lunes, 21 de mayo de 2018

Rol de las infecciones virales en el desarrollo y exacerbación del asma en niños


La bronquiolitis, las enfermedades sibilantes agudas y el asma representan una gran carga clínica. La prevalencia de bronquiolitis es aproximadamente 20% a 30% en el primer año y 10% a 20% en el segundo año de vida. Hasta 30% a 50% de los niños tienen sibilancias agudas al menos una vez antes de la edad escolar. De estos, 30% a 40% tendrán sibilancias recurrentes. Por último, la prevalencia de asma es de aproximadamente 5% a 10% en niños.
El diagnóstico de infecciones virales del tracto respiratorio mejoró de manera notable durante las últimas 2 décadas debido al desarrollo de técnicas de PCR. Se descubrieron varios virus respiratorios nuevos y sus subgrupos, en especial el diagnóstico de rinovirus (RV) mejoró de manera notable. La bronquiolitis y los episodios de sibilancias tempranas casi siempre (90% a 100% de los casos) se asocian con infecciones virales. Las tasas generales de detección de virus disminuyen de forma ligera por edad, van de 80% a 95% en niños mayores.

La predicción del asma infantil se limitó durante muchos años a la evaluación de los factores de riesgo tradicionales, como las características atópicas (sensibilización a aeroalérgenos, aumento del recuento de eosinófilos en la sangre o eccema atópico), asma parental o factores relacionados con la atopia parental. Enfermedades sibilantes agudas con RV y el virus sincicial respiratorio (VSR) son marcadores tempranos de sibilancias recurrentes. Además, los episodios de sibilancias inducidas por el RV en la infancia son un factor de riesgo importante para el asma posterior, en especial en niños con características atópicas. Una vez que se establece el asma, la exposición a los alérgenos y las infecciones por el RV son desencadenantes importantes de las exacerbaciones del asma en los niños. Esta revisión se centrará en el papel de las infecciones virales en el desarrollo y la exacerbación del asma en los niños. Comprender los mecanismos de estos eventos podría sugerir nuevos conocimientos sobre la patogénesis del asma y ayudaría a identificar nuevas estrategias para la prevención y el tratamiento del asma.
DEFINICIONES CLÍNICAS
La bronquiolitis es una infección inducida por virus con inflamación de los pequeños bronquiolos y su tejido circundante. De manera clínica, se caracteriza como la primera dificultad respiratoria espiratoria en niños menores de 2 años. Otros síntomas de las vías respiratorias inferiores incluyen tos seca, taquipnea, hiperinflación, retracción intercostal y crepitaciones generalizadas o sibilancias. En muchos estudios las sibilancias no son un criterio diagnóstico obligatorio, y el límite superior de edad varía de 6 meses a 2 años.
Sibilancia se define como un silbido durante la espiración acompañado de disnea. Se pueden diagnosticar sibilancias si hay una obstrucción reversible de la vía aérea y la enfermedad no cumple los criterios diagnósticos de bronquiolitis o asma. Además, las sibilancias se dividen en diferentes fenotipos basados en la historia natural, como “transitorias tempranas”, “persistente” y “de aparición tardía”. Por lo general, los 2 últimos fenotipos se asocian de manera más estrecha con la sensibilización y el asma.
El asma es un trastorno crónico caracterizado por inflamación de las vías respiratorias, aumento de la secreción de moco e hiperreactividad bronquial, de los cuales todos causan obstrucción reversible del flujo de aire. La inflamación crónica, el epitelio alterado y la remodelación de las vías aéreas aumentan la susceptibilidad a muchos factores ambientales, como infecciones virales y alérgenos.
