Introducción
El asma es un desorden crónico caracterizado por
obstrucción variable de la vía aérea, hiperreactividad bronquial e inflamación
de la vía aérea. El asma se considera un síndrome más que una entidad
solitaria, y por lo tanto comprende fenotipos clínicos así como los endotipos
biológicos subyacentes. Un subgrupo de asmáticos reacciona con obstrucción de
la vía aérea cuando se administran antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), con
frecuencia se refieren como asma por intolerancia a la aspirina (AIA). La disnea
inducida por la aspirina se describió por primera vez en 1922 por Widal et al.
Pero se reconoció en los años 1960 como parte de la triada de Samter, que
implica hipersensibilidad a la aspirina, asma y poliposis nasal.
Hay información limitada en cuanto a prevalencia
de la AIA en sujetos con asma. Muy pocos estudios miden la prevalencia de AIA
en la población general, y no hay otro estudio previo que investigara los
factores de la AIA.
Se identificó la obesidad como un factor de
riesgo independiente para el desarrollo de asma. La obesidad se asoció con asma
grave, resistencia a la terapia, enfermedad persistente y baja calidad de vida
en los pacientes asmáticos. El asma grave y resistente a la terapia también se
asoció a la intolerancia a la aspirina. Poco se sabe sobre la relación de la AIA
y el índice de masa corporal (IMC), y esto no se investigó con anterioridad en
materiales basados en la población.
La finalidad de este estudio es medir la
prevalencia de AIA en la población adulta del Oeste de Suecia. Se procuró
investigar la asociación ente un número de factores de riesgo, como obesidad,
tabaquismo y AIA.
Metodos
Población de
estudio y métodos
En 2008, un cuestionario de salud respiratoria
se envió a 30 000 habitantes en el Oeste de Suecia, la edades fueron de 16 a 75 años, de los cuales 18 087 (62%)
respondieron. Un estudio de “no respuesta” confirmó la representatividad de los
participantes del estudio. El cuestionario del estudio consistió en una versión
extendida del cuestionario OLIN y la versión sueca de GA2LEN descrito
en detalle de forma previa.
Entre los pacientes que respondieron el
cuestionario, se invitó a una selección inespecífica de 2000 personas a un examen
clínico extenso. Todos los pacientes identificados por el cuestionario como
pacientes con asma (ver definición más abajo) se invitaron. En total, 1052 no asmáticos
y 960 asmáticos estuvieron de acuerdo en participar, de los cuales, 41 fueron
intolerantes a aspirina. El examen incluyó espirometría, reto con metacolina,
pruebas cutáneas de alergia con un panel estándar de 11 aeroalérgenos, medidas
antropométricas, fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) con un flujo
determinado a 50 mL/s, pruebas de sangre para conteo de células blancas y su
diferencial y un interrogatorio extendido que incluyó la clasificación de la gravedad
y el control de asma de acuerdo a la guía GINA (Iniciativa Global del Asma)
2006. La descripción detallada de los métodos de examen clínico se encuentra en
otra parte. Este estudio se aprobó por el comité de ética de Gothenburg.
Definiciones
La clasificación del asma se basó tanto en el reporte del diagnóstico del médico de asma
como por el autorreporte de asma con por lo menos una de las siguientes
condiciones en los últimos 12 meses: uso de medicamentos para asma, ataques de
falta de aire o sibilancias. Disnea inducida
por aspirina: “¿Alguna vez has reaccionado con disnea en las primeras 3 horas
después de haber tomado medicamento para el dolor?” seguido de la pregunta en
donde se especifica el medicamento que causó la reacción. Los pacientes que especificaron
una sustancia que no contenía ácido acetilsalicílico o AINE se excluyeron. Los sujetos que reportaron ambos: disnea
inducida por aspirina y asma se clasificaron como AIA, mientras que los que
reportaron asma sin disnea inducida por aspirina se clasificaron como ATA (asma
con tolerancia a la aspirina). IMC: peso en kg dividido entre la altura al
cuadrado (Kg/m²). Las definiciones de otras variables usadas en el estudio
están disponibles en la Tabla S1.
