Vasculitis
asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)
Las vasculitis asociadas a ANCAs (VAA) incluyen la
granulomatosis con poliangeítis (GPA, anteriormente conocida como la
granulomatosis de Wegener), la poliangeítis microscópica (PAM) y la
granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA, antes conocida como el
síndrome de Churg-Strauss).
Estas condiciones se asocian fuertemente con
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Aunque es poco frecuente, con una
incidencia de 20/millón de habitantes, la prevalencia ahora se acerca
200/millón debido al aumento de la longevidad por las mejoras en el
tratamiento. Estas enfermedades pueden ocurrir a cualquier edad, incluso en la
infancia, pero son más comunes en los pacientes de edad avanzada (edad pico de
55-70 años), y se producen por igual en ambos sexos. El tratamiento de las VAA
es un reto. El diagnóstico rápido es esencial para reducir la cicatrización
permanente causada por vasculitis y la muerte por hemorragia pulmonar. Un
considerable retraso en el diagnóstico puede ocurrir debido a las múltiples
manifestaciones inespecíficas asociadas con la enfermedad. Sin tratamiento,
estas condiciones son fatales, aunque el uso de inmunosupresión mejoró la
supervivencia a los 5 años a 80%. Con tratamiento, estas condiciones suelen
seguir un curso crónico con recaídas y remisiones.
Etiología y
patogenia
La etiología de la vasculitis asociada a ANCA es
desconocida. Sin embargo, se hicieron avances significativos en la comprensión
de la patogénesis de la enfermedad. Existe una fuerte asociación clínica con
ANCA, que son autoanticuerpos más comúnmente dirigidos contra la proteinasa 3
(PR3) o la mieloperoxidasa (MPO), enzimas que se expresa en la superficie de los
neutrófilos y los monocitos activados por citocinas. Curiosamente, los ANCA-MPO
en pacientes con enfermedad activa y los ANCA de pacientes en remisión se unen
a diferentes epítopos MPO. Los neutrófilos responden al generar una explosión
respiratoria, degranulación, y secretar citocinas proinflamatorias. Las células
endoteliales son importantes en la localización de la inflamación. En respuesta
a las citocinas, las células endoteliales potencian la expresión de las moléculas
de adhesión que permiten la interacción con los leucocitos circulantes, y
liberan factores de promoción de la trombosis. Los neutrófilos activados por
ANCAs se adhieren a las células endoteliales y transmigran, liberan factores
inflamatorios en el lugar equivocado, y promueven así el daño endotelial. La
generación de C5a por medio de la vía alterna parece ser una parte importante
del proceso patogénico en las VAA, y es una diana terapéutica potencial. El C5a
es un potente atrayente de neutrófilos y también aumenta la expresión de
receptores activadores de IgG (receptores gamma Fc) en los neutrófilos.
Un informe del desarrollo de VAA en un recién nacido después
de la transferencia materna de MPO-ANCA añade peso a la evidencia in vitro de que los ANCA son patógenos.
Los modelos animales también apoyan este punto de vista, pues la transferencia
intravenosa de MPO-ANCA induce el desarrollo de glomerulonefritis focal
necrotizante pauciinmune en ratones receptores y se generó vasculitis en ratas
susceptibles inmunizadas con MPO humana. No hay homólogo preciso de roedor de la
PR3 humana, pero de manera reciente la transferencia de PR3-ANCA demostró
inducir glomerulonefritis pauciinmune necrotizante cuando se inyectó en ratones
después de la reconstitución con médula ósea humana.
Un gran número de monocitos y células T están presentes en
las lesiones de vasculíticas crónicas. Se demostraron células T específicas de
antígeno en pacientes con VAA, y seguían activadas a pesar de la remisión de la
enfermedad, lo que sugiere que las células T contribuyen a la naturaleza
recurrente/remitente de las VAA. El número y la función de las células T
reguladoras se afectó en las VAA, y el número de células B de regulación
también se redujo.