CARACTERÍSTICAS DE LOS VIRUS
Los RV son virus ARN de cadena positiva no envueltos de la familia Picornaviridae y el género Enterovirus y se clasifican en 3 especies (RV-A, RV-B y RV-C; Fig. 1). Hay más de 160 genotipos de RV distintos, incluidos 80 serotipos RV-A y 32 RV-B y 65 serotipos RV-C identificados de manera reciente. La variabilidad estructural y genética del RV inhibe los esfuerzos para desarrollar antivirales. Por ejemplo, las moléculas pequeñas (“agentes de unión a cápside”) que inhiben la unión y la replicación de RV-A y RV-B no son eficaces contra RV-C debido a las diferencias en la estructura de la cápside. Los inhibidores de proteasa 3C son efectivos in vitro, pero los resultados en ensayos clínicos fueron desalentadores. La gran cantidad de tipos de RV antigénicamente distintos es una barrera para el desarrollo de vacunas, aunque los nuevos enfoques identificaron cierto grado de reactividad cruzada entre los tipos de RV, y una vacuna de RV altamente multiplexada que es inmunogénica en modelos animales.
Detección y epidemiología. El RV-C no crece en cultivos celulares convencionales, lo que retrasó su descubrimiento hasta 2006, aproximadamente 50 años después del primer descubrimiento de RV. La PCR es el método de elección para identificar RV de muestras de moco nasal. Hasta 35% de los sujetos asintomáticos tienen resultados positivos para RV, pero el virus no causa infección crónica o “colonización” en sujetos sanos. Tanto las infecciones sintomáticas como las asintomáticas pueden inducir respuestas inmunes sistémicas en niños con sibilancias tempranas.
Los RV circulan durante todo el año, con múltiples coexistencias de genotipos, y la prevalencia máxima en los climas templados ocurre a principios del otoño y finales de la primavera. La mayoría de las infecciones causan síntomas de resfriado común. La prevalencia de bronquiolitis/sibilancias inducidas por el RV depende de la edad. En niños hospitalizados por enfermedad del tracto respiratorio inferior, el VSR se detecta casi siempre hasta alrededor de los 12 meses de edad, y el RV es más común en niños mayores. El RV predomina como un agente etiológico en 50 a 80% de los episodios de sibilancias y exacerbaciones de asma en los niños. En niños menores de 12 meses, el RV causa aproximadamente 20-40% de las bronquiolitis o los episodios de sibilancias agudas en el departamento de urgencias, y sólo es superado por el VSR. El RV también es la principal causa de bronquiolitis, que conduce a la hospitalización fuera de la temporada de la bronquiolitis inducida por el VSR invernal. Las especies RV-A y RV-C causan enfermedades respiratorias más graves que las especies RV-B.
Asma en edad escolar posterior a bronquiolitis/sibilancias inducidas por RV. La bronquiolitis grave y las sibilancias tempranas inducidas por el RV son un marcador más robusto de riesgo de asma que los episodios de sibilancias causados por el VSR u otros virus (Tabla I). Las cohortes de nacimiento de riesgo alto, que incluyeron a niños con sibilancias con al menos un padre atópico, mostraron una estrecha asociación entre las sibilancias inducidas por el RV en los primeros años de vida y el asma en edad escolar. El estudio Los Orígenes del Asma en la Infancia (COAST) demostró que el riesgo de asma a los 6 años aumentaba si los niños tenían sibilancias por RV (razón de momios [OR], 9.8) versus VSR (OR, 2.6) durante los primeros 3 años, y, además, 90% de los niños con sibilancias inducidas por RV en el tercer año de vida tenían asma a la edad de 6 años (OR, 26). Aunque las sibilancias inducidas por RV fueron un factor de riesgo independiente para asma, la sensibilización con aeroalérgenos aumenta de forma marcada el riesgo de asma asociado al RV. Un estudio australiano de cohorte de nacimiento mostró que el riesgo de sibilancias a los 5 años aumentaba si las sibilancias menores de 1 año se asociaban con RV solo (OR, 3,2) o con VSR concomitante (OR, 4,1), pero sólo en niños con sensibilización a una edad de menos de 2 años. Por lo tanto, los datos de estas cohortes de nacimiento de riesgo alto sugieren que las vías aéreas atópicas tienen una mayor susceptibilidad a la disfunción a largo plazo después de enfermedades de sibilancias inducidas por el RV.
