Hay
varios mecanismos por los cuales las personas desarrollan reacciones adversas a
los alimentos también denominadas intolerancia a los alimentos. Estas
reacciones pueden considerarse tóxicas o no tóxicas (Fig. 1). Entre las
reacciones no tóxicas, aquellas que no son mediadas de manera inmunológica,
como las que implican defectos enzimáticos (por ejemplo, aminas vasoactivas) o
reacciones a ciertas sustancias (por ejemplo, intolerancia a la lactosa), son por
mucho más comunes que las mediadas inmunológicamente. Sin embargo, las
reacciones autoinmunes afectan a millones de personas, son responsables de una
morbilidad significativa y de costos de atención de salud y pueden causar
reacciones graves que amenazan la vida y llegar a causar la muerte. La alergia
alimentaria se definió por un panel de expertos del Instituto Nacional de
Alergia y Enfermedades
Infecciosas como “un efecto adverso para la salud que surge a partir de una
respuesta inmune específica que se produce de forma reproducible sobre la
exposición a un alimento dado”.
Esta respuesta comprende de manera básica todos
los tipos de reacciones mediadas de forma inmunológica, como las causadas por
el sistema inmune innato y adaptativo (Fig. 1).
El
término alergia se acuñó en 1906 por el pediatra austriaco Clemens Von Pirquet,
quien describió casos de enfermedad del suero en niños tratados con preparaciones
de anticuerpos. Según Coombs y Gell, hay 4 tipos principales de reacciones
alérgicas de acuerdo a los mecanismos de patogénesis. Las formas más comunes de
reacciones adversas mediadas inmunológicamente por alimentos (reacciones
de tipo I) siempre se caracterizan por el desarrollo de IgE contra los
alérgenos alimentarios. Puede acompañarse de inflamación, inducida por los
componentes celulares, y mediada por células T y eosinófilos. Los pacientes con
alergia a los alimentos asociada a IgE pueden identificarse de acuerdo a la
detección de IgE específica al alérgeno del alimento en suero y fluidos del
cuerpo, y al medir respuestas celulares e in
vivo mediadas por la IgE.
Aunque
es tentador especular que la IgG específica a antígenos de alimentos puede
causar reacciones adversas vía hipersensibilidad tipo II o III, no hay
evidencia experimental sólida para apoyar la relevancia de estas reacciones de
alergias a los alimentos que desarrollan los pacientes (Fig. 1). En
consecuencia, varios documentos de posición recomiendan fuertemente estar en
contra de las pruebas para IgG específica a alimentos en el diagnóstico de
alergia a alimentos.
La
hipersensibilidad tipo IV, que implica principalmente respuestas de células T específicas
a antígeno de alimentos y puede dañar la mucosa del intestino, se asocia
con trastornos tales como la enfermedad celíaca. La enfermedad celiaca se
caracteriza por una reacción de hipersensibilidad contra la fracción gluten del
trigo que comprende gliadinas solubles en alcohol y gluteninas solubles en ácidos y
álcalis, acompañada por un componente autoinmune. Las reacciones de
hipersensibilidad tipo IV también podrían estar involucradas la enterocolitis
inducida por proteínas de los alimentos (Fig. 1). Los estudios demostraron
que ciertas proteínas de los alimentos pueden inducir inflamación vía la
activación directa del sistema inmune innato. Por ejemplo, los inhibidores de
la amilasa tripsina del trigo y ciertos oligosacáridos de la leche pueden
causar inflamación intestinal mediante la activación de los receptores tipo Toll
4, y ciertos alérgenos demostraron estimular el sistema inmune innato. Los
mecanismos inmunes innatos podrían mediar la sensibilidad no celiaca al
gluten.
En los
países desarrollados, la alergia alimentaria asociada a IgE afecta a 3%-8% de
los niños y 1%-3% de los adultos. No sólo es común, sino que a menudo es una
condición grave y peligrosa para la vida que requiere un diagnóstico preciso y
tiene fuertes efectos sobre los hábitos alimentarios y la vida social de un
individuo. La leche, el huevo, el trigo, los cacahuates, las nueces, el ajonjolí,
el pescado, las frutas y las verduras son inductores comunes de la alergia a
alimentos asociada a IgE. Las alergias a alimentos como la leche, el huevo y el
trigo a menudo se superan (pacientes adquieren tolerancia), mientras que las
alergias al cacahuate, la nuez y el pescado a menudo persisten durante la
vida. La incidencia exacta de alergias a los alimentos no está establecida
de forma plena debido a que hay discrepancias entre los resultados de los estudios
en los que se autorreportaron las alergias alimentarias versus los
diagnosticados mediante diversos ensayos (por ejemplo, provocación, pruebas cutáneas
o pruebas serológicas).