Análisis
Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con
la versión SPSS 17.2-20.0 (IBM Corp., Somers, NY, USA). Las comparaciones de
las proporciones se estudiaron con la prueba exacta de Fisher. La asociación lineal
de Mantel Haenszel, la prueba chi-cuadrada se utilizaron para la prueba de
tendencias. Un valor de P < 0.05 se
consideró estadísticamente significativo. Las covariantes utilizadas en el
análisis fueron edad, género, IBM, historia familiar de asma, hábitos de
tabaquismo, agua contaminada en casa, moho visible en casa, exposición al aire
ocupacional y antecedente de vivir en rancho durante la infancia. Tres modelos
de regresión logística se realizaron que incluyeron estas variables. Primero,
la razón de momios para AIA se calculó con el grupo de referencia sin asma,
segundo, el asma tolerante a la aspirina se comparó con el grupo sin asma; y
tercero, el AIA se comparó con el ATA. Todas las variables independientes que
tenían una razón significativa de momios en cualquiera de los modelos se incluyeron
en los múltiples análisis logísticos.
Las razones de momios se calcularon con intervalos de confianza (CI) de 95%. La
caracterización de AIA y ATA se basó tanto en cuestionarios como en datos
clínicos. Las observaciones respecto al IMC, circunferencia de cintura,
sensibilización alérgica, porcentaje del predicho del volumen espiratorio
forzado en un segundo (FEV1), hiperreactividad bronquial (HRB), FeNO, conteo de
neutrófilos y eosinófilos en sangre, asma descontrolada y las visitas a
urgencias se restringieron a la menor cantidad de muestra posible. Los análisis
de factores de riesgo se basaron principalmente en datos de cuestionarios para
obtener un poder estadístico máximo.
Resultados
Prevalencia y
síntomas de asma exacerbada a aspirina
La prevalencia del AIA fue de 0.5%, lo cual fue
39.3% de los sujetos con disnea inducida por aspirina. En los sujetos con
disnea inducida por aspirina sin un diagnóstico de asma, sólo 32% reportaron
sibilancias ocasionales y 16% ataques de falta de aire. Las mujeres tuvieron
una prevalencia mayor de AIA que los hombres (0.6% vs 0.3%, P = 0.014), AIA fue más común (0.7%) en edades de 36 a 55 años,
mientras que la prevalencia de ATA fue mayor en las edades de 16-35 años
(10.8%) y disminuyó con la edad (P <
0.001). Los pacientes con AIA fueron 5.1% de los sujetos con asma. Todos los
síntomas respiratorios investigados, excepto la rinitis alérgica, fueron más
comunes en AIA que en ATA. A pesar de que la prevalencia de la rinitis alérgica
fue similar en AIA y en ATA, la rinosinusitis crónica fue notablemente más
común en AIA que en ATA (43.2% vs 18.2%, P
< 0.001). Una proporción considerablemente alta de sujetos con AIA reportó
síntomas múltiples de asma comparados con los sujetos con ATA. En AIA, 40.9%
reportó los 4 síntomas investigados vs 21.0% en ATA (P < 0.001).
Distribución
de las variables basales
El IMC fue mayor en AIA que en ATA, ambos cuando
se basaron en datos autorreportados (27.6 vs 25.9, P = 0.002) y medidas objetivas de altura y peso (29.7 vs 27.1, P = 0.001). Muchas exposiciones fueron
significativamente predominantes en AIA que en ATA. Esto fue particularmente
cierto para fumadores activos (34.5% vs 16.2%, P < 0.001) y moho visible en casa (24.1% vs 11.1%, P < 0.001).
Morbilidad y
características clínicas
La sensibilización fue igualmente común en AIA y
en ATA. No hubo diferencias significativas en HRB, % del predicho de FEV1 y
eosinofilia hemática entre AIA y ATA. Los neutrófilos en la sangre estuvieron
significativamente más altos en AIA (4.5 109/L) comparado con ATA
(3.8 109/L) y en no asmáticos (3.7 109/L) P = 0.009 y P < 0.001, de forma respectiva. La FeNO se encontró más baja en AIA
comparado con ATA (17.9 vs 25.4 p.p.b., P
= 0.042).
La enfermedad descontrolada (GINA 2006) fue de
manera sustancial más común en AIA que en ATA (26.7% vs 11.2%, P = 0.018). Variables de morbilidad
fueron más comunes en AIA que en ATA. Una proporción mayor de sujetos con AIA
reportaron el uso reciente de medicación para asma y visitas a urgencias debido
a dificultad para respirar, más que los sujetos con ATA. La baja laboral debida
a problemas respiratorios y el cambio de trabajo debido a asma fueron más comunes
en pacientes con AIA que en pacientes con ATA.