Se investigaron contribuciones genéticas a la patogénesis de
las VAA con estudios de asociación del genoma. Distintas asociaciones HLA se
demostraron para anti-PR3 ANCA (y GPA) y anti-MPO ANCA (y PAM), que indican que
son entidades patológicas diferentes. Además, PR3-ANCA se asoció con el gen que
codifica su antígeno diana PR3, y el gen que codifica a1 anti-tripsina, el
inhibidor endógeno de PR3, lo que implica el antígeno en la patogénesis de la
GPA. La expresión superficial de PR3 en los neutrófilos se controla por
mecanismos epigenéticos, y los individuos que expresan grandes cantidades de
PR3 en la superficie de los neutrófilos son más propensos a desarrollar la
enfermedad. Los pacientes con VAA son también más propensos a llevar a
polimorfismos en los genes CTLA4 y PTPN22, que se cree que son factores de
susceptibilidad “general” asociados con enfermedad autoinmune.
Las VAA también se pueden precipitar por la exposición a medicamentos,
como el propiltiouracilo, la minociclina y la penicilamina. Los agentes
infecciosos a menudo se implican como iniciadores de vasculitis y la
colonización nasal con Staphylococcus
aureus se asoció con recaída en la GPA. Los autoanticuerpos para LAMP-2,
que tienen homología con epítopos de proteínas en la bacteria Escherichia coli, también se encontraron
en algunos pacientes con vasculitis. La exposición a la sílice, que también
puede resultar en la formación de granulomas, se asocia con un riesgo mayor de
VAA.
Patología
La VAA se caracteriza por inflamación y necrosis de
capilares, arteriolas y vénulas, pero también puede afectar a los vasos más
grandes. En el riñón, el proceso afecta principalmente a los glomérulos, que
lleva a glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria con la formación de
semilunas pero sin depósito de inmunoglobulina; esto se denomina “glomerulonefritis
pauciinmune”. Se asocia a menudo a inflamación intersticial. En el pulmón, los
resultados son generalmente de capilaritis, a menudo asociada con la hemorragia
pulmonar. Las lesiones granulomatosas se producen en la GPA y la GEPA, pero no
en la PAM. En el pulmón, a menudo hay grandes colecciones de células
inflamatorias cerca de vasos afectados, mal definidas; estas se pueden
presentar como nódulos cavitados. En las vías respiratorias superiores, esta
reacción granulomatosa puede presentarse como ulceraciones.
Características
clínicas
Los síntomas no específicos sistémicos como malestar
general, síntomas parecidos a la gripe, fatiga y pérdida de peso son comunes en
la VAA, y pueden preceder a otros síntomas. La presentación típica de
vasculitis sistémica grave es con un “síndrome pulmón-riñón” ―la combinación de
disfunción orgánica rápidamente progresiva tanto en el pulmón y el riñón. El diagnóstico
diferencial de este síndrome es amplio (Tabla 1), pero siempre se debe tener a
las vasculitis sistémicas en la parte superior.
GPA limitada ―se diagnostica cuando
la vasculitis se limita a las vías respiratorias superiores, e incluye la
nariz, los senos paranasales, la órbita, los ojos, la tráquea y los bronquios.
Sin embargo, 90% de los pacientes con enfermedad sistémica por GPA también
tienen uno o más de estos síntomas y así la implicación del pulmón y el riñón
siempre debe descartarse en pacientes que se presentan de esta manera. Los
síntomas de las vías respiratorias superiores incluyen sinusitis, epistaxis,
otitis media, ronquera y estridor. Se pueden presentar masas retroorbitales con
proptosis y se asocian con enfermedad sinusal extensa. Las complicaciones de la
inflamación granulomatosa pueden causar ulceración de la mucosa y perforación
del tabique nasal con nariz en silla de montar. La estenosis subglótica, que
puede cicatrizar y ser irreversible, se produce en hasta 16% de los adultos y
48% de los niños. La GPA limitada tiene una propensión alta a la recaída y
puede causar un daño significativo con el tiempo.
La GPA sistémica a menudo se presenta con algunos de los
mismos síntomas de la enfermedad limitada con afectación de órganos vitales
adicional, que incluyen la enfermedad pulmonar y/o afectación renal con
glomerulonefritis. La presentación con una enfermedad que amenaza a la vida
rápidamente progresiva no es infrecuente.