La
prevalencia y la gravedad de las alergias alimentarias parecen ser cada vez
mayores. Además de los factores genéticos, un número de factores ambientales,
culturales y de comportamiento afectan la frecuencia, la gravedad, y el tipo de
manifestaciones alérgicas en los pacientes. Un estudio reciente identificó
diferencias epigenéticas en las células CD4+ T de niños con alergias alimentarias
mediadas por IgE, en comparación con niños sin alergia alimentaria―diferencias
como éstas pueden contribuir al desarrollo de una alergia a los alimentos. De
acuerdo con la hipótesis de la higiene, la disminución en el tamaño de la
familia y la mejora en la higiene personal contribuyen al aumento de la
prevalencia de las alergias mediadas por IgE. Por otro lado, los factores como
un estilo de vida antroposófico (comer alimentos orgánicos que contienen
lactobacilos y la restricción en el uso de antibióticos, antipiréticos, y
vacunas) se asocian a una menor incidencia de alergias. Se propuso que la
exposición insuficiente a metabolitos dietéticos y bacterianos podría haber
contribuido al aumento de los trastornos inflamatorios en países del occidente.
Sensibilización alérgica y respuesta inmune
secundaria
El
término sensibilización alérgica describe la primera inducción de una respuesta
alérgica inmune al alérgeno a encarar. Dos rutas de sensibilización alérgica
están bien establecidas (Fig. 2A). La clase 1 de alérgenos alimentarios (por
ejemplo, leche, huevo o cacahuate) son alérgenos orales que causan la
sensibilización vía el tracto gastrointestinal. La clase 2 de alérgenos
alimentarios son aeroalérgenos (por ejemplo, el alérgeno mayor del abedul Bet v
1) que causa sensibilización vía el tracto respiratorio. Las respuestas inmunes
contra estos alérgenos pueden reaccionar de forma cruzada con alérgenos
alimentarios homólogos (por ejemplo, el alérgeno mayor de la manzana Mal d
1) para causar síntomas.
De
manera reciente, se propuso que las personas se sensibilizan a los alérgenos de
alimentos a través del contacto con la piel, pero hay pocos estudios de este
proceso. De forma interesante, estudios de animales modelos indicaron que la
sensibilización epicutánea conlleva a la expansión de mastocitos intestinales
dependientes de IgE y reacciones alérgicas inducidas por alimentos. Para una
visión general de la fuente de los alérgenos de alimentos que pudieran causar
sensibilización vía el tracto respiratorio y la piel, ver el artículo de
Asero y Antonicelli.
Los
determinantes de la sensibilización alérgica incluyen características de la
barrera epitelial, el propio alérgeno (si los alérgenos son estables y no se degradan
en el ambiente o el tracto gastrointestinal), los componentes no
alergénicos de la matriz del alimento, y sustancias que actúan como adyuvantes
(Fig. 2A). Por ejemplo, se propuso que los alérgenos alimentarios tienen
mayor estabilidad durante la digestión que otras moléculas en la comida. Se
propuso que factores intrínsecos (por ejemplo, factores genéticos como
mutaciones en el gen de la filagrina) y factores exógenos (por ejemplo,
alcohol, medicamentos antiinflamatorios, patógenos, o estrés) reducen la
función de barrera del epitelio intestinal y facilitan la
sensibilización. Por otra parte, los anticuerpos secretores, en particular
la IgA secretora (SIgA), tienen un papel importante en el refuerzo de la
barrera epitelial. Los ratones deficientes de SIgA e IgM secretora son
propensos a desarrollar choque anafiláctico inducido por alérgenos de alimentos, que
puede superarse por la inducción de tolerancia con células T reguladoras.
Muchos
factores genéticos y ambientales contribuyen a la predisposición atópica de los
individuos. Estos determinan su susceptibilidad a desarrollar respuestas alérgicas
inmunes contra los alérgenos. En individuos atópicos que tienen una
predisposición hacia el desarrollo de alergias asociadas a la IgE, los
encuentros con alérgenos activan, después del procesamiento por las células presentadoras
de antígenos (por ejemplo células dendríticas o células B), células T
cooperadoras 2 específicas al alérgeno (Th2), que producen citocinas tales como
la interleucina (IL)4 e IL13. Estas citocinas inducen el cambio de clase y
la producción de IgE específica al alérgeno. La sensibilización alérgica
primaria (tal como un cambio de clase hacia la producción de IgE) ocurre
temprano en la vida y conduce a células T e IgE de memoria, que pueden ser
impulsadas con el contacto repetido con el alérgeno (respuesta inmune
secundaria). Al entrar en contacto con un alérgeno alimentario primario, los
individuos no alérgicos producen IgG específica al alérgeno e IgA, que no
inducen reacciones alérgicas. La formación de IgE específica al alérgeno
alimentario es una característica principal de la alergia a alimentos asociada a
IgE y su diagnóstico.
