La dermatitis atópica (DA) es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más comunes de la piel, de origen multifactorial y caracterizada por piel seca, lesiones eccematosas recurrentes y prurito. Se asocia con un deterioro profundo de la calidad de vida (CdV), que puede exacerbarse aún más por su comorbilidad alérgica asociada, como la rinitis o el asma. Se sabe que el tejido adiposo contribuye a la inflamación crónica y, por lo tanto, puede afectar a los pacientes con DA. La relevancia del exceso de peso en los pacientes con DA es todavía un tema de debate a pesar de la importancia demostrada de la obesidad en la psoriasis y la hidradenitis supurativa y el impacto favorable que tiene la pérdida de peso en estas afecciones.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la obesidad se define como una condición en la que el índice de masa corporal (IMC) de un individuo supera los 30 kg/m2. Un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto energético conduce a un aumento del tejido adiposo. Se sabe que los adipocitos hipertróficos liberan citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-6 e IL-8. Así mismo, las adipocinas proinflamatorias como la leptina se secretan cada vez más, con una disminución concomitante de las adipocinas antiinflamatorias como la adiponectina.
A pesar de este ambiente proinflamatorio y el potencial impacto en los mecanismos patológicos, los estudios epidemiológicos aún se dividen en cuanto a si la obesidad se asocia con una mayor gravedad de la DA. En estudios de encuestas que involucraron a 34,525 adultos estadounidenses y 13,275 niños, los pacientes con DA mostraron un riesgo mayor de obesidad, que a su vez se asoció con DA moderada a grave. Sin embargo, hay estudios de Europa que no muestran una asociación de la obesidad con la prevalencia o la gravedad de la DA.
El objetivo de este estudio fue investigar las asociaciones entre la obesidad y las medidas subjetivas y notificadas por el médico sobre la gravedad de la enfermedad, además de las comorbilidades en pacientes con DA. Para ello, se analizaron datos reales y fiables del registro alemán prospectivo observacional TREAT, uno de los mayores registros de DA del mundo.
MÉTODOS
El registro TREAT es un estudio de cohorte observacional prospectivo sobre DA moderada a grave. A junio de 2023, el registro comprende más de 1800 pacientes de 69 centros de reclutamiento. El registro TREAT se aprobó por los comités de ética responsables (n.º EK TUD 118032016) y se incluyó en la base de datos clinicaltrails.gov (NCT03057860). Se publicó una descripción detallada de los criterios de inclusión, los métodos y los objetivos del registro TREATgermany. Se reclutaron pacientes adultos ≥18 años diagnosticados con DA moderada a grave según los criterios de diagnóstico del Grupo de Trabajo del Reino Unido (puntuación objetiva de dermatitis atópica [oSCORAD] >20, evaluada por médicos capacitados o dermatólogos certificados por la junta y/o terapia sistémica actual o previa para DA en los últimos 24 meses) de la atención dermatológica de rutina en hospitales universitarios y no universitarios, así como en consultorios dermatológicos.
En este estudio, se analizaron los datos de la primera visita de cada paciente participante en el reclutamiento del estudio TREATgermany. Se evaluaron las características basales y se utilizaron para categorizar a todos los pacientes según su IMC, calculado en función de la altura y el peso autoinformados, en uno de tres grupos: peso bajo (IMC <18.5 kg/m2) , peso normal/sobrepeso etiquetado como no obeso (18.5 ≤ IMC <30 kg/m2 ) y obeso (IMC ≥30 kg/m2). Los pacientes sin información sobre el IMC se excluyeron del análisis. Debido a la frecuencia baja, el grupo con peso bajo no fue objeto de análisis adicionales como los cálculos estadísticos, por lo tanto, el valor de la investigación se limitó. Las características basales registradas también incluyeron sexo, edad, edad de aparición de la enfermedad, antecedentes educativos, estado civil, tabaquismo y empleo.