La PAM se caracteriza por glomerulonefritis rápidamente
progresiva y enfermedad pulmonar. Aunque pueden producirse síntomas nasales y de
las vías respiratorias superiores, son menos frecuentes, y no se ve la
destrucción del tejido granulomatoso.
Afectación de
órganos específicos en GPA y PAM
La afectación pulmonar se produce en
algún momento en 85% de los pacientes con GPA. Los pacientes se pueden
presentar con infiltrados pulmonares asintomáticos, o con uno o más síntomas
como tos, hemoptisis, disnea o pleuritis. Los nódulos pulmonares con o sin
cavitación se bien de forma común en la GPA, mientras que en la PAM por lo
general no se ven nódulos y la enfermedad pulmonar tiende a mostrar un patrón
de enfermedad pulmonar restrictiva más fibrosante. La hemorragia alveolar que
pone en peligro la vida, que se manifiesta como disnea aguda, hipoxemia y
hemoptisis, puede ocurrir en ambas condiciones.
La enfermedad renal puede variar desde un
sedimento urinario activo (que contiene glóbulos rojos y cilindros) con función
renal normal, hasta glomerulonefritis rápidamente progresiva con daño grave.
Una “vasculitis renal limitada”, con rasgos característicos de
glomerulonefritis necrotizante pauciimmune sin otra afección de órganos, es
parte del espectro de la PAM. Hasta 77% de los pacientes con GPA desarrollará
glomerulonefritis en algún momento.
Otros órganos ―la afección ocular es
común y puede presentarse como conjuntivitis, escleritis o uveítis. La
vasculitis del nervio óptico y la trombosis de la arteria de la retina son
complicaciones poco frecuentes pero importantes. La pérdida de la vista se
reporta en 8% de los pacientes. Las mialgias y las artralgias son comunes. La
artritis no erosiva se produce en hasta 28% de los pacientes. La enfermedad de
la piel puede manifestarse como púrpura palpable, úlceras y nódulos subcutáneos,
y se produce en hasta 50% de los pacientes. La afectación del sistema nervioso
(mononeuritis múltiple, neuropatía periférica), el tracto gastrointestinal
(úlcera hemorrágica, perforación del intestino) y el corazón (arteritis
coronaria) también puede ocurrir; estas son todas manifestaciones graves y
requieren tratamiento inmediato para evitar daño orgánico irreversible.
Características
clínicas de la GEPA
La GEPA se caracteriza por hipereosinofilia marcada con
infiltración tisular de eosinófilos, formación de granulomas y vasculitis. Es
menos común que la GPA o la PAM; la incidencia estimada es de 2.4/millón/año.
La rinitis y/o el asma alérgica preceden al desarrollo de la vasculitis, y con
frecuencia se asocian con síntomas no específicos. El asma es a menudo más
grave en las semanas anteriores a la vasculitis. Una erupción y mononeuritis
múltiple son características comunes de presentación. La afectación pulmonar
incluye disnea, hemorragia alveolar o pleuresía y se asocia con infiltrados
pulmonares no específicos en la radiografía de tórax. La afectación cardiaca, que
se manifiesta como miocarditis con infiltración eosinofílica, vasculitis de las
arterias coronarias y el infarto de miocardio, conlleva un mal pronóstico y es
a menudo una manifestación tardía. La afectación gastrointestinal se puede
presentar en varias formas con dolor, diarrea y ascitis. La afectación renal no
es infrecuente (hasta 50%), pero por lo general es leve.
Investigaciones
en VAA
Investigaciones de laboratorio de rutina: las anormalidades
comunes incluyen leucocitosis, trombocitosis (> 400,000/mm3),
anemia normocítica normocrómica y elevación de marcadores inflamatorios, que incluyen
la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR). La
GEPA se asocia por lo general con eosinofilia en sangre (> 1.5 x 109/litro)
y concentración elevada de IgE.
El análisis de orina es un marcador
sensible de la afectación renal. Un sedimento urinario activo con eritrocitos y
cilindros indica una enfermedad glomerular. La proteinuria a menudo está
presente, aunque por lo general no en el rango nefrótico. Concentraciones elevadas
de urea y creatinina son comunes, aunque la enfermedad renal activa puede ser
presente incluso si los índices bioquímicos son normales, y por lo tanto el
umbral para la biopsia renal en el contexto de sospecha de vasculitis y
hematuria microscópica y proteinuria debe ser bajo.