Los
análisis del curso del tiempo de la sensibilización alérgica a fuentes de
alérgenos alimentarios y respiratorios en estudios de grandes cohortes de
nacimiento demostraron que las alergias alimentarias y sus síntomas asociados
se desarrollan antes que las alergias respiratorias. Y más adelante en la
vida, hay una tendencia inversa en la cual la alergia alimentaria se supera y
la alergia respiratoria aumenta y domina. De manera interesante, la prevalencia
de las alergias alimentarias es aproximadamente 10 veces más baja que la de las
alergias respiratorias. Esto puede deberse a que la exposición oral a los
alérgenos activa los mecanismos de tolerancia (mediante las células T
reguladoras) y con menor frecuencia resulta en sensibilización alérgica que la
exposición respiratoria a alérgenos.
Varios
mecanismos celulares parecen influir en la sensibilización primaria alérgica vs
tolerancia en el intestino. La tolerancia puede estar mediada por la
presentación de antígenos por las células dendríticas, que interactúan con los
receptores de la lectina tipo C; la IgE unida a las células dendríticas puede disminuir
la inflamación alérgica a nivel de mucosas. Se reportó que niños con
alergia al huevo tuvieron disminución en la función de las células T
reguladoras neonatales en comparación con los niños sin alergia al huevo. Por
otro lado, los niños que superaron la alergia a la leche de vaca tuvieron
respuestas incrementadas de las células T reguladoras. Estos hallazgos
indican que las células T reguladoras modulan el desarrollo de la alergia a
alimentos.
Después
de la sensibilización primaria, la respuesta inmune alérgica se refuerza con la
exposición repetida al alérgeno, lo que aumenta la activación de las células T
específicas para alérgenos y la producción de IgE.
En las
personas con una alergia respiratoria, la respuesta a IgE es impulsada por el
contacto con un alérgeno de la mucosa, y de manera interesante, no parece
requerir de las células T cooperadoras. Otra característica interesante de
la respuesta establecida secundaria de IgE es que en adultos con una alergia,
el perfil de alérgenos reconocidos por la IgE no cambia de manera sustancial,
mientras que parece que los niños pequeños se pueden sensibilizar a nuevos
alérgenos. En el caso de una alergia respiratoria, el contacto
del alérgeno a través de la mucosa respiratoria aumenta en gran manera la
producción de IgE, pero tiene poca influencia sobre las otras clases de
anticuerpos específicos a alérgenos (por ejemplo, IgA o IgG). Las células B ε de
memoria respondedoras pueden residir en la mucosa respiratoria o en los
tejidos linfoides adyacentes, pero poco se sabe acerca de la localización
precisa de las células implicadas en respuestas secundarias de la IgE en
pacientes alérgicos.
Los
mecanismos por los cuales las respuestas de IgE específica a alérgenos
alimentarios aumentan en los pacientes con alergia alimentaria son poco entendidos.
Cuando se administraron alérgenos alimentarios por vía oral, los pacientes
tuvieron fuertes incrementos en la producción de IgG específica al alérgeno,
acompañada de una elevación inicial de la IgE. Estos hallazgos indican que la
ingestión de alérgenos puede impulsar la producción de IgG específica a alérgenos
así como de IgE. Es posible que los alérgenos orales puedan aumentar la
producción de IgE causante de enfermedad, así como de IgG potencialmente protectora;
esto podría explicar por qué la eliminación o la ingesta continua de alérgenos
alimentarios pueden beneficiar a los pacientes.
Está
claro que evitar los alérgenos alimentarios durante un período prolongado de
tiempo reduce los niveles de IgE específica al alérgeno cuando por debajo del
nivel umbral para los síntomas (Fig. 2B). Sin embargo, existe controversia
sobre si la ingesta de alérgenos alimentarios es benéfica. Si la ingesta de alérgenos
alimentarios estimula principalmente la producción de anticuerpos IgG de
protección, la tolerancia podría ser inducida y la producción de IgE específica
al alérgeno podría reducirse. Sin embargo, la producción insuficiente de IgG podría
causar que los niveles de IgE aumentaran, y llevar a mayor sensibilidad y sintomatología.
Varios estudios recientes demostraron que la inducción de anticuerpos IgG
específicos a alérgenos, que bloquean el reconocimiento de la IgE de los
alérgenos alimentarios, se asocia con la inmunoterapia exitosa para la alergia alimentaria.
