas cutáneas, pruebas de parche, disparadores alimentarios, y número de disparadores alimentarios. Los participantes se identificaron de la base de datos de biomarcadores de EoE, un repositorio de información relacionada con la enfermedad aprobado por la Junta de Revisión Institucional de pacientes con EoE. Se obtuvieron consentimientos informados de los pacientes y de todos los padres de pacientes adolescentes. Se obtuvieron formas de asentimientos de niños mayores de 7 años. El estudio se aprobó por comités institucionales asociados de revisión en Boston, Massachusetts.

Sujetos

Se permitieron medicamentos de los cuales no se sepa que afecten a la eosinofilia esofágica, así como tratamientos para asma (como esteroides nasales y esteroides inhalados). Se registró la historia clínica e historia familiar de enfermedad alérgica (asma, rinitis alérgica o dermatitis atópica). Se evaluaron las características demográficas y propias de la enfermedad de los pacientes. La duración del seguimiento se definió como el número de meses que los pacientes se evaluaron en el MGH FAC desde que se estableció por primera vez el diagnóstico de EoE.

Selección del tratamiento

Se seleccionó a los pacientes para iniciar tratamiento médico o dietético. Los riesgos y beneficios de cada opción terapéutica se discutieron. El tratamiento inicial seleccionado para cada paciente no se asignó de manera aleatoria sino que se negoció entre el alergólogo, el gastroenterólogo, el dietista y el paciente de acuerdo a múltiples factores médicos y socioeconómicos como una historia médica extensiva, examen físico, pruebas de alergias, entorno social y preferencias individuales.

Los pacientes que no lograron respuesta histológica (definida como cuenta mayor de eosinófilos/campo de alto poder <10) al tratamiento inicial se les ofreció la opción de recibir tratamiento de rescate. En la práctica de los autores, les ofrecen a los pacientes las siguientes opciones de tratamiento de rescate: dieta de eliminación de alimento único o múltiple, dieta elemental o corticoesteroides tópicos deglutidos (Fluticasona 110-220 µg 2 disparos dos veces al día o budesonida viscosa 1-6 mg/día en dosis única o dividida). La alternativa y dosis de los corticoesteroides tópicos deglutidos se determinó por el médico tratante. Se les ofreció a los pacientes tratamiento de salvamento si se fracasaba tanto con el tratamiento inicial como con el de rescate. De forma similar al tratamiento inicial, la opción de tratamiento de rescate y de salvamento se individualizó para cada paciente, dependiente de los múltiples factores descritos de forma previa.

Endoscopía, especímenes de biopsia esofágica y análisis histológico

Se les ofreció esofagogastroduodenoscopía (EGD) con abordaje histológico a los pacientes quienes completaron por lo menos 8 semanas de tratamiento (independientemente del régimen). Se realizó la endoscopía con un Video Gastroscopio Pentax EG-2990k (Compañía Médica Pentax. Montvale NJ) y para la obtención de especímenes de biopsias 4 fórceps de agarre Radial-Jaw (Boston Scientific, Natick Mass). Se tomaron por lo menos 2 especímenes de biopsia de esófago medial, proximal y distal en todas las endoscopías realizadas para abordaje diagnóstico y tratamiento. La cuenta mayor de eosinófilos/campo de alto poder se definió como la cuenta más alta de eosinófilos en el esófago proximal, medio o distal.

Estado de remisión

Debido a la desviación de la simetría, se calcularon las medianas de la cuenta mayor de eosinófilos pre y postratamiento. Se dicotomizó el estado de remisión después del tratamiento y de la reintroducción de alimentos, se definió remisión como la cuenta mayor de eosinófilos por campo de alto poder de menos de 10 y no remisión, definida como una cuenta mayor de eosinófilos de 10 o más por campo de alto poder.

