1. Introducción
En los humanos, las arterias medianas y grandes son sistemas de órganos con características estructurales definidas. Debido a la abundancia de filamentos medianos de colágeno y elastina, las arterias elásticas grandes (aorta y ramas primarias) tienen la función Windkessel (transformación del flujo pulsátil inyectado por la bomba cardíaca en un flujo continuo) y se distinguen de las arterias musculares más pequeñas (2ª-5ª ramas aórticas) que distribuyen la sangre a los tejidos dependientes. El grosor de la pared de las arterias medianas y grandes requiere un sistema de suministro de sangre dedicado que se localiza en la capa adventicia, la red vasa vasorum. Junto con el corazón, las arterias medianas y grandes, son críticas para la supervivencia y están protegidas del ataque inflamatorio; descrito como inmunoprivilegio de la pared arterial. Un fracaso de este inmunoprivilegio resulta en vasculitis; la arteritis de Takayasu (TAK) en las arterias elásticas, incluida la aorta y los segmentos proximales de sus ramas principales y las arterias pulmonares y la arteritis de células gigantes (ACG) en las arterias musculares y la aorta.
La TAK y la ACG son arteritis granulomatosas. Los infiltrados inflamatorios compuestos por células T y macrófagos se acumulan en la pared del vaso, de forma predominante en la capa media. Las características histomorfológicas de la TAK y la ACG proporcionan pistas sobre los mecanismos de relevancia de la enfermedad (Fig. 1A). Los patrones de daño tisular incluyen fragmentación de las láminas elásticas, indicativo de abundante actividad elastolítica. En consecuencia, las células gigantes multinucleadas a menudo se alinean en la lámina interna elástica digerida. La interrupción del tejido elástico se asocia con la pérdida de células del músculo liso vascular, lo que produce adelgazamiento medial. El proceso de remodelación de la pared inducido por la inflamación conduce a un engrosamiento pronunciado de la íntima, con hiperplasia y oclusión de la luz. En las arterias elásticas grandes, la arteritis provoca la formación de aneurismas, en las arterias musculares la estenosis luminal da lugar a isquemia tisular.
En pacientes con ACG y TAK, la vasculitis se asocia de manera frecuente con un síndrome inflamatorio sistémico, que se detecta de forma fácil mediante una respuesta intensa de fase aguda. Si bien los modelos anteriores de enfermedad sugieren que la enfermedad comienza de forma extravascular y progresa hacia la pared arterial, los datos recientes respaldan de manera firme el concepto de que los componentes extravascular y vascular tienen trayectorias independientes y que la respuesta de fase aguda puede estar por debajo de la inflamación de la pared arterial. Este cambio conceptual tiene implicaciones no sólo para la comprensión de los mecanismos patológicos, sino que afecta a fondo el enfoque diagnóstico y terapéutico para los pacientes con ACG y TAK.
Esta revisión discutirá el progreso reciente en la identificación de células y nichos de tejidos involucrados de manera activa en la interrupción del inmunoprivilegio de la pared arterial, llamará la atención sobre los procesos de amplificación inflamatoria que dañan la pared del vaso y presentará datos que demuestran la autonomía de la lesión vascular. Juntos, estos estudios requieren una reevaluación de los objetivos terapéuticos en la ACG; para definir la supresión de la inflamación de la pared del vaso como el objetivo final de la inmunoterapia optimizada.
2. ACG vascular
2.1. Nichos de tejido en la pared del vaso (Fig. 1B)
2.1.1. La adventicia arterial
Una pared arterial sana y funcional está libre de células inflamatorias y una combinación de mecanismos previene la entrada de células inflamatorias para minimizar el riesgo de daño colateral involuntario en un órgano que sostiene la vida. La infiltración por células inmunitarias innatas y adaptativas requiere una pérdida de este inmunoprivilegio. Las tres capas de la pared, la adventicia, la túnica media y la íntima, desempeñan un papel relevante para la enfermedad. En la ACG establecida, las células inmunitarias innatas y adaptativas se encuentran en una distribución panartértica, pero los infiltrados de linfocitos empaquetados a menudo se ven en la adventicia y los arreglos granulomatosos prefieren la túnica media. Ahora está claro que la ACG resulta de una asociación activa entre las células inmunitarias y las células vasculares nativas. Las células endoteliales (CE) y las células del estroma que construyen la pared son fundamentales para formar nichos de tejido permisivos y son los impulsores del proceso de remodelación, incluida la angiogénesis dentro de la pared y la formación de íntima hiperplásica. Las células inmunitarias se seleccionan en extremo; deben poder comunicarse de forma activa con las células vasculares y deben poder sobrevivir y prosperar en un ambiente hostil.