Además, el riesgo de asma posterior también se demostró en estudios poblacionales de seguimiento a largo plazo en niños hospitalizados por el episodio de sibilancias. En un estudio finlandés, el asma a los 7 años fue más común después de las sibilancias inducidas por el RV (52%; OR, 4.1) que después de la bronquiolitis inducida por el VRS (15%). En estudios prospectivos, los episodios de sibilancias virales en la infancia se asociaron con un mayor riesgo de asma durante un tiempo de 15 a 18 años. Un estudio se centró en el primer episodio de sibilancias graves y demostró una asociación entre el RV y el asma atópica en edad escolar (84%; OR 5.5) en un estudio de seguimiento a 8 años. Cuando el límite superior de edad de bronquiolitis se establece en 6 meses, la bronquiolitis no inducida por VSR (la mayoría de estos casos es inducida por RV) mostró mayor riesgo de asma (24%) a la edad de 6.5 años que la bronquiolitis inducida por VRS (8%). La asociación entre sibilancias inducidas por el RV y el desarrollo del asma infantil se confirmado en un metaanálisis reciente que incluye 15 artículos originales.
VIRUS SINCICIAL RESPIRATORIO
El VSR es un neumovirus de la familia Paramixovirus y es un virus RNA encapsulado monocatenario con 2 grupos de antígenos principales, A y B. (Fig 1).  La diversidad genética de las proteínas entre los grupos A y B forma varios subgrupos con 10 genotipos A y 13 genotipos B. Existe evidencia de que algunas cepas son más propensas a causar enfermedad de las vías respiratorias inferiores y se identificaron factores de virulencia. Los anticuerpos monoclonales contra la proteína de fusión (F) del VSR inhiben la unión viral y la gravedad de la enfermedad clínica. Una vacuna contra el VSR es esquiva, pero varios candidatos están ahora en desarrollo clínico.
Detección y epidemiología. La detección rápida del antígeno VSR y la PCR parecen tener la misma sensibilidad en la detección del virus; sin embargo, la primera se usa más a menudo en la toma de decisiones clínicas. El VRS causa hasta 80% de los casos de bronquiolitis, la incidencia máxima se produce en infantes de entre 3 y 6 meses de edad. Las epidemias ocurren de forma típica en pleno invierno, y casi todos los niños tuvieron infección por VSR antes de los 2 años. Durante el primer año de vida, aproximadamente 20% requiere atención médica ambulatoria, mientras que de 2% a 3% con enfermedad más grave necesita hospitalización causada por bronquiolitis/neumonía inducida por el VSR. Los factores de riesgo para la bronquiolitis grave inducida por VSR son edad menor de 3 meses, prematurez con la presencia de enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardíaca congénita, inmunodeficiencia y trastornos neuromusculares.
Asma infantil después de bronquiolitis inducida por VSR. Muchos estudios prospectivos de seguimiento a largo plazo demostraron que la bronquiolitis inducida por el VSR se asocia con el desarrollo posterior del asma. Por ejemplo, el estudio respiratorio de Tucson relacionó la bronquiolitis inducida por el VSR con el asma hasta la edad de 11 años, y un estudio finlandés relacionó la bronquiolitis inducida por el VSR con el asma autorreportada a la edad de 15 a 18 años. Un estudio de casos y controles de niños suecos reportó una asociación entre la bronquiolitis inducida por el VSR y la sensibilización alérgica posterior, pero este hallazgo no se reprodujo en estudios de cohortes de nacimiento.