Patogenia y manifestaciones de alergia a
alimentos
Tras la
interacción con antígenos de los alimentos, la IgE se convierte en reacción
cruzada y se une a los mastocitos y los basófilos vía el receptor de alta
afinidad FcεRI (Fig. 2C). Este proceso activa estas células, y causa la
liberación de gránulos que contienen mediadores inflamatorios preformados (por
ejemplo, histamina), así como de síntesis de novo y/o liberación de mediadores
(por ejemplo, leucotrienos), proteasas (por ejemplo, triptasa), citocinas
inflamatorias (por ejemplo, IL4), y moléculas quimiotácticas. Los mastocitos y los
basófilos se activan a pocos minutos de la reacción cruzada de la IgE, por lo
tanto, este proceso se llama reacción alergia inmediata; los síntomas ocurren poco
después del contacto con el alérgeno.
Debido
a que los alérgenos de los alimentos entran en la sangre a través del tracto gastrointestinal,
los síntomas se pueden desarrollar de manera directa en los sitios de contacto
del alérgeno (por ejemplo, la boca, el esófago y/o el intestino), o en otros
órganos. Las reacciones sistémicas se producen cuando los alérgenos capaces de
cruzar con las células efectoras que se unen a la IgE pasan la barrera de la
mucosa a la circulación (Fig. 2C, derecha). La captación de alérgenos también puede
afectar los sistemas circulatorio y nervioso.
Los factores
que contribuyen al tipo y la gravedad de la reacción incluyen la cantidad de alérgeno
ingerido, la estabilidad del alérgeno contra la digestión y la permeabilidad de
la barrera epitelial (Fig. 2C). La reacción alérgica inmediata conduce a una
intensa inflamación que puede poner en riesgo la vida. La liberación de
mediadores vasoactivos en la circulación puede conducir a un colapso vascular y
choque anafiláctico (Tabla suplementaria 1).
Los
estudios realizados con reactivos bien definidos (por ejemplo, IgE monoclonal,
sistemas celulares in vitro, alérgenos
definidos y epítopos de la IgE) demostraron que la degranulación de las células
efectoras, y por lo tanto la intensidad de la reacción de tipo inmediata,
aumentan con el número de epítopos de IgE en un alérgeno, niveles altos de IgE
específica al alérgeno, e IgE específica al alérgeno de alta afinidad. El hecho
de que niveles altos de IgE específica al alérgeno causan incremento de la
expresión del FcεRI en los mastocitos y los basófilos, y con ello una carga más
densa de estas células con IgE, podría ser responsable de la asociación entre
los niveles de IgE específica al alérgeno contra alérgenos alimentarios
estables y la gravedad de las reacciones alérgicas. Además de los niveles de FcεRI
en los mastocitos, el número de mastocitos y basófilos (probablemente
relacionado con el número y la activación de mastocitos) los niveles de triptasa
intestinal también parecen estar relacionados con la gravedad de las reacciones
a los alérgenos de los alimentos. De manera interesante, estudios realizados en
modelos animales demostraron que las citocinas, tales como IL-4 pueden inducir
la expansión de mastocitos intestinales.
Además
de la reacción alérgica inmediata (el mecanismo patogénico más frecuente de alergias
asociadas a IgE), las reacciones alérgicas de fase tardía también se producen
después del contacto con el alérgeno; hay 2 tipos. La respuesta de fase tardía
a los alérgenos se estudió principalmente en modelos cutáneos, tales como
modelos de ampollas y heridas. Varias horas después del contacto del alérgeno y
la reacción inmediata, hay una afluencia de basófilos y eosinófilos. Esta
afluencia es sensible a esteroides y parece involucrar el factor estimulante de
colonias de granulocitos-macrófagos. Se sabe relativamente poco sobre la
importancia de las reacciones de fase tardía en la alergia a alimentos, pero es
tentador especular que podrían estar involucradas en las formas de
gastroenteritis eosinofílica inducida por alérgenos de alimentos. De hecho, los
datos de modelos animales experimentales indican que las respuestas de basófilos
inducidas por linfopoyetina tímica estromal promueven la esofagitis eonsinófilica.
De manera interesante, también se demostró que los eosinófilos entéricos no
sólo contribuyen a la inflamación, sino que controlan a las células dendríticas
para iniciar las respuestas inmunes primarias mediadas por células Th2, lo que
indica una compleja interacción entre las células en las alergias a alimentos.
Además
de las respuestas de fase tardía, las reacciones de tipo retardado pueden
ocurrir 24-48 horas después del contacto con el alérgeno. Esto se asemeja a las
características de una reacción de hipersensibilidad tipo IV, que involucra
células T específicas a los alérgenos. El alérgeno y las células T específicas
pueden activarse de manera dependiente e independiente de la IgE (Fig. 2). De
hecho, en pacientes con alergias, las células presentadoras de antígeno
expresan FcεRI así como el receptor de baja afinidad para la IgE (FcεRII
también conocido como CD23). Las células utilizan este receptor para la
presentación del alérgeno facilitada por la IgE―un proceso encontrado ser más
efectivo para la activación de la célula T que la presentación del alérgeno sin
la IgE. Los estudios realizados con péptidos de alérgenos que no reaccionan con
la IgE y derivados de alérgenos recombinantes demostraron que la activación de
células T específicas al alérgeno también pueden ocurrir sin IgE, y dar lugar a
reacciones alérgicas de tipo retardado en los pacientes.