Dieta de eliminación y reintroducción

Para el análisis retrospectivo, se categorizó el tratamiento dietético en 3 grupos: (1) dieta libre de leche (MFD), (2) dieta de eliminación de múltiples alimentos (MFED), (3) dieta elemental. En la práctica de los autores, el número y el tipo de alimentos eliminados en la MFED se individualizaron en gran medida. La decisión se basó en múltiples factores clínicos y sociales tales como historia de alergia a alimentos mediada por IgE, resultado de las pruebas de alergias, preferencia del paciente, ambiente social y asesoría por parte del dietista, alergólogo y gastroenterólogo. Los pacientes que lograron remisión histológica con ya sea MFED o dieta elemental recibieron reintroducción sistemática de alimentos para identificar disparadores alimentarios potenciales. La fase de reintroducción consistió en la adición de 1 a 2 grupo(s) alimentario(s) cada 8 a 12 semanas. El orden de reintroducción de los alimentos se individualizó de acuerdo a las pruebas de alergia y las preferencias del médico y/o el paciente. Se repitió una EGD con especímenes de biopsia 8 a 12 semanas después de la reintroducción. Todos los pacientes continuaron tratamiento con inhibidores de bomba de protones dos veces al día a lo largo de la eliminación y el reto subsecuente.

La introducción de leche horneada se describió de forma previa por el grupo de autores. En resumen, a los pacientes se les indicaba consumir 3 a 4 porciones por semana de productos de leche horneada, ya fuera hecho en casa o comprado, por un mínimo de 6 semanas. Como ejemplos, se incluyó pan, muffins, pasteles y brownies. El consumo de queso, incluso horneado (pizza), no se consideró como leche horneado en la práctica clínica.

Pruebas de alergia

Las pruebas de prick y pruebas de parche se realizaron conforme a la descripción previa. Los resultados de las pruebas de prick a alimentos de acuerdo a su historia clínica, además de leche, trigo, soya, carne de res, maíz, nueces y huevo estuvieron disponibles para 83 pacientes. En algunos pacientes, también se realizaron pruebas de parche para leche, trigo, soya, carne de res, maíz, nueces y huevo, a menos que el paciente tuviera una reacción positiva de roncha y eritema (pápula > 3 mm) en una prueba de prick. Los resultados de la prueba de parche estuvieron disponibles para 38 pacientes. Los niveles de la IgE específica para leche, trigo, soya, carne de res, maíz, nueces, pescado y huevo estuvieron disponibles para 66 pacientes.

Análisis estadístico

La estadística reportada a lo largo de este artículo es la cuenta mayor de eosinófilos (reportada como el número exacto ó >100 por campo de alto poder (magnificación 400x; área 0.3 mm²) reportada por patólogos del HGM certificados por el consejo durante la práctica clínica rutinaria. La estadística descriptiva para los grupos de pacientes se expresó como medianas y rangos intercuartiles (IQRs). Las comparaciones entre variables demográficas y variables relacionadas con enfermedad entre respondedores y no respondedores se realizaron con la prueba de U de Mann Whitney para las variables continuas y la prueba exacta de Fisher para las variables discretas. La prueba de rango pareado de Wilcoxon se usó para determinar la significancia estadística entre la mediana de la cuenta mayor de eosinófilos/campo de alto poder pretratamiento y postratamiento entre cada grupo de tratamiento. Un valor de P de menos de .05 se consideró como significativo. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa PASW Statistics 18.0 (SPSS, Inc. Chicago, Ill) y SAS 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

RESULTADOS

Características demográficas

Ciento setenta y nueve pacientes se incluyeron en la base de datos de biomarcadores EoE en el CAA del HGM. Veinticinco pacientes con eosinofilia esofágica con respuesta a inhibidor de bomba de protones y 54 sin patología específica se excluyeron del estudio. Se incluyeron en el análisis 100 pacientes con EoE confirmada. La mediana de duración del seguimiento fue de 29.2 meses (IQR 11.8-56.9). Sus características demográficas se resumieron en la tabla I. La mediana de edad de los sujetos fue de 13 años (IQR, 8.0-18.0 años). Sus síntomas, hallazgos endoscópicos y cuenta mayor de eosinófilos por campo de alto poder antes y después del tratamiento inicial se resumieron en la tabla II. Los síntomas iniciales más comunes fueron acidez (48%), y disfagia (47%), seguidos de disfunción alimentaria (40%), dolor abdominal (38%) y vómito (37%). Se identificaron surcos en 56% de las EGD diagnósticas. La mediana de la cuenta mayor de eosinófilos pretratamiento fue de 20 (IQR, 25-40). Entre los disparadores alimentarios más comunes identificados estuvieron leche, huevo y trigo (Tabla III).