Los ANCA son un marcador muy
útil para el diagnóstico (véase autoanticuerpos en enfermedades reumáticas
autoinmunes). La GPA sistémica se asocia con PR3-ANCA, aunque en la GPA
limitada los ANCA son negativos en 40% de los casos. Los MPO-ANCA se asocian
con PAM (70%, aunque PR3-ANCA también puede ocurrir). Entre los pacientes con
GEPA, 50% son positivos para los MPO-ANCA, por lo general en el contexto de
enfermedad vasculítica. Sin embargo, el valor predictivo positivo de una prueba
positiva para ANCA es muy dependiente de la situación clínica.
Radiografía de tórax ―la hemorragia
pulmonar es la forma más grave de la afección pulmonar y se ve como una
opacidad pulmonar difusa (Figura 1), se asocia con una hemoglobina baja, pO2
arterial baja y la capacidad de difusión corregida elevada. Por lo general, la
radiografía de tórax muestra de manera común nódulos pulmonares que a menudo se
cavitan. Otras características radiográficas incluyen infiltrados
reticulonodulares, cambios neumónicos, colapso y afectación pleural con derrame.
La biopsia de tejido confirma la
enfermedad. El riñón por lo general es el mejor sitio para el diagnóstico. La
biopsia renal se caracteriza por vasculitis necrotizante de vasos pequeños, con
necrosis fibrinoide y la formación de semilunas pauciinmunes. Por lo general la
biopsia de nasofaringe o transbronquial a menudo muestra inflamación
inespecífica. La biopsia pulmonar por lo general requiere un procedimiento
abierto para un diagnóstico histológico. La broncoscopía y el lavado se pueden
utilizar para excluir la presencia de infección.
Tratamiento
La vasculitis debe reconocerse y tratarse a tiempo antes de
que ocurran cicatrices permanentes; si no se trata, estas condiciones tienen
una mortalidad de 80% a los 2 años. El tratamiento debe adaptarse a la etapa y
la gravedad de la enfermedad (Tabla 2), para equilibrar los riesgos de la
enfermedad frente a los de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Las
infecciones oportunistas son comunes, y la profilaxis antifúngica y contra
agentes como Pneumocystis jirovecii es
útil. La protección ósea con bifosfonatos (en aquellos con FG > 30 ml/min) y
suplementos de calcio y vitamina D deben utilizarse en pacientes que toman
corticoides, y las personas con riesgo alto de reducción de la densidad mineral
deben examinarse con densitometría ósea. Los efectos adversos de la
ciclofosfamida (por ejemplo, cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga, linfoma,
supresión de la médula ósea, infertilidad) se relacionan con la dosis
acumulativa. Las pacientes en edad fértil deben asesorarse sobre los riesgos de
infertilidad y se les debe ofrecer almacenamiento de gametos. Los pacientes que
toman azatioprina a largo plazo deben examinarse de forma periódica para
detectar tumores malignos cutáneos.
Enfermedad aguda
― tratamiento de inducción: en la vasculitis grave activa, se utiliza la ciclofosfamida,
o de manera más reciente el rituximab, en combinación con dosis altas de
corticosteroides para inducir la remisión de la enfermedad. La remisión se
logra en aproximadamente 90% de los pacientes a los 6 meses. Los pulsos de
ciclofosfamida intravenosa administrados cada 2-3 semanas resultan en una dosis
acumulativa inferior de ciclofosfamida que la terapia oral diaria, y demostraron
ser igual de eficaces en la inducción de la remisión en la VAA. En general se
prefieren dosis bajas de ciclofosfamida a pesar de mayores tasas de recaída,
debido a la reducción de la toxicidad. La dosis de corticoesteroides se reduce de
manera gradual a medida que la inflamación se resuelve. Dos ensayos clínicos
aleatorios establecieron la disminución de células B con el anticuerpo monoclonal
anti-CD20, rituximab, en combinación con corticoesteroides, con o sin dosis
bajas de ciclofosfamida, como un régimen de inducción alternativo. El rituximab
tiene la ventaja de que no se sabe que promueva malignidad o reduzca la
fertilidad, aunque las tasas de infección fueron similares con la
ciclofosfamida y los regímenes a base de rituximab. Esto da una opción
adicional de tratamiento para los pacientes con vasculitis, y es útil de manera
particular para pacientes con riesgo alto de toxicidad por la ciclofosfamida, y
en pacientes jóvenes para mantener su fertilidad. En aquellos con enfermedad
grave (creatinina sérica > 500 mmol/litro o hemorragia pulmonar) se
recomienda el intercambio de plasma además del régimen estándar de inducción.