Factores de
riesgo para asma por intolerancia a la aspirina
La prevalencia de AIA se incrementó de gran
manera con IMC creciente. En sujetos con IMC de 35 o mayor, la prevalencia de AIA
fue de 2.2% en comparación de 0.3-0.4% en sujetos con IMC < 30. Esta
tendencia persistió cuando el análisis se limitó a los no fumadores, pero la
prevalencia general fue más baja. La asociación con el IMC se encontró igual en
edades de 16-45 años y de 46-75 años. Al estratificar el análisis por género,
la tendencia fue mayor en mujeres, mientras que no se encontró significativa en
hombres. No se pudo realizar un análisis respecto a las diferencias de AIA en
relación al género debido al poder estadístico insuficiente.
Un análisis retrospectivo logístico univariado
se realizó en un número de factores de riesgo posibles para AIA y ATA, de
manera respectiva. Todas las variables que se asociaron de forma significativa
con AIA o bien con ATA en el análisis univariado se incluyeron en el análisis
multivariado. La obesidad se encontró asociada de manera fuerte e independiente
al AIA a comparación de los pacientes no asmáticos en el análisis multivariado.
El IMC > 35 reportó una razón
de momios de 12.07 (IC 95% 2.49-58.5) y el IMC de 30-35 cedió reportó una razón
de momios de 7.31 (IC 95% 1.63-32.8) Otros factores de riesgo significativos
para el AIA fueron la exposición al aire ocupacional (razón de momios 2.8), el moho
visible en casa (razón de momios 2.6), el tabaquismo activo (razón de momios
2.6), ser exfumador (razón de momios 2.1), el género femenino (razón de momios
2.3) y la historia familiar de asma (razón de momios 0.21). Cuando se agregó la
rinosinusitis crónica al modelo, la condición se encontró fuertemente asociada
(razón de momios 7.6), mientras que otras variables sólo se afectaron de manera
parcial.
Cuando el ATA se utilizó como una categoría de
referencia, los factores de riesgo estadísticamente significativos para AIA
fueron el IMC > 35 (razón de momios 6.40; 1.27-32.2), la rinosinusitis
crónica (razón de momios 2.85; 1.73-4.70), el tabaquismo activo (razón de
momios 2.65; 1.49-4.71), ser exfumador (razón de momios 1.82; 1.01-3.28), el moho
visible en casa (razón de momios 2.12; 1.13-3.96) y la exposición al aire
ocupacional (razón de momios 2.09; 1.28-3.41), mientras que la rinitis
alérgica, el género femenino y la
historia familiar de asma ya no aparecieron como factores de riesgo
significativos.
Discusión
Se encontró una prevalencia del AIA en 0.5%
consistente con los estudios previos basados en la población, lo que confirma
así la validez de este estudio. Al ser el primer estudio poblacional que
realiza un análisis que comprende los factores de riesgo para AIA, se encontró
que la obesidad y el número de exposiciones a factores ambientales se relacionan
con la enfermedad. El patrón de riesgo del AIA difirió de forma considerable del
ATA, así como varios factores de riesgo fueron únicos o más fuertes de manera considerable para el AIA. El factor de
riesgo más importante fue el IMC que incrementó el riesgo de AIA en una manera
de dosis-respuesta, independientemente del número de confusiones potenciales.
Aunque algunos estudios con pacientes con asma
intentaron medir la prevalencia de AIA, los estudios de AIA basados en
población son muy pocos. Un estudio polaco reportó una prevalencia de AIA de
0.6%, lo cual es consistente con los hallazgos de este estudio. Un estudio
realizado en Finlandia encontró una prevalencia de falta de aire por intolerancia
a la aspirina independiente del asma en 1.2%, lo cual es idéntico al resultado
de este estudio. Como parte de un estudio mayor en Australia, basado
principalmente en pacientes con asma, la prevalencia del AIA se midió también
en una muestra poblacional baja. En ésta, la prevalencia del AIA en asmáticos
se encontró en 10.9% que correspondió a 1.1% del total de la población. La
prevalencia sustancialmente alta del AIA reportada por este estudio va de
acuerdo a la prevalencia alta de asma y sibilancias en Australia a comparación
de otros países en el norte de Europa, como Suecia, Finlandia y Polonia.
Varios estudios investigaron la asociación entre
asma y obesidad. La obesidad se asocia al desarrollo de asma, así como a asma grave.