Si esta asociación es causal es objeto de debate considerable. Un estudio retrospectivo de cohortes que incluyó más de 95,000 infantes mostró que los infantes nacidos 3 meses antes de la temporada del VSR tenían el mayor riesgo de hospitalización debido a una enfermedad del tracto respiratorio inferior y el mayor riesgo de tener asma entre las edades de 4 y 5 años, lo que sugiere causalidad. Un estudio danés que incluyó a más de 18,000 gemelos daneses llegó a una conclusión diferente: las enfermedades graves inducidas por el VSR se asociaron con sibilancias recurrentes durante la primera infancia, pero esto fue atribuible a la predisposición genética para enfermedad más grave inducida por el VSR y asma. Dos estudios de inmunoprofilaxis del VSR con palivizumab en neonatos prematuros o de riesgo alto demostraron que la prevención de una enfermedad más grave inducida por el VSR disminuye las sibilancias recurrentes, pero no el asma atópica.
SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE RV Y VSR
Características clínicas
Existen varias diferencias entre las enfermedades inducidas por RV y VSR con respecto a las poblaciones en riesgo y las características clínicas. Los niños hospitalizados por sibilancias inducidas por el RV tienden a ser mayores, tienen más probabilidades de tener sibilancias de forma previa, más a menudo tienen sensibilización alérgica en comparación con aquellos con sibilancias inducidas por el VSR, y también muestran una respuesta favorable al tratamiento con corticosteroides orales, mientras que aquellos con sibilancias inducidas por el VSR no lo hacen. Aunque en general el VSR puede causar infecciones más graves en los infantes que el RV, el inicio de las sibilancias podría ser más rápido (y de menor duración) con el RV comparado con la infección por el VSR. Estas observaciones se respaldan por análisis en racimos, que incluyó 2615 niños con bronquiolitis e identificó que mostraron 4 perfiles clínicos distintos diferentes.
Fisiopatología
El RV y el VSR se transmiten principalmente por medio de contacto directo y partículas de aerosol. Ambos virus se replican en las células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias superiores y en las vías respiratorias inferiores de mediano a gran tamaño (Fig. 1). Las infecciones por VSR pueden extenderse a las vías respiratorias pequeñas y también pueden infectar a los neumocitos tipo I. Estos virus se unen a receptores celulares únicos: la molécula de adhesión intercelular 1 utilizada por el RV-B y la mayoría de RV-As, el receptor de lipoproteína de baja densidad utilizado por algunos RV-As, el miembro 3 de la familia relacionada con la cadherina (CDHR3) utilizado por RV-C, y el CX3CR1 utilizado por el VSR. El VSR induce la apoptosis y la necrosis de las células epiteliales y en general causa más daño al epitelio de las vías respiratorias comparado con el RV. Las proteínas surfactantes mostraron efectos protectores contra la infección por el VSR al regular la inmunidad innata y adaptativa y participar en las vías de defensa del huésped, como la regulación de la producción de citocinas proinflamatorias, la quimiotaxis o la reparación de tejidos.
Después de la unión del RV, las células infectadas reconocen los patrones moleculares asociados al patógeno RV por medio de la interacción con 2 familias diferentes de receptores de reconocimiento de patrones: receptor tipo Toll (TLR) 2, TLR3, TLR7 y TLR8 y receptores similares al gen I inducible por ácido retinoico. El TLR4 es un regulador clave de ambas respuestas inmunes tanto innata como adaptativa en la infección por el VSR. Estos receptores activan factores de transcripción (p. Ej., factor de transcripción regulatorio de interferón 7 y factor nuclear κB) que promueven la expresión de interferones tipo 1 y tipo III y varios genes de citocinas inflamatorias. Las respuestas inmunes innatas tempranas, como los interferones tipo 1, ocurren de forma muy rápida después de la infección por RV o VSR del epitelio. Ambos virus inducen citocinas (IL-1, TNF, IL-6, IL-12, IL-18 e IFN-γ), quimiocinas (CCL3, CCL5, CXCL8 y CXCL10) y factores de crecimiento que activan y atraen granulocitos, células dendríticas y monocitos al sitio de la infección. El procesamiento transcripcional de PBMCs durante infecciones por el VSR demuestra la estimulación del sistema inmune innato y las vías del ciclo celular y la disminución de la expresión de los genes relacionados con las células B y T. Este último hallazgo fue más importante en los infantes infectados con VSR en comparación con RV, lo que es consistente con otros estudios que han demostrado patrones de expresión genética específicos del virus. De manera interesante, el VSR puede infectar las células B, mientras que algunos RV pueden unirse a las células B e inducir la proliferación. Los efectos combinados del virus y la respuesta inflamatoria conducen a daño epitelial y desprendimiento, producción de moco y en última instancia, la obstrucción de las vías respiratorias conduce a sibilancias.