Actualmente no existe ninguna evidencia que apoye el uso conjunto de la plasmaféresis
y la metilprednisolona, y la combinación puede aumentar el riesgo de infección.
La terapia de inducción con inmunosupresores alternativos, como el micofenolato
de mofetilo (MMF) o el metotrexato resultó en un control óptimo menor de la
enfermedad en comparación con ciclofosfamida.
Mantenimiento de
la remisión:
después de la inducción de la remisión, que por lo general se produce en 3-6
meses, la azatioprina o el metotrexato deben sustituir a la ciclofosfamida, ya
que esto demostró ser tan eficaz para mantener la remisión de la enfermedad
como la ciclofosfamida de forma continua durante un año. La azatioprina a largo
plazo se asocia con menos eventos adversos que la ciclofosfamida. El
metotrexato no debe utilizarse en aquellos con insuficiencia renal significativa.
La azatioprina se demostró en ensayos como más eficaz en el mantenimiento de la
remisión que el MMF, que debe reservarse para los pacientes con intolerancia a
la azatioprina.
Tratamiento de
la enfermedad resistente: la terapia estándar de inducción falla para
inducir la remisión en aproximadamente 10% de los pacientes. Un grupo adicional
de pacientes difíciles comprende aquellos que recaen con frecuencia. El rituximab
fue más eficaz en el tratamiento de recaída de la enfermedad que la ciclofosfamida
en el estudio RAVE. En la enfermedad con recaídas frecuentes, el rituximab se mostró
prometedor como un agente de mantenimiento, y el ensayo RITAZAREM comparará la
eficacia de mantenimiento estándar con azatioprina con la disminución repetida
de células B durante 2 años en prevención de recaída posterior.
Otras terapias sugirieron también beneficio en pacientes
refractarios en series pequeñas. Las terapias anticélulas T con Campath
(anticuerpo monoclonal contra CD52, expresado en todas las células mononucleares)
y la globulina antitimocitos se utilizaron con alguna evidencia de eficacia en
pacientes refractarios, pero con una incidencia alta de eventos adversos, que incluyen
infecciones y leucopenia. La desoxiespergualina (un agente antiproliferativo en
contra de células B activadas) también se utilizó con cierta eficacia aparente,
pero también causa leucopenia. La inmunoglobulina intravenosa también se utilizó
pero su eficacia no se demostró. Estos agentes no deben utilizarse para el
tratamiento de vasculitis sin el asesoramiento de especialistas.
Tratamiento de
la GEPA:
los corticoesteroides son la base del tratamiento en la GEPA. Sin embargo, se
añade la ciclofosfamida en pacientes con enfermedad grave, y puede ser
necesario el mantenimiento con agentes ahorradores de corticoesteroides tales
como la azatioprina o el MMF para evitar la exposición excesiva de corticoesteroides
en los casos más graves. La gravedad de la enfermedad se puede evaluar con la
escala de los cinco factores (un punto por cada uno: creatinina sérica > 140
mmol/litro, proteinuria > 1 g, compromiso gastrointestinal grave,
cardiomiopatía y signos del SNC). La ciclofosfamida mejora la supervivencia en
los pacientes con una puntuación de cinco factores de 2 o superior. Hay informes
de casos de rituximab utilizado con éxito como agente de inducción alternativo
a la ciclofosfamida en la GEPA. Un anticuerpo monoclonal anti-IgE (omalizumab)
también se intentó, pero los informes iniciales sugieren que no es eficaz en el
tratamiento de la vasculitis en comparación con el componente asmático de la GEPA.
Un enfoque más prometedor es el anticuerpo monoclonal anti-IL-5 mepolizumab,
que se considera en la actualidad para un ensayo aleatorizado en GEPA.