El estudio Europeo ENFUMOSA identificó la sensibilidad a la aspirina, la sinusitis
y la obesidad en mujeres como asociados a un fenotipo grave de asma. Sólo un
estudio investigó la asociación entre la obesidad y el AIA. En contraste con los
estudios de los autores, este estudio realizado en Corea del Sur encontró que
no hay diferencias significativas en el IMC de pacientes con AIA y con ATA.
Este estudio definió la obesidad como un IMC que supera el percentil 95 de los
controles y no de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la
Salud (WHO). Debido a una menor prevalencia de obesidad en Corea en comparación
de Suecia, el estudio probablemente contiene pocos sujetos gravemente obesos
(IMC ≥ 35), que fue el grupo que se
asoció de forma significativa en este estudio de intolerancia a la aspirina.
En los resultados hay un conteo mayor de
neutrófilos en sangre en los pacientes con AIA que con ATA y con no asmáticos,
de manera respectiva, que coincide con un estudio británico reciente que
encontró incremento en los neutrófilos de la mucosa bronquial en el AIA
comparado con el ATA. Un estudio de Corea encontró niveles elevados de
marcadores de neutrófilos en el suero de pacientes con urticaria inducida por
aspirina, comparado con controles sanos, y argumentan así también un rol de los
neutrófilos en la inflamación sistémica. La inflamación sistémica puede ser por
lo tanto el mecanismo fisiopatológico detrás de la correlación entre la obesidad
y el AIA. El tejido adiposo de los individuos obesos produce citocinas
inflamatorias, así como adipocinas tales como la leptina y adiponectina. La
leptina, que se incrementa en proporción al IMC y correlaciona con el estatus
de lípidos, se encontró que induce HRB y niveles elevados de IgE cuando se
administró en un modelo múrido. La adiponectina, que disminuye cuando se
incrementa la obesidad visceral, se encontró que inhibe las citocinas
proinflamatorias así como induce citocinas antiinflamatorias. Hubo una correlación
cruzada débil pero significativa entre el IMC y el conteo de neutrófilos en
sangre en este estudio.
Así como la asociación de eosinofilia en el AIA
que se encontró en algunos estudios, los niveles de eosinófilos en sangre y su
cuantificación fueron similares en el AIA y en el ATA en este estudio. Esto
puede explicarse en parte por el uso más elevado de corticoesteroides inhalados
en el AIA que en el ATA de acuerdo a los datos del examen clínico.
Los niveles altos de los leucotrienos son una
pieza clave en la patogénesis del AIA. Los descubrimientos reportan una
correlación entre el IMC y la generación granulocitaria de leucotrienos C4, y
una asociación entre la obesidad y la cantidad elevada de los leucotrienos E4
en orina en los pacientes asmáticos, lo cual provee soporte para la hipótesis
de que la obesidad puede estar implicada en el desarrollo del AIA.
Aparte del IMC, se encontró que el AIA difiere
del ATA en múltiples aspectos, como el género, el hábito de fumar, el estatus
ocupacional y la exposición a varios factores ambientales. Para ajustar las diferencias
potenciales implicadas, se realizaron múltiples análisis retrospectivos para AIA
y ATA. Ambos confirmaron asociarse de forma significativa a la obesidad. Cuando
se comparó el AIA con el ATA, la asociación con obesidad se encontró
considerablemente mayor en el AIA que en el ATA.
Estudios previos encontraron mayor riesgo para el
AIA en sujetos con alergia nasal y poliposis nasal. Bochenek et al encontraron
que la atopia era más frecuente en pacientes con intolerancia a AINEs que en los
grupos control; Valley et al encontraron que la atopia se asoció con aumento del
riesgo para AIA, y Hedman et al encontraron ocho veces más riesgo para disnea
exacerbada por aspirina en sujetos con rinitis alérgica que aquellos que no la
tenían. En este estudio, los autores encontraron que la rinitis alérgica se
asoció en gran medida al AIA y el ATA. La razón de momios fue similar para
ambas condiciones, lo que sugiere que la intolerancia a aspirina y la alergia
son procesos separados en el desarrollo y mantenimiento de asma.
La importancia de la exposición ambiental para
el desarrollo de asma está bien documentada. Se encontró que los pacientes que
fuman, la exposición al aire ocupacional y el moho visible en casa se asociaron
con aumento del riesgo para el AIA. Un estudio clínico en América también
encontró asociación entre el AIA y los fumadores. Algunos patrones de riesgo
difirieron de manera amplia, lo que sugiere una fisiopatología diversa de estos
dos fenotipos de asma.