Se
demostró que la inducción de dermatitis atópica por alérgenos alimentarios
requiere no sólo las células Th2 (y citocinas Th2 tales como IL4, IL13, y IL5―una
citocina que activa eosinófilos), sino también las células Th1, que median la inflamación
alérgica retardada. El interferón-γ, secretado por células Th1 específicas al
alérgeno, demostró inducir daño epitelial en un modelo de alergia respiratoria.
La
inflamación alérgica tipo inmediato y retardado que ocurre durante la alergia a
alimentos asociada a IgE se estudió de forma amplia en pacientes con síndrome
de alergia oral (SAO). El SAO es causado por la sensibilización a los alérgenos
respiratorios que son similares de manera estructural a los alérgenos en los
alimentos, lo que conduce a una respuesta inmune de reactividad cruzada. La
forma más común del SAO se desarrolla con la sensibilización al alérgeno mayor
del polen de abedul, Bet v 1. En pacientes con esta forma de SAO, la respuesta
inmune de reacción cruzada reacciona con alérgenos en alimentos derivados de
las plantas como manzanas, nueces, zanahorias y apio. Esto lleva a síntomas
locales de alergia de tipo inmediato (prurito local y edema de labios o
lengua), causados por la degranulación de mastocitos mediada por la IgE. Sin
embargo, los alérgenos alimentarios de plantas relacionadss a Bet v 1 se digieren
en el tracto gastrointestinal, por lo tanto las reacciones sistémicas ocurren
sólo en casos excepcionales (como después del consumo de grandes cantidades de alérgenos
de alimentos de plantas durante el ejercicio), y el choque anafiláctico no
ocurre. Del mismo modo, la cocción destruye la IgE, pero deja péptidos intactos
reconocidos por las células T específicas a alérgenos. La ingestión de alérgenos
alimentarios de plantas relacionadas con Bet v 1 por consiguiente puede activar
células T específicas a alérgenos por mecanismos independientes de la IgE, e
inducir la fase tardía y crónica de la inflamación alérgica para causar
trastornos tales como dermatitis atópica en pacientes sensibilizados.
La
información sobre el tiempo hasta el inicio de las reacciones alérgicas después
de la ingesta de alérgenos alimentarios (minutos-horas vs horas-días) y el
fenotipo alérgico (por ejemplo, urticaria vs dermatitis atópica) puede ayudar a
determinar si los síntomas implican activación inmediata de mastocitos o
basófilos mediada por IgE, o inflamación alérgica crónica o de fase tardía
causada por activación de células T o eosinófilos. Entonces, es posible
seleccionar la terapia más adecuada. Por ejemplo, las reacciones inmediatas se
tratarían con antihistamínicos, antileucotrienos, epinefrina, estabilizadores
de mastocitos, o anti-IgE, mientras que la inflamación crónica de fase tardía se
trataría con esteroides o anti-IL-5.
Prevención de las alergias alimentarias
De
acuerdo con las guías actuales de alergia alimentaria y anafilaxia de la
Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, no hay restricciones en
cuanto a la dieta para las madres durante el embarazo y la lactancia. La
lactancia materna exclusiva se recomienda para los primeros 4-6 meses de vida,
que impide el desarrollo de alergias. Si la lactancia materna no es posible, las
fórmulas hipoalergénicas con efectos preventivos documentados se recomiendan
para niños de riesgo elevado. La lactancia materna transfiere SIgA protectora
al niño, lo que puede prevenir la sensibilización alérgica y evita la
exposición temprana a potenciales alérgenos alimentarios. Este proceso puede
involucrar a la captación de complejos alérgeno-SIgA mediante receptores en las
células M. Aunque algunos estudios demostraron que la ingesta temprana de
probióticos puede reducir el desarrollo de manifestaciones alérgicas, en particular
eccema, otros estudios encontraron que los suplementos con probioticos durante
la infancia temprana no impidieron el desarrollo de enfermedades alérgicas.
Del mismo modo, no hay evidencia clara de que la administración de prebióticos
o lipopolisacáridos pueda prevenir el desarrollo de alergias. Por consiguiente,
actualmente no hay pruebas para apoyar el uso de prebióticos o probióticos en la
prevención de las alergias alimentarias. Sin embargo, la investigación está en
curso para identificar probióticos o prebióticos específicos que afecten el
desarrollo de alergias.