La adventicia proporciona la puerta de entrada al “sitio de tejido prohibido”, por el cual las células T y los monocitos/macrófagos ingresan por la vasa vasorum. Estudios recientes revelaron que la digestión de la lámina basal por los monocitos productores de metaloproteasa de matriz (MMP)-9 es un paso crítico en el proceso de invasión. Las células T no pueden penetrar por la matriz rica en colágeno IV, a menos que se acompañen por monocitos liberadores de proteinasas. Los monocitos de pacientes con ACG producen de manera espontánea MMP-9 y ayudan a las células T en el proceso infiltrativo. Un segundo evento habilitador es la comunicación entre las células T CD4 y las células endoteliales microvasculares. En las arterias temporales afectadas por la ACG, así como en las aortas afectadas por la ACG, los microvasos adventicios expresan Jagged-1, un ligando para el receptor NOTCH1. Las células T CD4 circulantes en pacientes con ACG expresan NOTCH1 y reciben señales estimuladoras de CE Jagged-1+ de los microvasos; lo que cambia el programa de diferenciación de tales células T hacia la producción de IFN-γ e IL-17. La activación de las células T mediada por CE implica la activación de la vía mTOR, lo que identifica posibles objetivos terapéuticos para nuevas estrategias inmunosupresoras. El estudio también identificó señales de exploración que conducen a una expresión aberrante de Jagged-1 en células adventicias microvasculares. El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), presente de forma abundante en el suero de pacientes con ACG, funciona como un inductor Jagged-1, lo que prepara a las CE para las funciones inmunoestimuladoras. Estos hallazgos enfatizan el papel de la adventicia al servir como un escudo protector para la arteria en condiciones normales.
Después de la invasión exitosa en la pared, los monocitos/macrófagos y las células T entrantes se encuentran con células dendríticas vasculares (CDvas) posicionadas de forma estratégica. Estas CD que residen en los tejidos se implicaron en la producción de citocinas y quimiocinas. Poseen la maquinaria para presentar el antígeno y, por lo tanto, provocan una respuesta inmunitaria impulsada por el antígeno. Sus principales anomalías radican en la expresión deficiente del ligando inmunoinhibidor PD-L1. En lugar de enviar señales negativas a las células T entrantes y prevenir la reactividad inmunitaria local, proporcionan de forma predominante señales coestimuladoras, lo que promueve así la activación y la supervivencia de las células T en el nicho del tejido. Esta falla del punto de control inmunitario clasifica a la ACG como una enfermedad autoinmune en la cual son defectuosos los ajustes del umbral principal. De manera análoga a los tumores malignos, donde la actividad excesiva del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 conduce al desmantelamiento de la inmunidad antitumoral, la protección inmunitaria de la pared arterial falla con insuficiencia de la vía de transmisión de señales negativas. En consecuencia, las lesiones de la pared en la ACG están llenas de células T PD-1+ que no tienen oposición debido a la pérdida de señales inhibitorias. La pérdida de función de PD-L1 se extiende más allá de la pared del vaso y afecta a los monocitos/macrófagos circulantes y a las células dendríticas derivadas de monocitos. La dependencia del punto de control de las respuestas inmunitarias patógenas en la ACG tiene múltiples implicaciones para la atención del paciente. En primer lugar, los pacientes con ACG tienen el beneficio potencial de respuestas inmunitarias fuertes antipatógenos y anticancerígenas. En segundo lugar, dado que el fallo del punto de control es inespecífico al antígeno, las células T con muchas especificidades pueden sobrevivir en las lesiones de la pared. En tercer lugar, superar el punto de control deficiente puede hacer que los pacientes sean susceptibles a tumores malignos. Y cuarto, el debilitamiento terapéutico de la función de punto de control en pacientes con cáncer puede conducir a vasculitis como un efecto secundario inmunomediado.
Estudios recientes demostraron que la inmunidad vasculogénica es muy sensible al bloqueo de la función CD28, lo que hace hincapié en que las células profesionales presentadoras de antígeno emiten señales coestimuladoras fuertes. La aptitud metabólica, de manera específica la descomposición glucolítica de la glucosa que abastece las funciones efectoras de las células T, se identificó como una vía dependiente de CD28. Juntos, estos datos respaldan un nuevo paradigma de enfermedad, que llama la atención sobre el equilibrio de las señales de activación e inhibición en lugar de los antígenos específicos que impulsan la inmunidad aberrante subyacente a la ACG vascular.