Los hallazgos recientes de estudios transversales y de cohortes de nacimiento indican que las exposiciones ambientales modifican la respuesta del huésped a los virus respiratorios en la infancia temprana. Por ejemplo, los niños en las granjas lecheras europeas tienen menos probabilidades de tener sibilancias transitorias, que en su mayoría son de causa viral. De manera similar, los niños de las granjas lecheras de Wisconsin tienen menos enfermedades respiratorias que requieren atención médica en comparación con las familias no agrícolas. El Lactobacillus johnsonii, un microbio ambiental asociado con la propiedad de mascotas, puede proteger contra la patología inducida por el VSR en un modelo de ratón. En áreas urbanas, la exposición temprana a niveles elevados de alérgenos en interiores (cucarachas, ratones y gatos) y diversos microbios en el polvo doméstico se relaciona con un riesgo menor de sibilancias recurrentes.
Por último, hay evidencia de que los virus y las bacterias interactúan en pacientes con enfermedades respiratorias. Las infecciones virales y las enfermedades se asocian con la detección transitoria de patógenos bacterianos comunes (Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae y Haemophlius influenzae). Además, las comunidades de microbiomas de las vías respiratorias dominadas por estos organismos se asociaron con un riesgo mayor de enfermedades sibilantes. Además, la hospitalización por bronquiolitis inducida por VSR se asocia con microbiomas de las vías respiratorias dominados por H. influenzae o especies de Streptococcus, que a su vez se asociaron con una mayor activación inmune innata.
¿Por qué las sibilancias inducidas por virus durante la infancia se asocian con asma durante la niñez?
Hay varios factores que interactúan para contribuir a la fuerte relación entre las enfermedades sibilantes inducidas por virus y el riesgo de asma infantil (Fig. 2). En primer lugar, algunos factores del huésped pueden predisponer a los niños a sufrir infecciones más graves por VSR y RV y más tarde al asma. En segundo lugar, las sibilancias inducidas por infecciones virales pueden dañar las vías respiratorias y promover obstrucción variable de las vías respiratorias. En tercer lugar, puede haber interacciones entre los factores de riesgo y las exposiciones ambientales que promueven el asma. Por último, el uso de antibióticos, la urbanización y el aumento de la higiene causan la pérdida de la biodiversidad microbiana (medidas de riqueza y distribución de especies) y de manera eventual la disbiosis (desequilibrio en un ecosistema microbiano) para promover enfermedades alérgicas. Por el contrario, diversas comunidades microbianas podrían ayudar a mantener la fisiología de las vías respiratorias normales durante la infección viral y así moderar o prevenir los síntomas respiratorios.
Mecanismos que relacionan sibilancias inducidas por el RV con el desarrollo del asma
La susceptibilidad a la bronquiolitis/sibilancias tempranas inducidas por el RV parece relacionarse con la predisposición debido a que la prevalencia de bronquiolitis inducida por RV es tan alta como 50% a 80% durante el primer año de vida en infantes con enfermedad respiratoria recurrente de moderada a grave en familias atópicas. La variación genética en el locus 17q21 aumenta el riesgo de sibilancias inducidas por el RV en la lactancia. Aunque el mecanismo para este efecto aún se desconoce, es notable que la exposición en la granja también interactúa con los polimorfismos 17q21 para influir en el riesgo de alergia y asma.