Resultado clínico del tratamiento inicial

De los 100 pacientes identificados con EoE confirmada, 97 se sometieron al tratamiento inicial. Ochenta y uno eligieron tratamiento dietético y 16 eligieron tratamiento médico (Figura 1). La tasa de remisión histológica con el tratamiento inicial dietético y farmacológico fue de 67% (54 de 81) y 56% (9 de 16), de manera respectiva. Entre los que eligieron la terapia dietética, la tasa de respuesta a la dieta elemental, MFD y MFD fue de 100% (7 de 7), 63% (34 de 54), y 65% (13 de 20), de manera respectiva. Tres de los respondedores a la dieta elemental y 19 del grupo con MFED completaron con éxito la fase de reintroducción (en el momento de presentación del manuscrito), y la leche se identificó como el único desencadenante en 6 pacientes. Junto con 5 de los respondedores del grupo con MFD, se identificó un total de 11 pacientes con EoE que eligieron realizar el reto con leche caliente/horneada y 72% (n = 8 de 11) toleró la leche horneada (Fig. 1).

Resultado clínico del tratamiento de rescate

Veinticuatro de los 34 pacientes (71%) con fracaso terapéutico para el tratamiento inicial decidieron someterse a tratamiento de rescate. La elección del tratamiento de rescate y sus resultados se resumen en la Figura 2, A. La elección de la terapia de rescate se individualizó según la historia clínica, así como la preferencia de los médicos y los pacientes. De entre los 7 pacientes con fracaso a la terapia médica inicial, de 2 se perdió el seguimiento y 5 eligieron terapia dietética como tratamiento de rescate: 0 de 2 respondieron a MFD, 1 de 2 a MFED, y 1 de 1 adieta elemental. De los 7 con falla para la MFD como estrategia inicial, de 3 se perdió el seguimiento, 2 fallaron con MFED, 2 intentaron con los esteroides tópicos y 1 respondió. Diez de los 20 que tuvieron falla al tratamiento inicial con MFED se sometieron a una segunda ronda de MFED, con una tasa de respuesta de 60%. En general, 54% de los pacientes respondieron a la terapia de rescate individualizado (13 de 24). Los resultados se resumen en la figura E1 en línea de este artículo. Repositorio en www.jaci-inpractice.org.

Resultado clínico de aquellos con falla al tratamiento de rescate

Once pacientes tuvieron falla terapéutica tanto con tratamientos iniciales, como de rescate (Figura 2, B). Sus rasgos clínicos y su curso clínico posterior se resumen en la Tabla IV. Cinco pacientes no respondieron a los esteroides tópicos ni a dietas extensas de eliminación. Ni el Xolair (n = 2) ni 1000 mg de Asacol viscoso oral dos veces al día (n = 1) consiguieron la remisión histológica en estos pacientes refractarios. De manera interesante, 1 paciente que falló tanto en la dieta de eliminación de 8 alimentos (trigo, leche, soja, huevo, frutos secos, mariscos, carne de res, y el maíz) y posteriormente en la dieta de eliminación de 4 alimentos (de trigo, leche, soya y huevo) respondió a una dieta de eliminación de 2 alimentos (trigo y leche). Su médico tratante especula que una dieta de eliminación de 2 alimentos era más fácil de seguir, lo que mejoró el apego. Otro paciente con fracaso terapéutico con fluticasona deglutida y dieta de eliminación de 10 alimentos, finalmente respondió a la budesonida. Se decidió pausar el tratamiento de EoE de 1 paciente debido a otro problema médico de mayor gravedad, 2 se perdieron durante el seguimiento, y 1 estaba con tratamiento en el momento de la presentación de este manuscrito.