2.1.2. La túnica media
Las disposiciones de las células T, los macrófagos activados en gran medida (los llamados histiocitos) y las células gigantes multinucleadas se encuentran a menudo en la capa media, una parte de la arteria compuesta de células musculares lisas vasculares (CMLM), colágeno y fibras elásticas. La ACG se asocia con la pérdida de CMLM, en un patrón difuso en las arterias musculares y en una distribución irregular en la aorta. No se comprende bien cómo las CMLM y los componentes de la matriz elástica contribuyen al proceso de la enfermedad. Se sabe que los productos de descomposición de la matriz exhiben funciones proinflamatorias, tal como las capta el término “matricinas”. Se reporta que los productos de degradación de las proteínas de la matriz extracelular, incluidas la elastina y los colágenos, tienen actividad quimiotáctica y promueven la activación celular y la producción de enzimas proteolíticas. Las matricinas, en específico N-acetil-prolina-glicinaprolina (acPGP), tienen actividad inflamatoria leve en un sistema modelo de ACG, lo que sugiere que participan en bucles de amplificación inflamatoria.
2.1.3. La túnica íntima
En arterias jóvenes y sanas, la íntima consta de 1 a 3 capas de células endoteliales y de matriz. El grosor de la íntima aumenta con la edad, como lo demuestra el engrosamiento concéntrico de la íntima que se encuentra en las biopsias de arterias temporales de individuos mayores (Fig. 1A). En las arterias musculares afectadas por ACG, la íntima se expande a >10 capas, a menudo ocasiona una oclusión luminal completa. Hay acuerdo en que el tipo celular que impulsa la hiperplasia de la íntima son los miofibroblastos. Los miofibroblastos expresan la actina α del músculo liso (α-SMA) como una molécula característica y tienen capacidades migratorias y proliferativas altas. El origen celular y su heterogeneidad no se comprenden lo suficiente, pero en la última década surgieron varios mecanismos que pueden aportar miofibroblastos. Se cree que la transdiferenciación de las células endoteliales (transición endotelial-mesenquimal) da lugar a miofibroblastos. La diferenciación de las CMLM y su migración dirigida hacia la íntima a menudo se propone como la vía principal que conduce a la hiperplasia de la íntima. Además, se propusieron fuentes adventicias, en específico, fibroblastos adventicios, células madre mesenquimales y pericitos. Los estudios de rastreo de linaje tendrían que aplicarse para responder esta pregunta, pero la contribución de varios orígenes celulares es un escenario probable.
Los mecanismos moleculares precisos que subyacen al proceso crítico de enfermedad de la hiperplasia de la íntima en la vasculitis no están definidos. Los estudios anteriores sugirieron que la hiperplasia de la íntima es un proceso coordinado con la neoangiogénesis, un elemento predecible para apoyar el crecimiento de los miofibroblastos productores de matriz. A medida que se ocluye la luz principal de la arteria, el oxígeno y los nutrientes ya no se pueden suministrar por difusión y es necesario construir redes microvasculares de soporte. Los estudios mecanicistas sugieren que la hiperplasia de la íntima es una vía dependiente de las células T. En específico, la liberación de la inmunidad de las células T mediante la parálisis del punto de control mediada por anticuerpos es suficiente para mejorar el grosor de la íntima y el diámetro de la túnica íntima se duplicó después del tratamiento anti-PD-1.
3. Heterogeneidad de la respuesta inmunitaria vasculitogénica.
3.1. Poblaciones de células T inductoras de la enfermedad en ACG
Los primeros estudios en arterias temporales afectadas por ACG respaldaron el modelo de enfermedad de que las células T infiltrantes de tejido se seleccionan por su especificidad, lo que apoya de manera firme la inflamación de la pared impulsada por antígenos. Datos recientes descubrieron el papel de los eventos no específicos al antígeno como riesgo de enfermedad y factores de amplificación. La ruptura de las barreras físicas, las señales que se proporcionan por el microambiente del tejido, el establecimiento del umbral de activación mediante la coestimulación y la coinhibición, parecen ser críticas para inducir y promover la inflamación de la pared del vaso. En consecuencia, el análisis funcional de las células T que residen en la pared reveló una enorme heterogeneidad, con el denominador común que es la función efectora aumentada. El análisis de las citocinas de las células T que definen el linaje en las arterias inflamadas proporcionó evidencia de una multitud de poblaciones de células T, que producen IL-2, IFN-γ, IL-17, IL-21, IL-9 e IL-22 (Fig. 2A). Los enfoques cuantitativos demostraron que las células Th1 productoras de IFN-γ son la población dominante en las arterias y la circulación de pacientes con ACG. El IFN-γ es fundamental para estimular las células dendríticas, los macrófagos, las células endoteliales y las células del estroma para producir citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas, y el IFN-γ ahora se considera uno de los principales impulsores de la autoinmunidad. El compromiso con la producción de IFN-γ es una característica de identificación de las células T CD4 circulantes en pacientes con ACG, quizá como resultado de la interacción con las células endoteliales que expresan Jagged-1. La unión de IFN-γ a su receptor induce la activación de la Janus cinasa (JAK) y el transductor de señal y la vía de transmisión de señales del activador de la transcripción (STAT). En particular, la producción de IFN-γ por las células Th1 también se regula por la vía JAK-STAT. El análisis de transcriptoma en arterias afectadas por ACG identificó STAT1, STAT2 y los genes diana STAT1/2 Tbet, CXCL9, ISG15 y OAS1 como regulados de manera fuerte, indicativos de la vía de transmisión de señales activa dependiente de IFN-γ en curso en la lesión tisular. La focalización terapéutica de la vía de transmisión de señales de JAK-STAT con un inhibidor de molécula pequeña que se dirige a JAK3/1 tuvo un gran éxito en la supresión de la vasculitis, lo que refuerza el concepto de que la vía de transmisión de señales de citocinas dependiente de JAK1/3 tiene relevancia mecánica en la ACG.