Diagnóstico y tratamiento
Una vez
que un paciente se diagnostica con una alergia a los alimentos, se vuelve
importante identificar el alérgeno(s) que causa el trastorno y determinar si
está mediada por IgE. Si es así, se pueden seleccionar tratamientos para las
alergias asociadas a la IgE (Fig. 3). En los primeros estudios de alergia a los
alimentos, los diagnósticos se basan en un análisis cuidadoso de historias de
casos y diarios para documentar los síntomas y los alimentos ofensores. Para
más información sobre el diagnóstico de alergia a alimentos, vea la figura 3 y
los artículos de Sicherer y Sampson. De Silva et al, y Boyce et al.
Los
resultados de serología y pruebas in
vitro solos no son suficientes para el diagnóstico de alergia a los
alimentos asociada a IgE ya que la presencia de IgE específica al alérgeno no
siempre se asocia a síntomas. Esto podría deberse a que ciertos antígenos en
los alimentos reaccionan con la IgE pero no tienen actividad alergénica.
Además, ciertos alérgenos se degradan de manera fácil y/o no pasan la barrera
epitelial en cantidades suficientes. Por esta razón, a menudo las pruebas de
provocación son útiles y necesarias para confirmar la alergia a alimentos
asociada a IgE. Las pruebas cutáneas son relativamente fáciles de realizar,
pero al igual que para pruebas de IgE, los resultados no siempre se asocian con
los síntomas. Las pruebas cutáneas pueden detectar degranulación de los
mastocitos mediada por IgE; estas incluyen la prueba de punción cutánea, prick
to prick, e intradérmicas. La prueba de parche puede detectar reacciones
de tipo retardado mediadas por reacciones de células T.
Las
pruebas de provocación oral son las más precisas en el diagnóstico de las
alergias alimentarias asociadas a IgE con relevancia clínica, una vez que se
detectó la IgE específica al alérgeno. Esto implica la colocación del paciente
en dieta de eliminación, y volver a introducir los alimentos o proporcionar un
reto abierto de provocación oral. Un estudio doble ciego, controlado con
placebo es el estándar para oro para la identificación del antígeno. Sin
embargo, el estudio de reto alimentario doble ciego, controlado con placebo
puede inducir reacciones graves y requiere una planificación cuidadosa y de
facilidades de una clínica bien equipada.
Varias
pruebas de provocación implican la aplicación de alérgenos en la mucosa.
Avances importantes en el diagnóstico de alergias a los alimentos y la
identificación de los alérgenos causantes de enfermedades incluyen nuevas
pruebas multiplex de alergia in vitro,
que implican alérgenos purificados.
Las alergias
a los alimentos asociadas a IgE se tratan con tratamientos específicos al alérgeno
como el evitar el alérgeno causante de la enfermedad vía dietas que aseguren
una nutrición balanceada con los mínimos efectos posibles en la calidad de
vida. La dieta de eliminación es el tratamiento a largo plazo más relevante e
importante como estrategia para la alergia alimentaria. Una vez que se
identificó el alérgeno alimentario causante se debe el alimento alergénico.
Para un resumen de la ruta de tratamiento y las guías clínicas de tratamiento,
ver los artículos por Scicherer y Sampson, De Silva y colaboradores y Boyce y
colaboradores. Para pacientes con alergia a la leche de vaca, la leche puede
reemplazarse con fórmulas extensamente hidrolizadas.
La
inmunoterapia alérgica específica (SIT) es actualmente el único tratamiento específico
al alérgeno y modificador de la enfermedad que tiene efecto a largo plazo. La
SIT se usa principalmente para tratar alergias respiratorias, y con menos
frecuencia para tratar las alergias alimentarias, ya que las vacunas
estandarizadas no están disponibles. En el caso de las alergias a los
alimentos, la SIT a menudo se prefiere oral, al administrar el alimento
causante en lugar de una vacuna. Los avances en la caracterización molecular de
los alérgenos alimentarios darán a lugar a la elaboración de vacunas definidas
para el tratamiento de las alergias a los alimentos, como para los alérgenos
respiratorios, que quizá puedan estar disponibles en el futuro.
Los
pacientes diagnosticados con alergias alimentarias mediadas por IgE pueden
recibir medicamentos para reducir sus síntomas. Estos pueden seleccionarse de
acuerdo al involucro de la degranulación de basófilos o mastocitos asociada a la
IgE (antihistamínicos, antileucotrienos, epinefrina, o anti-IgE) o por activación
de células T o eosinófilos (esteroides, anti-IL5) (Fig. 3). Este procedimiento está
empezando a entrar a la práctica clínica.
Estructura de los alérgenos de alimentos, patogénesis
y diagnóstico
Desde
la década de 1980, se aprendió mucho acerca de la estructura y las características
de los alérgenos y la reacción clínica que causan. Los investigadores produjeron
alérgenos recombinantes que comprenden repertorios de los alérgenos más comunes.
