Vasculitis de vasos medianos

Introducción

Las vasculitis de vasos medianos (VMV) afectan principalmente a las arterias medianas, definidas como las principales arterias viscerales y sus ramas, pero pueden involucrar a las arterias de cualquier tamaño. Las VMV no afectan arteriolas, capilares o vénulas. Las principales VMVs son la poliarteritis nodosa (PAN) y la enfermedad de Kawasaki (EK).

La PAN es más común en adultos, pero también se reconoce en niños, mientras que la EK es casi exclusivamente una enfermedad infantil y sólo muy pocas veces se ve en adultos. El término PAN no debe aplicarse a los pacientes con glomerulonefritis necrotizante focal (FNGN) u otros tipos de capilaritis (como la capilaritis pulmonar), que suelen tener anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) –vasculitis de vasos pequeños (AAV) asociada a ANCA, poliangeítis microscópica (PAM) según la definición del Consenso de la Conferencia de Chapel Hill de 2012. En general, la positividad serológica a PR3 o MPO-ANCA es incompatible con la PAN, una distinción útil ya que la arteritis necrosante de vasos medianos y pequeños puede ocurrir en las AAV.

Los vasos de tamaño medio pueden estar implicados en otras vasculitis, como la vasculitis crioglobulinémica (otra vasculitis de vasos pequeños) y la “vasculitis de vasos variables” como la enfermedad de Behçet. Del mismo modo, la vasculitis de vasos medianos puede ser una característica de vasculitis un solo órgano, (por ejemplo, angeítis primaria del sistema nervioso central), y otras enfermedades, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Sjögren y policondritis recidivante.

Poliarteritis nodosa (PAN)

Epidemiología y patogénesis

La PAN es una enfermedad rara (incidencia de 1-2/millón) y mucho menos común que otras vasculitis primarias como las vasculitis asociadas a ANCAs. Afecta principalmente a las personas de ascendencia europea, pero su etiología es en gran parte desconocida. Antes de que los hemoderivados se cribaran de manera rutinaria, la PAN asociada al virus de la hepatitis B (VHB) era frecuente. En la base de datos del Grupo Francés de Estudio de las Vasculitis (1973-2005), 35% de los casos del PAN se ligaban al VHB. Por lo general, la PAN se desarrolla dentro de los 6 meses de la infección con antígenos del VHB detectables en los complejos inmunes depositados. Hoy en día, la PAN asociada al VHB es poco frecuente, pero sigue siendo importante examinar a todos los pacientes para antigenemia de la HB ya que las concentraciones de enzimas hepáticas en suero pueden ser normales. La inmunosupresión agresiva sin el reconocimiento del VHB puede causar cirrosis o carcinoma hepatocelular. Más rara vez, vasculitis similares a PAN ocurren en la infección de la hepatitis C, la infección por VIH o asociadas con otras enfermedades, como la leucemia de células peludas y la fiebre mediterránea familiar. La PAN cutánea es una arteritis de vasos medianos y pequeños limitada a la piel que es aún menos común que la PAN sistémica en adultos, pero comprende una proporción mayor de PAN en la infancia. La PAN cutánea es una enfermedad por complejos inmunes que puede ser idiopática o vinculada a infección por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A.

Diagnóstico

De manera típica, la PAN presenta en adultos de alrededor de 50 años y niños de aproximadamente 8 años de edad. Los síntomas constitucionales o musculoesqueléticos y la afectación de la piel predominan, pero el dolor abdominal es también frecuente (Tabla 1). La mononeuritis múltiple es común en adultos. La enfermedad gastrointestinal grave es menos frecuente pero es importante identificarla. La PAN asociada al VHB no tiene una presentación distinta, pero la enfermedad neurológica y gastrointestinal y la hipertensión son más frecuentes que en la PAN idiopática. La enfermedad renal significativa (insuficiencia renal con sedimento urinario activo y albuminuria), enfermedad pulmonar (asma, infiltrados, nódulos, cavidades o hemorragia) y enfermedad ORL sugieren vasculitis asociada a ANCAs en lugar de PAN. Los marcadores inflamatorios se elevan de forma típica pero los ANCA y las crioglobulinas son negativos y el complemento del suero es normal.