La gravedad de la enfermedad se evaluó con resultados informados por el paciente, los cuales comprendieron la evaluación global del paciente (PGA) y la medida del eccema orientada al paciente (POEM). Los médicos registraron las características alergológicas, como la IgE total, la sensibilización al polen, los ácaros del polvo doméstico, el moho, los alimentos y la presencia de rinitis alérgica y asma bronquial, de acuerdo con los resultados de laboratorio disponibles y en el historial detallado del paciente. Los análisis de datos se realizaron por el centro coordinador del MHH de acuerdo con el conjunto de datos extraído en marzo de 2022 y compartido por el centro de registro TREATgermany. El número de pacientes difiere un poco de la cohorte total de TREATgermany debido a que los pacientes dieron un consentimiento informado diferente para compartir datos entre los tres centros coordinadores del registro.
Estadísticas
La hipótesis del estudio fue que la obesidad se asocia con la gravedad de la enfermedad y la comorbilidad en pacientes con DA moderada a grave. Los análisis estadísticos se realizaron con R (versión 4.1.2) y se llevaron a cabo con el paquete gtsummary (versión 1.7.0). Se utilizaron estadísticas descriptivas para analizar las características basales y la significación estadística se determinó con pruebas de suma de rangos de Wilcoxon para variables cuantitativas y la prueba de chi-cuadrada para datos categóricos. Además, cada factor se examinó en modelos lineales mixtos generalizados (GLMM) o modelos logit multinomiales, cada uno ajustado por edad, sexo y tratamiento sistémico actual para la DA. Se utilizaron modelos logit multinomiales para variables nominales, mientras que GLMM se utilizó para variables métricas. La distribución utilizada en cada GLMM se evaluó con el análisis de histogramas y se realizó una prueba de Shapiro-Wilk (para una lista completa de las fórmulas utilizadas, consulte la Tabla S1).
RESULTADOS
El conjunto de datos compartido de TREATgermany de marzo de 2022 incluye 1433 pacientes. Veinte de estos pacientes no tenían información disponible sobre el IMC y, por lo tanto, se excluyeron. De los 1416 pacientes restantes, 234 (16.5 %) cumplieron el criterio de obesidad, que se definió como tener un IMC superior a 30 kg/m2. Por el contrario, sólo 33 (2.3 %) de los participantes tenían un IMC inferior a 18.5 kg/m2, que es el umbral para el estado de peso bajo (consulte la Tabla 1). Debido a la frecuencia baja, el grupo de peso bajo no fue objeto de más análisis. La distribución por edad y sexo del grupo obeso se parecía a la del grupo no obeso. Se observó una tendencia hacia la aparición más tardía de la enfermedad entre los pacientes obesos con DA (10.8 ± 17.2 años de edad para los obesos y 9.1 ± 16.3 años para los pacientes no obesos). Se observaron diferencias en el nivel educativo entre pacientes obesos y no obesos. En consonancia con los hallazgos anteriores, por ejemplo, en los Estados Unidos, los pacientes obesos tenían un nivel educativo más bajo (Tabla 1). La tasa de pacientes que nunca fumó fue mayor en los no obesos (51.4 %) en comparación con los pacientes obesos con DA (42.3 %). El estado familiar y las tasas de empleo fueron comparables entre ambos grupos.
La gravedad de la enfermedad medida por IGA, oSCORAD y EASI indicó que el grupo obeso tendía a una mayor gravedad de la enfermedad en comparación con los pacientes no obesos (ver Tabla 2). Al considerar los ítems individuales del oSCORAD, la supuración/costras y la excoriación obtuvieron puntuaciones más altas en los pacientes obesos en comparación con los pacientes no obesos (ver Tabla 3). Se registró además una tendencia hacia una mayor intensidad del eccema en los pacientes obesos con respecto al edema y la pápula. No se encontraron diferencias para los demás ítems del oSCORAD.
Además de las puntuaciones de gravedad de la DA determinadas por los médicos, también se evaluó la gravedad de la enfermedad con puntuaciones subjetivas establecidas. En este sentido, se evaluaron la PGA y el prurito durante los últimos 3 días (escala de calificación numérica de 11 puntos), junto con el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI), POEM, Escala de Gravedad de la Fatiga (FSS) y Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D). Se encontró que las puntuaciones POEM eran más altas de forma significativa en pacientes obesos frente a no obesos (17.7 ± 7.7 frente a 16.3 ± 7.7, p = 0.016) y, aunque no significativo de forma estadística, se observó un ligero aumento en las puntuaciones DLQI para pacientes obesos frente a no obesos (12.6 ± 8.2 frente a 11.4 ± 7.7, p = 0.061) (Tabla 4). Además, los pacientes obesos informaron tener prurito actual mayor (prurito autoinformado durante los últimos 3 días) que los pacientes no obesos, medido mediante una escala de calificación numérica de 11 puntos (6.1 ± 2.8 frente a 5.6 ± 2.78, p = 0.014).