De acuerdo con el examen de las células T residentes en los tejidos, las células T foliculares auxiliares (Tfa) productoras de IL-21 representan la segunda población más prominente. La IL-21 es conocida por su papel en los centros germinales, donde promueve la diferenciación de las células B hacia las células plasmáticas y tiene un papel en la diferenciación de las células Tfa y Th17. Las células B son raras de manera clara en las lesiones vasculíticas y no se identificaron estructuras similares a las del centro germinal. La IL-21 activa múltiples cascadas de vía de transmisión de señales celulares, incluidas las vías JAK-STAT, MAPK y PI3K/Akt y se considera que promueve la enfermedad en varias enfermedades autoinmunes. Comprender el papel del papel de la IL-21 en la inflamación de la pared requiere más investigaciones. La IL-21 es una citocina abundante que se expresa en las lesiones arteriales y en la sangre de pacientes con ACG y parece ser sensible al tratamiento con glucocorticoides en la ACG.
Varias poblaciones más pequeñas de células T comprometidas contribuyen a los infiltrados vasculíticos (Fig. 2A). Las células T productoras de IL-17 están presentes en la sangre y en las arterias de los pacientes con ACG. La IL-17 participa en la defensa del huésped contra los patógenos extracelulares y contribuye a la enfermedad inflamatoria.. La IL-17 actúa de manera principal sobre las células epiteliales, endoteliales y estromales y la terapia anti-IL-17 es en extremo efectiva en la psoriasis. Sin embargo, dada la frecuencia baja de forma relativa de las células Th17 en la ACG y la sensibilidad alta de las células T efectoras IL-17+ para la inmunosupresión mediada por glucocorticoides, la IL-17 podría no ser un objetivo importante para el tratamiento efectivo en la ACG. La IL-9, descubierta en el inicio como un factor de crecimiento de células T, es una citocina pleiotrópica que regula los procesos proinflamatorios y antiinflamatorios. La comparación por inmunotinción de las arterias temporales no inflamadas y las vasculíticas produjo una fuerte señal de IL-9 en los vasos inflamados. Sin embargo, en la actualidad se desconoce qué funciones efectoras particulares se perpetúan por la IL-9. De ese modo, la producción de IL-22 se reportó en las arterias afectadas por la ACG, pero faltan estudios funcionales que relacionen esta citocina con los mecanismos de la enfermedad. La IL-22 se relaciona de manera estrecha con la función de la barrera epitelial y aumenta la función de la IL-17. La IL-22 se produce en especial por células Th22, un nuevo subconjunto de células T auxiliares que secretan IL-22 y TNF-α, pero no IL-17, IFN-γ e IL-4. En humanos, la IL-6 y el TNF-α son las dos citocinas principales que inducen la diferenciación de Th22, significada por la expresión del receptor de hidrocarburo de arilo del factor de transcripción que define el linaje.
Debido a la longevidad de las células T, son susceptibles en especial al proceso de envejecimiento y se propuso que el riesgo casi exclusivo de las personas mayores de 50 años de desarrollar ACG puede reflejar anormalidades en el envejecimiento inmunitario. Si bien los datos disponibles son limitados, se proporcionó evidencia de que los pacientes con ACG tienen un defecto en las células T CD8 antiinflamatorias, lo que los hace susceptibles a la reactividad inmunitaria sin oposición. Las células Treg CD8 defectuosas en pacientes con ACG pierden la capacidad de empaquetar NADPH oxidasa en exosomas inmunosupresores; un defecto aún más pronunciado en pacientes con ACG que en personas mayores sanas. Se sabe que las células T CD8 envejecen más rápido que las células T CD4 y un sello distintivo del envejecimiento inmunitario es la pérdida de células T CD8 vírgenes, lo que sugiere una aceleración del envejecimiento de las células T en la ACG con relevancia patogénica directa.