La confirmación requiere la demostración de arteritis granulomatosa no necrotizante (por ejemplo, piel, nervio o biopsia muscular) o microaneurismas (por ejemplo, en los riñones, el bazo o el hígado) en la angiografía convencional (Figura 1). La TC y la angiografía por resonancia magnética no son suficientemente sensibles. Las estenosis arteriales y otras características angiográficas también pueden ser indicativas de PAN. La angiografía es relevante en pacientes con sospecha de PAN cutánea para descartar enfermedad sistémica. La arteritis renal agresiva en ocasiones provoca insuficiencia renal por medio de infarto cortical o hipertensión maligna, pero los pacientes con sedimento urinario activo o insuficiencia renal deben someterse de manera ordinaria a biopsia renal antes de la angiografía, ya que la FNGN en VPV persiste como la causa más probable de estos hallazgos. La PAN es a menudo irregular y tanto las muestras de tejido como la angiografía pueden ser no diagnósticas.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son lograr una remisión sostenida, prevenir la muerte y minimizar la toxicidad relacionada con el tratamiento. En ausencia de infección por el VHB, la intensidad de la terapia inmunosupresora debe reflejar la gravedad de la enfermedad (Figura 2). La PAN de manera típica responde a los corticoesteroides y, de forma tradicional, la monoterapia se recomienda para los pacientes sin factores de riesgo adversos. Puede usarse prednisolona oral (1 mg/kg/día hasta 60-80 mg/día, se desteta en 9-12 meses) ± Metilprednisolona IV (500 - 1000 mg durante 3 días). La “puntuación de cinco factores” (FFS) desarrollada para su uso en pacientes con PAN y VPV seleccionadas se actualizó; las características adversas son ahora: edad >65 años, insuficiencia renal, afección cardíaca y manifestaciones gastrointestinales. En la PAN, sólo la edad y la afectación gastrointestinal se vinculan de forma independiente a una mortalidad mayor. Los pacientes con PAN con puntuaciones FFS de cero, 1 y ≥2 tienen tasas de supervivencia a 5 años de 92%, 79% y 60%, de manera respectiva.

La ciclofosfamida se recomienda como coadyuvante de los corticoesteroides en donde se requiere la intensificación aunque un beneficio en la supervivencia no se comprobó de forma definitiva. Los pacientes relevantes incluyen aquellos con afección gastrointestinal, de sistema nervioso central y cardíaca. Además, la ciclofosfamida se usa con frecuencia para tratar la mononeuritis múltiple debido a los efectos discapacitantes de esta condición. En los pacientes sin características adversas que no respondieron a la monoterapia con corticoides también puede justificarse la ciclofosfamida. La ciclofosfamida en pulsos (15 mg/kg x 6-10 en intervalos de 2 -3 semanas con dosis ajustadas por edad y/o disfunción renal) reduce la dosis acumulativa en comparación con la terapia oral diaria. La azatioprina puede adoptadarse como terapia de mantenimiento después de la ciclofosfamida indujo una remisión. Las terapias antifactor de necrosis tumoral (TNF) pueden ser de valor en pacientes seleccionados pero hay poca base de pruebas para su uso. En contraste con la vasculitis asociada a ANCAs, el tratamiento con rituximab no se estableció en la PAN, ni su uso tiene una lógica evidente. La PAN idiopática es una enfermedad recurrente. La remisión de la enfermedad sostenida por más de 5 años ocurre en sólo 40% de los pacientes tratados con monoterapia con corticoides con un FFS basal = 0. Un ensayo aleatorio (CHUSPAN 2) que compara la monoterapia con corticoesteroides con corticoesteroides más azatioprina en pacientes con PAN y VPV con FFS = 0 completó el reclutamiento y puede influir en el tratamiento de la PAN con buen pronóstico en el futuro (ClinicalTrials.gov: NCT00647166).