Monitorización
durante el tratamiento: es esencial una cuenta regular de glóbulos
blancos en el seguimiento. Los pacientes deben someterse a análisis de sangre
semanales durante el tratamiento con ciclofosfamida. Si el recuento de glóbulos
blancos cae por debajo de 4 x109/litro, la ciclofosfamida o
azatioprina deben suspenderse y reanudarse con una dosis más baja una vez que
el recuento se recuperó. Un recuento de leucocitos urgente debe realizarse en
pacientes con signos de infección. El alopurinol (un inhibidor de la xantina
oxidasa) se contraindica en los que recibieron azatioprina, debido al riesgo alto
de supresión de la médula ósea.
Recaída
No está claro por cuánto tiempo debe continuar la terapia
inmunosupresora de mantenimiento; la mayoría de los médicos recomiendan al
menos 2 años. La recaída (50% en 5 años) puede ocurrir en cualquier momento, y
los pacientes deben revisarse de manera regular (cada 3 meses) para detectar
los primeros signos de recurrencia de la enfermedad y la toxicidad de los
medicamentos. La recaída se produce con mayor frecuencia en la GPA y en los que
se quedan positivos para ANCA. Las pruebas de ANCA se deben realizar en cada
revisión. Los indicadores de recaída incluyen:
- recurrencia de los síntomas (estos pueden diferir de la
presentación original)
- elevación de los marcadores inflamatorios (PCR, VSG)
- recurrencia o aumento de los títulos de ANCAs (pacientes
que permanecen positivos para ANCA pueden estar en mayor riesgo de recaída)
- reaparición de hematuria y/o cilindros granulares en orina
- aumento de la creatinina sérica.
El tratamiento depende de la gravedad de la recaída. Tras
una recaída importante, se debe volver a iniciar la terapia de inducción como
se describió anteriormente, mientras que una recaída menor puede tratarse con
aumento de la dosis de corticoesteroides. La escalada de la terapia no debe
basarse sólo en un aumento de los títulos de ANCA, pero esto debe impulsar a
una revisión más frecuente. El valor predictivo positivo de un incremento en el
título ANCA varía de 20% a 80%, de acuerdo al estudio.
Pronóstico
La supervivencia es actualmente 70-80% a los 5 años. La
muerte prematura es por lo general una consecuencia de infección. Los indicadores
de mal pronóstico incluyen una edad mayor, hemorragia pulmonar y enfermedad
renal grave. La enfermedad renal terminal se presenta en 20-25% de los
pacientes. La enfermedad cardiovascular es mayor en pacientes con vasculitis y
los factores de riesgo de morbilidad cardiovascular deben abordarse. La
malignidad persiste como una preocupación, en especial el cáncer de piel con el
uso prolongado de azatioprina. Con la mejora de la supervivencia, el daño a
largo plazo de la enfermedad y la toxicidad de los medicamentos es un problema
importante.
Vasculitis
asociada a complejos inmunes
Enfermedad de la
membrana basal antiglomerular (enfermedad anti-MBG)
La enfermedad anti-MBG (síndrome de Goodpasture) ahora se
clasifica como una vasculitis de vasos pequeños mediada por complejos inmunes
según el Consenso de la Conferencia de Chapel Hill de 2012. Es una condición
autoinmune poco frecuente (incidencia de aproximadamente 1/millón/año). La
enfermedad anti-MBG se presenta de forma clásica con disfunción renal
rápidamente progresiva asociada con hematuria, cilindros de glóbulos rojos y
proteinuria en rango no nefrótico, con o sin hemorragia pulmonar (presente en
alrededor de 50% de los casos). Aproximadamente 15% de los pacientes presentan
proteinuria, hematuria y función renal que es casi normal, pero tiene el
potencial de progresar de manera rápida. La biopsia renal muestra
glomerulonefritis con depósito lineal de IgG en la membrana basal glomerular, y
anticuerpos anti-GBM detectables en el suero. Un número significativo (10-38%)
de los pacientes con enfermedad anti-MBG también da positivo para ANCA (por lo general
MPO-ANCA).
El autoantígeno es el dominio no colágeno de la cadena α3 del
colágeno tipo IV, que se encuentra en la membrana basal del pulmón y el riñón.