3.2. Macrófagos efectores relevantes para la enfermedad en ACG (Fig. 2B)
Estudios recientes conectaron a los monocitos a los primeros pasos en el proceso de la enfermedad. En particular, se requieren monocitos productores de MMP-9 para permitir la transmigración de monocitos y células T por la lámina basal. Los datos de expresión génica que evalúan la transcripción de 8 metaloproteinasas en los monocitos y los macrófagos diferenciados ex vivo establecieron un “perfil específico de la ACG” de la transcripción regulada de manera espontánea de MMP-2, MMP-7 y MMP-9. La especificidad de este patrón en la enfermedad se estableció mediante estudios comparativos en pacientes con diagnóstico de ACG versus arteritis de Takayasu (Fig. 3). Equipados con las tres proteasas principales, los monocitos en la ACG tienen un potencial alto para invadir el tejido y moverse por la matriz extracelular. Las fibrillas de colágeno y elastina son en gran medida resistentes a la proteólisis, una resistencia que las MMP pueden romper. Dadas las actividades elastolíticas y gelatinolíticas de la MMP-9, esta proteasa parece importante en particular en el proceso de la enfermedad de la ACG, que requiere la invasión en la pared arterial y la movilidad de las células infiltrantes de la pared para llegar a la capa media. Los estudios en arteritis temporal y en aortitis en la ACG asignaron la producción de MMP-9 en exclusiva a los macrófagos. Al tener en cuenta las barreras estructurales en la pared del vaso, el bloqueo específico de la MMP-9 hizo en esencia que la arteria fuera inaccesible y en efecto evitó la vasculitis. Por el contrario, la MMP-9 administrada por vía sistémica fue suficiente para hacer que las arterias fueran susceptibles en especial a infiltrarse por macrófagos, células T, inflamación y remodelación de la pared.
Una vez incrustados en el tejido, los monocitos circulantes responden a las señales microambientales y se diferencian en macrófagos tisulares. Una característica compartida de los macrófagos patógenos y las células T es la participación de muchas funciones efectoras diferentes (Fig. 2B). Para los macrófagos, incluso más que las células T, las lesiones de la enfermedad en secciones de tejido derivadas del paciente demuestran la distribución geográfica de funciones seleccionadas de macrófagos. Los macrófagos adventicios se conectaron con la producción de citocinas, aunque puede ser difícil distinguir las células dendríticas y los macrófagos en el tejido. La túnica media es más impenetrable y requiere digestión matricial. Además de producir MMP, también se describió que los macrófagos mediales producen especies reactivas de oxígeno (ERO), que contribuye al estrés nitrosativo y favorecen la maquinaria molecular para lidiar con el ataque oxidativo. Como ejemplo, la inducción de la aldosa reductasa puede servir como un escudo protector, que permite la supervivencia de los macrófagos en un ambiente muy hostil.
El patrón de destrucción específico de la ACG es una combinación de daño tisular con una respuesta de reparación desadaptativa, que incluye la movilización de miofibroblastos que se expanden y depositan la matriz para formar la íntima hiperplásica. El crecimiento celular depende de factores de crecimiento que promueven la actividad proliferativa en las lesiones vasculíticas y construyen neoíntima para remodelar la pared. Un factor de crecimiento crítico parece ser el factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), suministrado por macrófagos y células gigantes colocadas en la unión media-íntima. Múltiples tipos de células mesenquimatosas, como fibroblastos, CMLM y células madre mesenquimales expresan receptores para el FCDP y responden con proliferación y migración dirigida al FCDP. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FCF), en particular FCF-2 pueden asociarse con FCDP para mejorar las respuestas curativas a la lesión local y pueden contribuir a la remodelación arterial desadaptativa.
Un factor de crecimiento crítico, tanto sistémico como local, es el FCEV. El FCEV circulante prepara las células endoteliales adventicias para “abrir la puerta” a las células T entrantes. Los macrófagos productores de FCEV y las células gigantes multinucleadas se colocan en los medios proximales, al lado de la lámina elástica fragmentada, donde pueden crear un gradiente de tejido local para apoyar el brote de nuevos microvasos. Un anillo circunferencial de capilares se forma de manera típica en la neoíntima distal.
Estos datos identifican diversas poblaciones de macrófagos productores de proteasas y factores de crecimiento como una fuerza coordinadora en la reparación y lesión de tejidos..