La comorbilidad alergológica (sensibilizaciones, asma bronquial y rinitis alérgica como se describe en la Tabla S2) basada en los informes de los médicos reveló una prevalencia mayor de asma bronquial en pacientes obesos en comparación con pacientes no obesos (asma bronquial actual general, tratada y no tratada, 51.2 % frente a 41.3 %). Sin embargo, no se observaron diferencias en las tasas de sensibilización informadas por los médicos al polen (71.2 % frente a 70.2 %), ácaros del polvo doméstico (61.4 % frente a 62.1 %), moho (25.3 % frente a 25.2 %) y alimentos (37.3 % frente a 38.2 %). La prevalencia de rinitis alérgica tampoco mostró diferencias estadísticas significativas entre pacientes con DA obesos y no obesos (tratados y no tratados combinados, 64.6 % frente a 61.2 %).
Por último, se modelaron las asociaciones identificadas previas en todos los datos compilados con el IMC como una variable continua corregida por sexo, edad y tratamiento sistémico actual de DA (Tabla 5, Tabla S1). Se confirmó que un IMC aumentado se asoció con asma bronquial (p < 0.001), pero, a pesar del ajuste, el IMC no se asoció de forma significativa con EASI. POEM y excoriación permanecieron asociados con el IMC (p = 0.038 y p = 0.003, Tabla 5 ). IGA, supuración y costras, así como prurito durante los últimos 3 días (evaluados en una escala de calificación numérica de 11 puntos) no se asociaron de forma significativa con el IMC después del ajuste. Cabe destacar que el oSCORAD total se asoció de forma significativa con el IMC (β ajustado: 1.24; IC de 95 %: 1.05-1.46; p = 0.013) una vez que se ajustaron los datos, lo que revela que un IMC alto se asocia con un oSCORAD elevado.
DISCUSIÓN
El estudio presentado es el primero en investigar el papel de la obesidad en la DA en una gran cohorte de registro al contrastar la gravedad de la enfermedad informada por el médico y el paciente, las características de la enfermedad y la comorbilidad en pacientes con DA obesos y no obesos. El primer hallazgo interesante surgió antes de investigar la hipótesis de estudio, que se relacionaba con la gravedad de la enfermedad de DA. Los autores encontraron que la prevalencia de obesidad en la cohorte TREATgermany con base en Alemania fue menor (16.5 %) de lo esperado en función de la prevalencia de obesidad en la población general alemana, que ascendió a 19.0 % en el estudio GEDA 2019/2020. El nivel educativo en la cohorte TREATgermany está por encima del promedio, y la educación se asocia de forma negativa con la obesidad. Esto puede indicar un sesgo de selección de los datos basados en el registro que no se refleja en los criterios de inclusión. Sin embargo, estos datos también pueden implicar que en Alemania, la obesidad puede asociarse de forma negativa con la prevalencia de DA moderada a grave.