Los epítopos patogénicos de las células B y T se secuestran de manera normal
dentro de la estructura del colágeno tipo IV, y no son fácilmente accesibles
para el sistema inmune. Se plantea la hipótesis de que el daño a la membrana
basal (ya sea por toxinas, daño mecánico [litotripsia], o VAA) expone estos
epítopos y conduce a la pérdida de la tolerancia en individuos susceptibles. En
este contexto, el tabaquismo se asoció con la presencia de hemorragia pulmonar
en la enfermedad anti-GBM. También hay asociaciones genéticas (HLA DR4 y DR15).
Con o sin tratamiento, la tolerancia inmunológica por lo general se restablece
dentro de 6-9 meses, con la resolución de los autoanticuerpos, por lo que esta
condición rara vez recae después del episodio inicial.
El desenlace renal correlaciona con la función renal y el
porcentaje de medias lunas en el momento de la presentación. Los pacientes que
requieren diálisis en la presentación tienen un pronóstico renal pobre
(supervivencia renal 8% a 1 año en una serie). Sin embargo, en los que no
dependen de diálisis, el tratamiento rápido puede conducir a buenos resultados
(en una serie con una creatinina a la presentación por debajo o por encima de
500 mmol/litro para la supervivencia renal en 95% y 87%, de manera respectiva).
El apoyo respiratorio puede ser necesario en los que presentan hemorragia
pulmonar. La eliminación rápida de autoanticuerpos se logra con plasmaféresis
durante un periodo de 2-3 semanas hasta que las concentraciones de
autoanticuerpos están en el rango normal. Los corticoesteroides en dosis altas junto
con ciclofosfamida se dan para prevenir la formación de nuevos autoanticuerpos.
La ciclofosfamida por lo general se puede suspender a los 3 meses, con una
reducción lenta de los corticoesteroides durante 6-9 meses. Sin embargo, a los
pacientes “dobles positivos” con MPO-ANCA, así como con anticuerpos anti-GBM se
les da por lo general inmunosupresión de mantenimiento a largo plazo similar
las VAA, puesto que su enfermedad ANCA puede recaer.
Vasculitis por
IgA (púrpura de Henoch-Schönlein)
La púrpura de Henoch-Schönlein es una vasculitis sistémica
caracterizada por depósito de IgA. Es más común en los niños, a menudo ocurre
antes de la edad de 5 años, aunque puede ocurrir a cualquier edad. La etiología
es desconocida, pero la condición ocurre de manera común después de una
infección del tracto respiratorio superior. Tanto factores genéticos como
ambientales parecen desempeñar un papel. Tanto la IgA circulante como la que se
encuentra depositada en pacientes con vasculitis IgA y sus familiares muestran
glicosilación reducida en comparación con controles sanos.
Las manifestaciones clínicas son:
- erupción, que suele afectar a la región glútea y los miembros
inferiores (100%)
- artralgias (75%)
- afectación gastrointestinal, dolor abdominal y diarrea
sanguinolenta (30-40%)
- glomerulonefritis (50%), a menudo más grave con el aumento
de edad.
Otros órganos, como el SNC (convulsiones) y el pulmón
(hemorragia pulmonar), también pueden estar implicados.
El diagnóstico de vasculitis por IgA se basa en los síntomas
clínicos y confirmados por biopsia de tejido. La biopsia de piel revela
vasculitis leucocitoclástica con depósito de IgA en los vasos sanguíneos o la
unión dermoepidérmica. La histología renal puede variar de proliferación
mesangial leve a glomerulonefritis necrotizante focal segmentaria, pero siempre
muestra depósito de IgA en el mesangio. La biopsia renal se debe realizar en
pacientes con proteinuria y hematuria, porque la gravedad de la afectación
renal (en particular el número de semilunas) es un determinante importante de
pronóstico.
La vasculitis por IgA suele ser autolimitada y requiere sólo
tratamiento sintomático. Sin embargo, en aquellos con afectación renal, el daño
puede persistir y progresar sin signos de enfermedad activa, con un curso peor en
los pacientes mayores. Los inmunosupresores deben considerarse en pacientes con
afectación renal, en especial aquellos con enfermedad grave, aunque no se
realizaron estudios controlados aleatorios. Las recaídas son comunes, sobre
todo en pacientes con nefritis.