Los estudios más recientes intentaron proporcionar información sobre anormalidades reguladoras que desvían a los monocitos y macrófagos de la protección del tejido a la digestión excesiva del tejido, la destrucción de la pared y la formación inadecuada de tejido nuevo. La estimulación de las células mieloides con estímulos microbianos y no microbianos puede inducir un fenotipo propenso a la inflamación en un proceso llamado inmunidad entrenada. Tanto la reprogramación metabólica como la epigenética son eventos centrales en el entrenamiento de monocitos para convertirse en macrófagos inflamatorios. El metabolismo intracelular distingue y apoya estados funcionales discretos y se planteó la cuestión de si la maquinaria metabólica de las células derivadas del paciente permite la distinción entre macrófagos “sanos” y vasculitogénicos. Estos estudios se basaron en la comparación de monocitos y macrófagos de pacientes con ACG y pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (EAC), otra condición de que se manifiesta con inflamación en la pared del vaso. El análisis del transcriptoma en monocitos/macrófagos definió un perfil metabólico de importación alta de glucosa, actividad glucolítica alta y actividad mitocondrial alta exclusiva en pacientes con EAC. Estos datos predicen un estado principal en las células de la EAC, pero no en las células en la ACG, y apuntan a condiciones de activación diferentes, de manera fundamental, en estas dos vasculopatías inflamatorias. El exceso de absorción y utilización de glucosa se vinculó a varios dominios funcionales, en particular la producción de citocinas y la expresión del ligando co-inhibidor PD-L1. Los macrófagos diferenciados de los pacientes con EAC fueron expresadores altos consistentes para IL-6 y PD-L1, una función que depende de la disposición de glucosa en el microambiente.
En conjunto, los monocitos y macrófagos aislados de pacientes con ACG tienen un fenotipo sin cebado.
4. ACG extravascular
Las lesiones granulomatosas que imitan a las formadas en la pared del vaso son raras en extremo, si no inexistentes en los tejidos extravasculares. En cambio, los pacientes con frecuencia presentan síntomas constitucionales, como fiebre, malestar general, anorexia, pérdida de peso, sudoración nocturna y depresión. Las anormalidades de laboratorio incluyen anemia y trombocitosis, todas manifestaciones de una respuesta de fase aguda (RFA). Las proteínas de fase aguda (PFA) suelen ser abundantes y son fáciles de detectar en el suero. El trauma, la infección, la neoplasia, la inflamación y la necrosis tisular desencadenan un programa rápido de respuesta temprana destinado a proteger, defender y sanar. El proceso central de esta respuesta de fase aguda es la producción de PFA por los hepatocitos. La PFA más destacada es la proteína C reactiva (PCR), descrita por primera vez a principios de la década de 1930, que se descubrió en la “fase aguda” de la infección neumocócica en monos y humanos. La PCR se puede medir de manera fácil y se considera un marcador informador de malignidad, infección, trauma y descomposición de tejidos. La velocidad de sedimentación globular (VSG) depende en gran medida de la RFA, y los cambios en la VSG y la PCR a menudo se sincronizan. La RFA es un programa complejo que se caracteriza por el aumento rápido de muchas y la disminución de pocas proteínas séricas. Las PFA conocidas se enumeran en la Tabla 1, los miembros más destacados son la PCR, el amiloide sérico A, el fibrinógeno y la pentraxina 3. Las PFA se elevan de manera constante en la ACG y muchas se estudiaron como posibles amplificadores de la enfermedad. La PCR induce objetivos subsecuentes, en especial la IL-6. Alrededor de 50% de los pacientes con ACG desarrollan un síndrome de dolor muscular y rigidez, denominado polimialgia reumática (PMR). Los síntomas de la PMR se relacionan de forma estrecha con el exceso de proteínas.
La mayoría de los pacientes no tratados con ACG tienen niveles muy elevados de VSG, PCR e IL6. La respuesta de fase aguda es sensible de manera particular a los glucocorticoides y, por lo tanto, las PFA disminuyen rápido cuando los pacientes reciben tratamiento con corticosteroides. De todas las citocinas innatas involucradas en la respuesta de fase aguda, el bloqueo de la IL-6 debería ser efectivo en particular para reducir las PFA.
5. Orientación terapéutica de la ACG vascular
En casi todos los pacientes, los glucocorticoides son en extremo efectivos para suprimir la ACG extravascular. Los glucocorticoides eliminan la inflamación vascular en alrededor de 50% de los pacientes tratados durante un año. Para evaluar el potencial inductor de remisión de la terapia con glucocorticoides, 40 pacientes con una biopsia de arteria temporal positiva recibieron dosis estándar de prednisona y se les realizó una nueva biopsia en el lado colateral después de 3, 6, 9 o 12 meses. Incluso los pacientes con una segunda biopsia positiva respondieron de manera clínica y tuvieron hallazgos normales de laboratorio, lo que enfatizó que las ACG vasculares y extravasculares siguen trayectorias distintas.