En un estudio realizado en EE. UU en el que participaron 132 niños con DA y 143 controles, la DA de moderada a grave se asoció con un IMC aumentado (OR: 2,64; IC de 95 %, 1,15-6,06). Este hallazgo se respaldó por otro estudio de 34,525 adultos estadounidenses de entre 18 y 85 años, en el que los pacientes con DA tenían un IMC más alto en comparación con los pacientes sin DA (β ajustado, 0.86; IC de 95 %, 0.37-1.36). De forma interesante, en este estudio, el riesgo de obesidad fue mayor en los pacientes con DA con fatiga, insomnio y somnolencia diurna en comparación con los pacientes con DA sin estos síntomas. Otro análisis, basado en el registro nacional de EE. UU de admisiones de pacientes hospitalizados, confirmó mayores probabilidades de obesidad en pacientes con DA (OR: 1.82; IC de 95 %: 1.79-1.86). Otros estudios citados también indican una asociación entre la obesidad y la DA en los Estados Unidos. En conjunto, estos estudios proporcionan evidencia sólida de que la DA se asocia con la obesidad, al menos en los Estados Unidos. Los resultados fuera de los Estados Unidos no son tan concluyentes. Mientras que un estudio chino de 266 casos de DA confirmó una asociación positiva entre la obesidad y la aparición de DA (OR = 3.2, IC de 95 %: 1.8, 5.7), esto no pudo confirmar en un estudio sobre una población alemana que analizó 371 casos de DA y 9109 controles. De estos datos sobre las poblaciones alemanas, infirieron que la asociación entre la prevalencia de DA y la obesidad notificada en los Estados Unidos no puede transferirse fácil a otras poblaciones como en Alemania. Se puede especular que las diferencias entre las poblaciones, como entre Alemania y los Estados Unidos, tienen su raíz en diferentes antecedentes genéticos, diferentes mecanismos de afrontamiento de la enfermedad y diferencias fundamentales entre los sistemas de salud.
La pregunta principal de investigación se basó en la hipótesis de que la obesidad se asocia con la gravedad de la enfermedad y la comorbilidad en pacientes con DA moderada a grave. De hecho, en este amplio conjunto de datos, hubo evidencia de que la gravedad de la enfermedad de DA se asociaba con la obesidad. Además, el asma fue más prevalente de forma significativa en los pacientes obesos con DA en esta cohorte, lo que demuestra que la obesidad también se asocia con la comorbilidad. Sin embargo, pocas medidas de gravedad de la enfermedad fueron más pronunciadas en los obesos (oSCORAD, POEM y excoriación) y los tamaños correspondientes del efecto fueron bajos. En este estudio, los pacientes obesos con DA tendieron a experimentar más xerosis cutis y supuración/costras. Estos parámetros se reflejan en el oSCORAD pero no en el EASI. Esto puede explicar debido a que el oSCOARD se asoció de forma significativa con la obesidad mientras que el EASI no. Después de ajustar por edad, sexo y tratamiento sistémico actual, la mayoría de las medidas de gravedad de la enfermedad informadas por médicos y pacientes en pacientes obesos con DA coincidieron con las del grupo no obeso. A pesar de la reciente publicación de Marani et al., donde los autores concluyeron que las diferencias de género relacionadas con la DA se deben de forma principal a diferencias poblacionales inherentes, los autores decidieron incluir el sexo en el modelo estadístico para excluirlo como factor de confusión. De hecho, las medidas de actividad de la enfermedad que se asociaron de forma significativa con el IMC no difirieron en gran medida entre los pacientes con DA obesos y no obesos en este registro. Por ejemplo, la diferencia en oSCORAD, que mostró el OR más alto ajustado por edad y sexo (1.24, intervalo de confianza 1.05-1.46), fue de 41.9 en pacientes con DA obesos y de 39.4 en pacientes con DA no obesos. Por lo tanto, interpretaron que las asociaciones entre la obesidad y las medidas de gravedad de la enfermedad informadas por el médico (oSCORAD) y las informadas por el paciente (POEM) tienen una relevancia clínica limitada.
Los tamaños pequeños del efecto pueden explicar por qué Ascott et al., que analizaron hace poco tiempo a 442,746 pacientes con DA emparejados con 1,849,722 pacientes sin DA, no encontraron asociación entre la gravedad de la enfermedad y la obesidad. Sin embargo, también debe mencionarse que estos datos se generaron a partir de atención primaria (Clinical Practice Research Datalink Gold) y se conectaron con datos de admisiones hospitalarias. Silverberg et al. compararon a 414 niños y adolescentes de 1 a 21 años diagnosticados con DA con 828 sujetos de control sanos en los Estados Unidos y encontraron que la obesidad se asociaba con una mayor gravedad de la DA. Sin embargo, esta conclusión se extrajo de un subgrupo de 32 pacientes obesos con DA, de los cuales 8 tenían dermatitis atópica grave, 20 moderada y 4 leve. También es importante tener en cuenta las diferencias mencionadas antes entre la población alemana con DA y la población con DA de los Estados Unidos.