Vasculitis
secundaria asociada a complejos inmunes
Un número de trastornos sistémicos mediados por complejos
inmunes puede asociarse con vasculitis, incluidas las enfermedades reumáticas
autoinmunes, las disproteinemias, las infecciones y los tumores malignos (Tabla
3). Es particularmente importante tener en cuenta las infecciones como la
hepatitis B o C (a menudo asociadas con crioglobulinas), el VIH, y las
infecciones bacterianas crónicas, tales como la endocarditis bacteriana subaguda,
en el diagnóstico diferencial de la vasculitis, pues el tratamiento de la
infección subyacente es entonces una parte importante del tratamiento.
El lupus
eritematoso sistémico (LES) se asocia a veces con vasculitis por
complejos inmunes (10% de los pacientes), pero en 90% de estos casos se limita
a la piel. La vasculitis que afecta a órganos viscerales es menos común en el
LES y por lo general se asocia con enfermedad serológicamente activa con
complemento bajo y anticuerpos anti-dsDNA elevados. Los síndromes de
superposición de LES con VAA (por lo general positivos para MPO-ANCA) también se
reconocen. El involucro vasculítico de órganos vitales en el LES se trata con inducción
de inmunosupresión de una manera similar a la VAA (tabla 2).
La vasculitis crioglobulinémica se caracteriza
por la presencia de complejos inmunes en el plasma, que se precipitan en el
frío y se disuelven con el recalentamiento. Las crioglobulinas se depositan en
los vasos pequeños y causan inflamación y vasculitis. Las crioglobulinas se
clasifican de acuerdo a la composición de la crioglobulina en tres subtipos
(Tabla 4). Las crioglobulinas monoclonales (tipo I) se asocian con discrasias
de las células plasmáticas y tienden a presentarse con síntomas de
hiperviscosidad y trombosis (es decir, con isquemia digital en lugar de
vasculitis) y no se consideran más aquí. Las crioglobulinas mixtas (tipos II y
III) se asocian de forma más común con vasculitis. Se encuentran con estados inflamatorios
crónicos asociados con la hiperactivación de las células B, tales como
enfermedades reumáticas autoinmunes, y las infecciones virales tales como la
hepatitis C (Tabla 3).
Manifestaciones
clínicas:
las características de la vasculitis crioglobulinémica son fatiga, artralgias y
mialgias y púrpura palpable debido a vasculitis cutánea. La artralgia puede
empeorar en el frío, y el fenómeno de Raynaud y la livedo reticularis están
también a menudo presentes. La glomerulonefritis, que se presenta con
proteinuria, hematuria y disfunción renal, y la neuropatía periférica son
comunes. Los estudios muestran baja concentración del complemento C4, debido a
la activación de la vía clásica del complemento por los complejos inmunes. La
concentración del complemento C3 es típicamente normal o casi normal. Las
crioglobulinas se pueden precipitar a partir del plasma cuando se entrega una
muestra de sangre caliente al laboratorio. La biopsia renal en la vasculitis
crioglobulinémica muestra de forma típica glomerulonefritis
membranoproliferativa con depósito de complejos inmunes. La biopsia de piel
muestra vasculitis leucocitoclástica.
El tratamiento de la crioglobulinemia depende del trastorno
subyacente. En presencia de discrasias de células plasmáticas y linfoma, se
indica la quimioterapia específica de la enfermedad. Los pacientes con
crioglobulinemia mixta asociada a la hepatitis C con involucro orgánico mayor,
como renal, neurológico, intestinal, cardíaco o involucro digital grave, deben
recibir tratamiento combinado con inmunosupresión y terapia antiviral, ya que
esto demostró controlar mejor el daño orgánico que el tratamiento antiviral
solo. El rituximab con corticoesteroides mostró ser un tratamiento eficaz para
la crioglobulinemia mixta, y es bien tolerado. La ciclofosfamida con corticoesteroides
es una alternativa. El intercambio adicional de plasma puede ser necesario para
la enfermedad rápidamente progresiva.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC,Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dra. Dulce María Rivero Arias Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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