La gravedad del asma es difícil de medir en
estudios epidemiológicos. La gravedad de los síntomas respiratorios puede
servir para aproximarse a la gravedad de la enfermedad. Se encontró prevalencia
alta de un número amplio de síntomas respiratorios en el AIA más que en el ATA.
Tener múltiples síntomas comunes en asma se encontró más marcado y común en el AIA
que en el ATA. Estos descubrimientos sugieren una mayor gravedad de la
enfermedad en AIA a comparación de ATA, lo cual está de acuerdo con resultados
de otros estudios clínicos. Se encontró que el asma descontrolada, las visitas
a urgencias y el ausentismo laboral debido a problemas para respirar, y el
cambio de trabajo debido al asma fueron todos doblemente comunes en el AIA que
en el ATA. Estos datos sugieren que el AIA se asocia con morbilidad alta, lo
que causa un peso sustancial en la sociedad y en los pacientes que la padecen.
El estudio actual se beneficia de estudios
basados en su población, la cantidad de muestra y el uso de preguntas bien
validadas. El estudio sobre el AIA es el más largo que hay a la fecha basado en
cantidad de población. La tasa de respuesta (62%) se compara con otros estudios
europeos recientes, y en un estudio de no respuesta confirma a los
participantes como altamente representativos para la población en estudio. La
asociación entre el AIA y el IMC se preservó cuando el IMC se basó en la talla
medida y la submuestra examinada de forma clínica, la cual confirma la validez
de los resultados. Sobre todo, el IMC fue mayor cuando se basó en la talla
medida y el peso que cuando se basa en datos autorreportados. Esto puede
explicarse por el hecho de que los sujetos se pesaban con ropa de casa dentro
de las clínicas. Otra posibilidad es la subestimación del peso autorreportado,
lo cual podría, sin embargo, no llevar a una sobreestimación de la asociación
con el AIA. No hay resultados publicados que verifiquen la intolerancia a la
aspirina por pruebas de provocación en datos basados en la población. En un
estudio clínico, la historia de hipersensibilidad en pacientes asmáticos llevó
a un valor predictivo positivo de 57% para el AIA, definido como una prueba
positiva de provocación oral. La confirmación de intolerancia a la aspirina por
provocación con la misma, ya sea vía oral o inhalada habría hecho más fuertes los
resultados. Sin embargo, los comités regionales de ética no autorizaron la
prueba. En vez de eso, el cuestionario variable sobre AIA se validó por
interrogatorios vía telefónica. Entre los 41 sujetos con AIA que participaron
en los exámenes clínicos, los números telefónicos estuvieron disponibles para
39. De ellos, 27 (69%) se encontraron y aceptaron participar, entre los cuales el
AIA se confirmó en 19 (70%). Evitar aspirina y los AINEs en ciertas personas
pudo haber dejado algunos casos de AIA sin identificar. De cualquier manera, un
subdiagnóstico mayor no es probable ya que estos fármacos se utilizan de forma
amplia en el área estudiada. Entre los fumadores adultos con asma, algunos
pueden también tener los criterios para enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC). No es probable que la falta de clasificación con EPOC alterara los
resultados en una mayor manera, así como la asociación con AIA y obesidad se
encontró incluso cuando se limitó el análisis a edades de 16-45 años. Así como
los síntomas de asma no fueron comunes entre los sujetos con disnea inducida
por aspirina sin asma, es probable que la mayor parte de este grupo no tenga
asma. Aun es más difícil que el uso de esteroides orales confundiera la
asociación entre obesidad y AIA, ya que ninguna persona con AIA utilizó
corticoesteroides de manera regular o basal (datos del examen clínico).
En conclusión, como el primer estudio basado en
la población, encaminado de forma específica hacia los factores de riesgo para el
AIA, se encontró que la obesidad así como un número de exposiciones
ambientales, como el tabaquismo y el moho visible en casa, se encontraron
asociados de manera importante con la enfermedad. La asociación fuerte y
positiva de AIA con el incremento de IMC fue independiente de otros factores de
riesgo. La mayor asociación con obesidad en el AIA comparado con el ATA puede
estar relacionada a la inflamación sistémica con un componente neutrofílico.
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Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Lissette Ramos Valencia Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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