En lugar de los extractos de alérgenos definidos por la enfermedad, que se
preparan de la fuente de los alérgenos (por ejemplo, trigo, manzana, leche o
cacahuate) (Fig. 4) y que consisten en varias mezclas de alérgenos y materiales
no alérgicos, las moléculas de alérgenos puros están disponibles para el diagnóstico
y el tratamiento específicos al alérgeno. Los alérgenos recombinantes
purificados pueden usarse para determinar el perfil de reactividad de la IgE
del paciente.
Muchas
fuentes de alérgenos contienen alérgenos que tienen poca o nula relevancia clínica
ya que son pobres inductores de reacciones alérgicas. Estos incluyen epítopos de
carbohidratos reactivos a IgE sin actividad alergénica, o moléculas que sólo inducen
síntomas moderados o locales. Otras moléculas pueden inducir reacciones alérgicas
graves sistémicas (fig. 4).
Los alérgenos
marcadores se identificaron a partir de las fuentes más comunes de alérgenos de
alimentos (por ejemplo, manzana, cacahuate, leche y trigo). Los alérgenos
marcadores son aquellos encontrados sólo en fuentes específicas, y pueden usarse
para confirmar sensibilidad a estas fuentes. Otros alérgenos están presentes en
diferentes fuentes de alimentos. Los pacientes sensibilizados a estos pueden
desarrollar síntomas posteriores a la ingesta de alimentos no relacionados.
Las moléculas
de alérgenos individuales se nombran y enlistan por el comité de nomenclatura
de la Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas.
Para una visión general de la caracterización bioquímica general y las
características de los alérgenos (ver artículo por Valenta). Varias bases de
datos también almacenan información sobre los alérgenos, como nombres,
clasificaciones y características (por ejemplo,
http://www.allergen.org/; http://farrp.unl.edu/resources/farrpdatabases;
http://allergen.nihs.go.jp/ADFS/; http: // www.allergome.org/;
http://www.meduniwien.ac.at/allergens/allfam /; y
http://www.allergenonline.org/).
La
tabla 1 muestra algunas de las familias importantes de alérgenos de plantas
comestibles y alimentos de origen animal. De acuerdo a una clasificación reciente,
los alérgenos de diferentes fuentes se pueden agrupar en familias con funciones
biológicas, estructura primaria y reactividad cruzada inmunológica similares.
Unos pocos ejemplos para alérgenos de diferentes familias que se pueden
atribuir a estas familias estructuralmente relacionadas se muestran en la tabla
1.
El
diagnóstico de alergias a los alimentos y otros hizo la transición desde la
identificación de las fuentes de alérgenos sin conocimiento de las moléculas
que causan los síntomas, a la identificación precisa de las moléculas que inducen
las alergias. Este proceso se llama “diagnóstico de alergia resuelto por componentes”
y “diagnóstico molecular de alergia”.
La
habilidad para poner a prueba la reactividad de un paciente a un creciente
número de moléculas de alérgenos bien caracterizados requirió el desarrollo de
nuevas pruebas de diagnóstico. Ahora se pueden probar pequeños volúmenes de
suero para la reactividad de la IgE a múltiples alérgenos de manera simultánea.
Los chips que contienen moléculas de análisis de micromatrices de alérgenos se
desarrollaron para este propósito; se pueden utilizar para analizar muestras de
suero para reactividad con un amplio conjunto de moléculas. Este enfoque es
ideal para el análisis de los niños, o estudios de diferencias o cambios en las
respuestas inmunes alérgicas en grandes grupos, como en cohortes de nacimiento.
Basado en el diagnóstico de alergia resuelto por componentes, se pueden predecir
el tipo y la gravedad de los síntomas. Además, los componentes más relevantes
pueden identificarse para ayudar en el desarrollo de tratamientos específicos a
alérgenos y estrategias preventivas.
Prevención y terapia específicas al alérgeno
Una
limitación importante de la SIT es la dificultad en la preparación de vacunas
eficaces y seguras desde su fuente alergénica natural. Sin embargo, basados en
el conocimiento de la estructura del alérgeno causante de la enfermedad, se hizo
posible producir nuevas formas de vacunas de alergias basadas en moléculas purificadas
de alérgenos (Fig. 5). Los ensayos clínicos demostraron la eficacia de
inmunoterapias que incluyen alérgenos recombinantes en su forma salvaje,
plegada. Las vacunas pueden desarrollarse en base a estos alérgenos, bajo
condiciones estandarizadas.