Rasgos clínicos de respondedores y no respondedores

Se compararon las características clínicas entre respondedores y no respondedores al tratamiento inicial. Quienes respondieron al tratamiento inicial tuvieron de manera significativa más síntomas (ardor de estómago, disfagia, disfunción alimentaria, dolor abdominal y vómitos) y hallazgos endoscópicos (surcos, edema y los anillos) (Tabla II). Entre los no respondedores hubo un mayor recuento pico de eosinófilos/campo de alto poder en el esófago proximal y medio que los respondedores (28 vs 20, P < .005; 30 vs 20, P < .005, de manera respectiva). A continuación, se investigó si había factores asociados a la respuesta al tratamiento de rescate. No se identificaron diferencias estadísticas entre los síntomas, los hallazgos endoscópicos, los recuentos pico de eosinófilos/campo de alto poder, edad, sexo, etnia, enfermedades atópicas concurrentes, historia familiar, resultados de las pruebas de alimentos en piel, alimento desencadenante específico o el número de alimentos desencadenantes entre respondedores y no respondedores al tratamiento de rescate.

DISCUSIÓN

Se demostró que la terapia de rescate es altamente eficaz para inducir la remisión de la enfermedad en pacientes con falla al tratamiento estándar inicial para EoE y que no hay factores clínicos que podrían predecir de forma confiable la capacidad de respuesta al tratamiento de rescate o de salvamento.

Se pudieron identificar 100 pacientes con EoE confirmada a partir de una base de datos completa de 179 pacientes. La relación hombre/mujer y la prevalencia de diátesis atópica concurrente fueron similares a lo publicado en estudios previos.

La leche, el huevo y el trigo fueron los 3 alimentos desencadenantes identificados más comunes, de acuerdo a lo demostrado por pruebas de provocación o dieta de eliminación individual seguida por evaluación histológica. Esto es similar a un estudio publicado de forma previa. La tasa de respuesta para lograr remisión histológica con tratamiento farmacológico y dietético inicial fue similar a lo publicado en la literatura.

Se realizó una extensa revisión de las historias de los 100 pacientes con EoE confirmada. Se analizaron los resultados del tratamiento y se compararon sus características clínicas. Se encontró que más de la mitad de los pacientes que no respondieron al tratamiento inicial para EoE (ya sea farmacológico o dietético) aún podrían lograr remisión histológica (definida como <10 eos/cap) con tratamiento individualizado de rescate. En la experiencia de los autores, la tasa de respuesta aumentó de 65% con el tratamiento inicial, a 80% con el tratamiento de rescate, con base en los pacientes tratados. Tanto en el tratamiento inicial como en el de rescate, la dieta elemental es superior a la dieta de eliminacion en la consecución de la remisión histológica.

Entre los pacientes que respondieron al tratamiento inicial se encontró mayor frecuencia de síntomas y anormalidades endoscópicas. En contraste, la comparación entre pacientes con fracaso tanto a la terapia inicial como la de rescate con los que respondieron al tratamiento de rescate no identificó ningún rasgo clínico característico.

La fibrosis esofágica y la estenosis son secuelas a largo plazo de la EoE0 no tratada. Al considerar que un tercio de los pacientes con EoE tendrá falla al tratamiento inicial ya sea que reciba esteroides tópicos o MFED, la estrategia óptima de tratamiento de rescate para lograr la remisión histológica de la enfermedad es clínicamente relevante e importante. Como se desprende de estos datos, la implementación de un programa de tratamiento individualizado de rescate puede salvar al menos 50% más pacientes que tuvieron falla al tratamiento inicial. Se demostró que el tratamiento de rescate con MFED es altamente eficaz en pacientes que tuvieron falla al tratamiento inicial con MFED. Sólo una fracción de estos pacientes reportó falta de adherencia a la dieta de MFED inicial; por lo tanto, el autorreporte de falta de apego a la dieta no debe impedir a los pacientes motivados hacer un segundo intento de MFED. Se requieren otros estudios prospectivos para dilucidar la estrategia de tratamiento de rescate más eficaz.

Para concluir, más de la mitad de los pacientes con EoE con falla al tratamiento inicial, todavía puede lograr la remisión histológica con la aplicación de un tratamiento individualizado de rescate. Vale la pena repetir la estrategia con MFED en pacientes seleccionados que fallaron la MFED inicial. La dieta elemental es superior a MFED en el logro de la remisión histológica tanto en el tratamiento inicial, como de rescate. El tratamiento médico es eficaz en pacientes que no respondieron al tratamiento dietético inicial.