La PAN asociada al VHB presenta tasas menores de recaída, pero mayor mortalidad que la PAN (tasas de supervivencia idiopáticas 10 años son el 59.6% y 74.0%, de manera respectiva). La positividad serológica viral no se vinculó de forma independiente a la muerte, pero los pacientes con PAN asociada al VHB presentan afectación orgánica más grave. La terapia antiviral es la base del tratamiento de la PAN asociada al VHB, mientras que el intercambio de plasma se puede utilizar de forma aguda para controlar la vasculitis. Los corticoesteroides se administran a menudo pero amplifican la replicación viral. La ciclofosfamida no se debe utilizar en la PAN asociada al VHB. Los AINEs, la dapsona y la hidroxicloroquina se pueden utilizan en la PAN cutánea, pero los corticoesteroides, la azatioprina o la ciclofosfamida pueden ser necesarios para controlar la enfermedad en algunos pacientes.

Enfermedad de Kawasaki (EK)

Epidemiología

La EK es una vasculitis autolimitada, que afecta de forma particular las arterias coronarias y se complica por aneurismas de las arterias coronarias (AAC) en 15-25% de los niños no tratados (Figura 2). También se puede producir arteritis periférica. La EK es la causa principal de la enfermedad cardíaca pediátrica adquirida en los países desarrollados. La mayoría de los pacientes son de 5 años o más jóvenes. La enfermedad en los adultos es muy rara. La incidencia es notablemente mayor en los niños japoneses que los que viven en otros lugares, como el Reino Unido: 120/100.000 frente a 10.8/100,000. Los niños de origen asiático son los afectados con mayor frecuencia en todo el mundo, incluso los niños del sur de Asia residentes en el Reino Unido.

Patogénesis

La causa de la EK es desconocida, pero puede ser una respuesta inmune aberrante a la infección en un huésped genéticamente susceptible. La EK tiene un patrón estacional, y es más frecuente en invierno y primavera en climas no tropicales. No se identificó algún agente causal infeccioso. Una panvasculitis que involucra arterias medianas con formación de aneurismas se desarrolla para el día 25. A partir de entonces se resuelve la inflamación aguda y muchos aneurismas desaparecen poco a poco, pero puede resultar la proliferación de la íntima/muscular con estenosis. La desregulación de las citocinas y la activación de las células T son características inmunológicas claves que llevaron a la especulación sobre el papel de los superantígenos bacterianos, pero esto no se confirmó. El fuerte sesgo étnico y el aumento de riesgo familiar implican susceptibilidad genética. De manera reciente, los estudios de asociación del genoma centraron el interés en polimorfismos ligados a la transmisión de señales de las células B. El papel de la tirosina cinasa linfoide B (BLK), que puede influir en la inmunidad humoral y/o la regulación de las células B de la inmunidad celular, se puso de relieve. El número de copias del receptor Fcγ modula la sensibilidad a la inmunoglobulina intravenosa (IgIV).