Sin
embargo, los alérgenos de tipo salvaje todavía contienen epítopos que activan la IgE y las células T,
y por lo tanto podrían inducir reacción alérgica en los pacientes. Tres
enfoques, basados en alérgenos modificados, se desarrollaron para fabricar una
vacuna más conveniente, efectiva y segura. Esto permite la selección objetiva
de diferentes facetas de la respuesta inmune alérgica. Incluyen péptidos sintéticos
derivados de alérgenos que contienen epítopos de células T específicos al
alérgeno sin reactividad de la IgE. Debido a su tamaño pequeño, las vacunas de péptidos
pueden inducir tolerancia de células T sin respuestas de IgG específica al alérgeno.
Los alérgenos derivados recombinantes hipoalergénicos se caracterizan por
reducir fuertemente la reactividad de la IgE, y contienen epítopos de células T
específicas al alérgeno. Después de la internalización, pueden inducir
respuesta de IgG específica al alérgeno. Los péptidos unidos al transportador
que contienen epítopos de células B son proteínas fusionadas que consisten de
una proteína transportadora no relacionada al alérgeno y péptidos no alergénicos
de los sitios fijadores de IgE de los alérgenos. Carecen de reactividad de la IgE
y de la mayoría de los epítopos de células T específicas a alérgenos, pero
pueden inducir anticuerpos IgG específicos al alérgeno.
Estos
enfoques están en ensayos de inmunoterapia para pacientes con alergias
respiratorias. Los resultados de estudios clínicos indican que la inducción de
IgG específica al alérgeno que bloquea la interacción entre el alérgeno y la
IgE es necesaria para la inmunoterapia de alergia respiratoria y a
alimentos. Por lo tanto, es concebible que la alergia alimentaria se trate de
manera similar a las alergias respiratorias―no sólo con SIT oral, sino también con
protocolos de vacunación. De hecho, la vacuna para alergia a pescado, basada en
derivados hipoalergénicos recombinantes del alérgeno mayor del pescado (Cyp c
1), está en evaluación en un ensayo de fase 2 de inmunoterapia en un programa
de investigación financiado por la Unión Europea.
Las
alergias a los alimentos también pueden evitarse con estrategias prenatales y
postnatales tempranas para prevenir la sensibilización alérgica. Estudios en modelos
animales demostraron que la vacunación de ratonas embarazadas con moléculas que
inducen IgG específica al alérgeno, o la administración de IgG específica al alérgeno,
previenen la sensibilización alérgica en el descendente. Hay evidencia que la administración
postnatal de leche hidrolizada que contiene péptidos derivados del alérgeno puede
inducir tolerancia. Sin embargo, un estudio reciente en el cual a niños con
riesgo para enfermedad celiaca se les dio gluten en la infancia no demostró
tener efectos. Los programas de investigación están en camino para determinar cuándo
y cómo es mejor exponer a los infantes a los alérgenos potenciales (por ejemplo,
alérgeno del cacahuate) para evitar la sensibilización y/o inducir tolerancia.
Además
de los enfoques prenatales, las estrategias también se pueden desarrollar para
prevenir la alergia basada en la vacunación temprana o la administración de IgG
específica al alérgeno al poco tiempo de nacido. Además de la administración subcutánea,
la inmunoterapia para alergia a alimentos puede darse sublingual, oral o epicutánea.
La terapia sublingual se usa para vacunación terapéutica, pero de manera reciente
se encontró ser segura e inducir tolerancia en niños con sensibilización por IgE
pero sin síntomas alérgicos. Estudios clínicos de pacientes con alergias al
cacahuate o al huevo encontraron que la inmunoterapia oral no sólo es efectiva
como tratamiento, sino que también sostiene la protección por hasta 5 años.
Varias formas de inmunoterapia oral actualmente se usan en diferentes países. Es
necesario identificar los alérgenos relevantes causantes de enfermedad como también
una ventana para la intervención temprana si es que se quieren desarrollar
tratamientos específicos preventivos. Los estudios están en camino en cohortes
de nacimiento. Debido a que la prevalencia es más alta en la alergia
respiratoria que en la alergia alimentaria, es probable que los primeros
estudios clínicos de prevención se practiquen para alérgenos respiratorios. Sin
embargo, los hallazgos deben ser aplicables para la alergia alimentaria.
La inmunoterapia específica de pacientes sensibilizados
con vacunas recombinantes y sintéticas está muy avanzada para la alergia
respiratoria, pero el enfoque aplicado a los alérgenos respiratorios se usará para
ayudar a desarrollar vacunas definidas para la alergia alimentaria. Derivados hipoalergénicos
de alérgenos ya se encuentran hechos para varios alérgenos de alimentos
importantes y se evaluaron en modelos animales e in vitro; una vacuna para la alergia de pescado se administró de
manera segura en pacientes en un ensayo clínico. Por lo tanto se pueden esperar
avances en la inmunoterapia sublingual para alergia a alimentos por medio de
vacunas basadas en alérgenos recombinantes en el futuro cercano.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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