En la actualidad, hay poca información disponible sobre si los agentes ahorradores de esteroides pueden suprimir con éxito la inflamación de la pared del vaso. El tocilizumab, un anticuerpo aprobado de forma reciente que bloquea al receptor de la IL-6, es en gran medida efectivo en la supresión de VSG y CRP, pero no se sabe si la disminución de la vía de transmisión de señales de la IL-6 tiene efectos benéficos sobre la lesión inflamatoria de la pared arterial. Los datos de pacientes con TAK cuestionan si la IL6 es un contribuyente importante a la enfermedad vascular. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que probó la eficacia de tocilizumab en la TAK refractaria, no se cumplió el criterio de valoración primario de recaídas. Y la progresión de la enfermedad se describió en pacientes con TAK en tratamiento con tocilizumab.
A medida que se dilucidan aún más los mecanismos de la enfermedad en las lesiones de la pared del vaso, puede ser posible diseñar planes terapéuticos que exploten eventos clave en la vasculitis. Un obstáculo importante es la autonomía de la lesión, con la repoblación de células inflamatorias de poblaciones residentes en tejidos. Además, los efectos de nicho proporcionados por las arterias afectadas, que crean las condiciones ideales para que las células T y los macrófagos sobrevivan y funcionen en un sitio de tejido no linfoide, complican los enfoques simplificados antiproliferativos y antiinflamatorios (Tabla 2).
5.1. Inhibición de la vía JAK-STAT
El análisis de transcriptoma en arterias temporales inflamadas identificó genes objetivo de la vía de transmisión de señales STAT, con un sesgo hacia las respuestas dependientes de IFN tipo I y tipo II. El tratamiento de arterias quimeras humanas-ratón con inmunodeficiencia combinada gave (IDCG) con tofacitinib, un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 suprimió de manera efectiva la vasculitis, incluida la expansión en la íntima y la capilarización de la pared.
5.2. Bloqueo de la coestimulación de células T y mejora de la coinhibición de células T
Las células T que sostienen vasculitis requieren señales coestimuladoras y son muy sensibles al tratamiento con anticuerpos anti-CD28. En específico, la aptitud metabólica de las células T lesionales, caracterizada por una regulación positiva fuerte de la actividad glucolítica, dependía de la coestimulación derivada de CD28. Reducir el consumo de combustible de las células T patógenas sería un enfoque novedoso para suprimir la inflamación de la pared.
Por el contrario, el punto de control inhibitorio PD-1/PD-L1 es defectuoso en la ACG. Si bien la inmunoterapia contra el cáncer intenta liberar la inmunidad de las células T mediante el bloqueo de la vía, es concebible que los anticuerpos antiPD-1 agonistas puedan reintroducir la vía de transmisión de señales negativas. De manera alternativa, la PD-L1 soluble, por ejemplo, fusionada a un dominio Fc, podría aplicarse para activar la vía de transmisión de señales inhibitoria dependiente de PD-1.
5.3. Actividad de bloqueo de metaloproteinasas
La invasión en la pared del vaso, en particular en la túnica media rica en elastina, sólo es posible después de la digestión de la matriz y las láminas elásticas. Los monocitos y los macrófagos productores de MMP-9 son abundantes, en particular, en la ACG, están presentes en la circulación y ocupan la capa media inflamada. Los estudios preclínicos en arterias quimeras humanas-ratón con IDCG identificaron dos pasos críticos en el proceso de la enfermedad que dependen de MMP-9: descomposición de la lámina basal para permitir la penetración de las células inflamatorias que forman la circulación en el tejido; y destrucción de barreras elásticas en la media. El bloqueo mediado por anticuerpos de la actividad enzimática de la MMP-9 inhibió la acumulación de células T en la pared arterial y suprimió la remodelación de la pared. Este enfoque puede evitar la inmunosupresión no específica ya que la MMP-9 no tiene ningún papel en la producción de células inmunitarias.