Diagnóstico

La EK debe considerarse en cualquier niño con una fiebre inexplicable, sobre todo si está presente durante 5 días o más. La importancia de un diagnóstico precoz refleja la necesidad de establecer un tratamiento específico temprano. El diagnóstico diferencial incluye exantema febril, infecciones por estreptococos o estafilococos agudas y reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Los niños suelen presentarse de forma aguda con síndrome mucocutáneo ganglionar. La EK “completa” requiere fiebre por lo menos 5 días acompañada por cuatro o más de los cinco criterios acordados (Tabla 2). La presentación puede ser “incompleta” en 15% de los niños, lo que aumenta el riesgo de retraso en el reconocimiento. En consecuencia, el diagnóstico y el tratamiento se recomiendan cuando la fiebre por más de 5 días se asocia con dos o tres criterios de diagnóstico y los hallazgos de laboratorio compatibles (proteína C-reactiva [PCR] en suero ≥30 mg/L/velocidad de sedimentación globular (VSG) ≥40 mm/1ªh). La dilatación de las arterias coronarias o aneurismas en la ecocardiografía apoyan el diagnóstico, en particular en los casos incompletos o atípicos. La fiebre de forma típica es ≥ 39° C, no responde a los fármacos antipiréticos y dura 10 a 14 días sin tratamiento. Las características comunes, no listadas en los criterios diagnósticos son irritabilidad y cambios en el lugar de la vacunación de la BCG. Otras características incluyen la artritis, meningitis aséptica, neumonitis, uveítis, gastroenteritis y otitis. Otras complicaciones cardíacas son la pericarditis, la miocarditis y la endocarditis. La descamación de los dedos se produce dos o más semanas después de la aparición de la fiebre. La elevación de la VSG y la PCR retorna a la normalidad en 6-10 semanas sin tratamiento, mientras que la normalización espontánea dentro de 1-2 semanas hace improbable a la EK. La leucocitosis neutrofílica y la trombocitosis también son frecuentes. La ecocardiografía tiene una sensibilidad alta para los AAC y es obligatoria cuando la EK se diagnostica o sospecha. La ecocardiografía seriada debe realizarse al momento del diagnóstico, 2 semanas y 6-8 semanas. Se necesita la ecocardiografía adicional en niños de mayor riesgo (que incluye la resistencia IgIV y una vez que se detectan anomalías). La angiografía coronaria (convencional, MR o CT) también se puede utilizar.

Tratamiento

La IgIV dentro de los 10 días del inicio de los síntomas reduce la frecuencia de los AAC a 4%. Más tarde el tratamiento es menos eficaz, pero todavía puede ser de beneficio. Una sola infusión de 2 g/kg es más eficaz, pero la vigilancia de la sobrecarga de líquidos es importante. Los posibles mecanismos de acción incluyen los efectos sobre la producción de citocinas mediada por el bloqueo del receptor Fc y la neutralización de superantígenos microbianos. La resistencia a la IgIV se produce en 10-20%, señalada por la persistencia de la fiebre y PCR elevada >36 horas después de la administración. El tratamiento repetido con IgIV se da por lo general en casos resistentes. Los criterios predictivos de la falta de respuesta se desarrollaron, pero parecen no ser aplicables fuera de Japón en la actualidad. La aspirina debe iniciarse en todos los pacientes para prevenir la trombosis coronaria: el tratamiento con dosis altas puede reducirse después de 2 semanas, pero una dosis más baja se debe continuar por 6-8 semanas en todos los pacientes y por más tiempo en aquellos con AAC. La recaída se produce en <2% de los pacientes.

La adición de prednisolona a la IgIV y la aspirina reduce los AAC entre los niños japoneses con resistencia predicha a la IgIV, mientras que el complemento con metilprednisolona no mostró beneficio en niños estadounidenses no seleccionados con EK. El papel exacto de la adición de corticoesteroides permanece incierto fuera de Japón, pero a menudo se considera en casos resistentes. Otras opciones terapéuticas incluyen otros fármacos inmunosupresores y bloqueo del TNFα. Un estudio reciente controlado con placebo de complemento con infliximab en niños de Estados Unidos con EK no demostró una reducción en cualquiera de las tasas de resistencia o la frecuencia de AAC (ClinicalTrials.gov NCT00760435). La mortalidad de los niños con EK es baja (0.01-0.2%), donde la mayoría de las muertes ocurren 15-45 días después de la aparición de la enfermedad debido a la trombosis coronaria o más rara vez por arritmias mortales, insuficiencia cardíaca y ruptura coronaria. Hay un aumento en la aterosclerosis que debe influenciar el seguimiento a largo plazo. Los pacientes con cambios de las arterias coronarias por ecocardiografía durante la fase aguda permanecen asintomáticos durante al menos 10 años. Para los pacientes con lesiones coronarias durante la enfermedad aguda, 20% desarrollará estenosis de la arteria coronaria y puede ir a requerir angioplastia coronaria arterial, colocación de stent o cirugía revascularización.

Peter Hewins.Medium vessel vasculitis. Medicine 42 (3), 146–150, 2014 

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz           Jefe y Profesor

Dr. Alfredo Arias Cruz                                    Profesor

Dra. Dulce María Rivero Arias                       Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                  Profesor