Dado que en este estudio se observaron diferencias significativas entre los pacientes obesos y no obesos con DA, y que los estudios en otras poblaciones encontraron asociaciones similares de forma independiente de las de este estudio, se debe plantear la cuestión de la causalidad. En la opinión de los autores, parecen concebibles varios mecanismos fisiopatológicos, y la causalidad subyacente puede ser unidireccional o bidireccional. Budu-Aggrey et al demostraron un efecto causal débil del IMC sobre la DA con la aleatorización mendeliana. Esto está en línea con otro estudio que investigó la reducción de peso frente al mantenimiento del peso en 20 pacientes obesos con DA. Cabe destacar que estos pacientes obesos con DA ya tenían puntuaciones EASI más altas de forma significativa en el momento de la inclusión en comparación con los pacientes con DA con peso normal. Es importante destacar que el estudio encontró que la reducción de peso redujo de forma significativa las puntuaciones EASI en pacientes con sobrepeso con un IMC de 25 kg/m2 o más. Sin embargo, los hallazgos de este estudio están limitados por su tamaño pequeño de muestra. La causalidad también se puede inferir de un estudio de 93 mujeres caucásicas obesas y no obesas, en el que las mujeres obesas tendían a mostrar mayor pérdida de agua transepidérmica en comparación con las que no eran obesas. También se examinaron otros marcadores, como las ceramidas y el contenido de agua, y difirieron entre los grupos obesos y no obesos, lo que indica una barrera cutánea alterada en los pacientes obesos.
En cuanto a la posible influencia de la DA en la obesidad, se puede tener en cuenta lo siguiente: se sugirió que el prurito y los cambios en la piel pueden conducir a una reducción de la actividad física. Esta hipótesis no se apoyó por una encuesta sueca de 110 pacientes con DA y 196 pacientes de control de 20 a 34 años, en la que no se observaron diferencias en cuanto a la actividad física y la frecuencia del ejercicio. Por el contrario, un estudio prospectivo de 189 pacientes de los Estados Unidos encontró que la DA se asociaba con una actividad física reducida, medida mediante un dispositivo de seguimiento.
Una limitación del estudio presentado es el poco número de participantes con peso bajo. Esto impidió que se realizara un análisis adecuado en este subgrupo. Sin embargo, el tamaño general de la muestra fue grande y bien caracterizado como para investigar a los pacientes obesos. Además, el IMC se calculó en función de la altura y el peso informados por el paciente, lo que puede ser menos preciso que las mediciones reales. También debe tenerse en cuenta que el registro TREATgermany consta de pacientes con DA con afectación moderada a grave. Al considerar que una gran proporción de pacientes con DA tiene una forma leve de la enfermedad, la asociación del IMC y la gravedad de la enfermedad sólo puede confirmarse en pacientes con afectación moderada a grave.
CONCLUSIONES
Como uno de los primeros estudios en consultar un registro de DA para esta cuestión, los autores encontraron que la obesidad se asociaba de forma significativa con las medidas de gravedad de la enfermedad de DA informadas por el médico y el paciente. Sin embargo, los tamaños correspondientes del efecto apuntan a una relevancia clínica limitada. La prevalencia de obesidad entre los pacientes de DA en esta cohorte alemana fue menor que en estudios sobre otras poblaciones de diferentes países, lo que confirma la investigación previa sobre la población alemana y sugiere diferencias regionales en la interdependencia de la DA y la prevalencia de obesidad.
Después de este estudio, el papel de la obesidad en la DA persistirá controvertido. Se necesitan más estudios para comprender la diversa literatura sobre este tema. Estos estudios pueden centrarse en las explicaciones fisiopatológicas de la mayor gravedad de la DA que acompaña a la obesidad y/o otros factores que influyen en la prevalencia interdependiente de ambas enfermedades, como la nutrición, las diferencias en el sistema de atención médica y los factores geográficos. También instan a que se investigue a los pacientes con DA leve, para los que hay pocos datos disponibles.
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Silvia Rosario Avilés Vargas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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