5.4. Elección como blanco a la vía FCEV-Notch
Además de las proteínas de fase aguda, el FCEV también se encuentra muy elevado en los sueros de pacientes con ACG y este factor de crecimiento se implicó de manera directa en eventos patogénicos. De manera más relevante, el FCEV media la activación de microvasos adventicios, lo que abre la puerta al “tejido prohibido”. La terapia anti-FCEV se aplica de manera amplia en la terapia contra el cáncer y se convirtió en un tratamiento de rutina para detener la neovascularización aberrante en las estructuras oculares. Dado que el trabajo antes descrito identificó ligandos dentro de la ruta NOTCH como objetivo subsecuente de la vía de transmisión de señales del FCEV, existe un apoyo conceptual para explorar la interferencia con la ruta NOTCH. Esta vía también está implicada en impulsar el crecimiento incontrolado de células malignas y se realizan esfuerzos para desarrollar reactivos aplicables en la clínica que puedan prevenir la activación de la vía NOTCH.
5.5. Inhibición de la vía mTOR
Varias líneas de evidencia apuntan hacia mTOR como un integrador de funciones efectoras inductoras de enfermedad en la ACG. La vía de transmisión de señales activa mediante la vía mTOR es un sello distintivo de las células T vasculitogénicas. Dichas células T se reprograman de forma metabólica, lo que ofrece un objetivo alternativo para la interferencia terapéutica. mTOR es un sensor central de nutrientes en la célula, que coordina las necesidades de energía con la actividad celular proliferativa. Los inhibidores de mTOR pueden interrumpir el suministro de funciones efectoras patógenas al frenar el suministro de energía.
5.6. Otras terapias posibles
Los estudios piloto en pacientes con ACG y arteritis de Takayasu demostraron que algunos pacientes pueden beneficiarse de elegir como blanco a p40, una molécula compartida en la vía de transmisión de señales de la IL-12 y la IL23. La justificación de este enfoque proviene del papel crítico de la IL-12 en la polarización del compromiso de linaje de células Th1 y un papel de IL-23 en la promoción del desarrollo de células Th17.
6. Conclusiones
Los estudios orientados a la patogénesis arrojaron importantes conocimientos sobre las vías que inducen y sostienen la enfermedad en la vasculitis de grandes vasos. Los conceptos clave incluyen una separación de la ACG vascular y extravascular, el reconocimiento de que la pared del vaso tiene características estructurales y funcionales únicas que la convierten en “territorio prohibido” para las respuestas inmunitarias de rutina, la autonomía de las lesiones establecidas de vasculitis y la heterogeneidad inesperada de las células efectoras patógenas. Antes, las manifestaciones extravasculares de la ACG, en particular una respuesta intensa de fase aguda, síntomas constitucionales y mialgias proximales, se consideraban previo de la vasculitis. En un modelo de enfermedad actualizado, la RFA se conceptualiza al menos en parte independiente de la vasculitis y no una causa de vasculitis; lo que pone en duda la práctica actual de confiar en la monitorización de la VSG y la PCR para diagnosticar y controlar la vasculitis. La VSG y la PCR se miden de manera sencilla, pero no deben reemplazar una biopsia de tejido ni la normalización posterior de los resultados de laboratorio se puede considerar un sello distintivo del éxito terapéutico. Como se demostró en un estudio reciente de pacientes a quienes se les realizó una biopsia antes y 3–12 meses después del inicio de la terapia, la inflamación vascular persiste en la mayoría de los pacientes, a pesar de los resultados normales de PCR y VSG. La falta de biomarcadores confiables que capturen la carga de la inflamación vascular es un desafío para los médicos en ejercicio, en particular en pacientes sin un componente de un gran vaso que pueda evaluarse mediante imágenes.
La comprensión más profunda de cómo las células inflamatorias ingresan a la pared del vaso, cómo sobreviven y prosperan y cómo median la lesión tisular enfatizó que la pared de las arterias medianas y grandes es en particular inaccesible y autoprotectora. En los pacientes, esta protección natural se rompe; facilitado por los monocitos productores de MMP-9 que digieren la lámina basal y el fracaso de las células dendríticas que residen en la pared para expresar el ligando inmuno-inhibidor PD-L1. Las lesiones vasculíticas establecidas son autosuficientes para la producción de células T residentes en los tejidos y, por lo tanto, pueden persistir durante períodos prolongados. Los macrófagos son células diferenciadas y sus precursores quizá se tengan que reclutar de forma continua de la circulación. La focalización terapéutica de las células T de memoria residentes en los tejidos deberá ser un requisito para el tratamiento exitoso del paciente. Las células efectoras inductoras de lesiones, tanto las células T como los macrófagos, tienen un grado alto de heterogeneidad, muy sugestivo de anormalidades en las vías no específicas al antígeno. Un espectro amplio de citocinas, enzimas y factores de crecimiento participan de manera activa en el daño de la pared y la remodelación de la pared, lo que proporciona una gama amplia de objetivos terapéuticos posibles.
Cytokines, growth factors and proteases in medium and large vessel vasculitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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