Además, las respuestas bajas de interferón secundarias a la edad temprana, la sensibilización alérgica o ambas podrían aumentar la susceptibilidad a infecciones virales y enfermedades. Muchos estudios relacionan las sibilancias inducidas por el RV en los primeros años de vida con otros biomarcadores atópicos, sensibilización específica al alérgeno, recuentos elevados de eosinófilos en el moco nasal o sangre, o la presencia de eccema atópico, que tienen efectos aditivos sobre el riesgo de asma. Se demostró que la exposición a alérgenos y la reacción cruzada de los receptores de alta afinidad de la IgE perjudican la producción inducida por virus de interferón tipo I y III en células de sangre periférica. Además, las citocinas inflamatorias tipo 2 pueden inhibir las respuestas antivirales en las células epiteliales de las vías respiratorias. La interacción entre las sibilancias inducidas por el RV y la atopia es probable que se vuelva más fuerte al incrementar la edad en los niños debido a que la prevalencia y la intensidad de las alergias respiratorias aumentan con la edad.
Se describieron interacciones entre la sensibilización alérgica y las sibilancias inducidas por RV. Por ejemplo, tanto las infecciones por RV como los alérgenos pueden mejorar la producción de IL-25 e IL-33 en las células epiteliales de las vías respiratorias, lo que promueve inflamación tipo 2 y remodelación de la vía aérea. El polimorfismo de la IL-33 se relaciona con la presentación tardía de sibilancias y sensibilización alérgica. La primera línea de defensa contra la infección por RV es el epitelio de la vía respiratoria, que es resistente de manera relativa a la infección cuando no está dañado. El epitelio dañado de la vía respiratoria puede favorecer la replicación del RV al abrir el camino hacia capas de células más profundas en las que el RV se replica de manera más activa y al aumentar el número de receptores de la molécula adhesión intercelular tipo 1 como se mostró en estudios recientes in vitro. La función de barrera dañada del epitelio de la vía respiratoria también puede conducir a un aumento en la absorción de aeroalérgenos o la invasión de patógenos bacterianos a través de la pared de la vía respiratoria. Por último, los RV pueden contribuir a la remodelación de la vía respiratoria al inducir el factor de crecimiento endotelial vascular, el TGF-β, y quimioatrayentes para las células del músculo liso de las vías respiratorias. Estos efectos pueden ser más pronunciados para las infecciones por RV en los primeros años de vida. Por lo tanto, las infecciones repetitivas por RV que se extienden a las vías respiratorias inferiores podrían dañar las vías respiratorias y provocar remodelación de las estructuras de las vías aéreas.
Sibilancias inducidas por VSR y asma
La bronquiolitis inducida por VSR se relaciona con un riesgo mayor de asma. La gravedad de la enfermedad aguda se relaciona con el riesgo posterior de asma. Los polimorfismos en varios genes, en su mayoría relacionados con la regulación inmune, se asocian con un riesgo mayor tanto de bronquiolitis inducida por VSR como de asma (Tabla II). Otros factores de riesgo incluyen la edad joven y la función pulmonar baja, pero a diferencia de las enfermedades sibilantes inducidas por el RV, los niños atópicos probablemente no tengan un mayor riesgo de bronquiolitis inducida por el VSR.
El riesgo de infecciones más graves por VSR se relaciona con el equilibrio entre las respuestas inmunitarias tipo 1 y 2. Los infantes con enfermedad grave versus leve mostraron una expresión reducida de IFN-γ en las PBMC y las células de las vías respiratorias, y la expresión de IFN-γ se correlacionó con el asma subsecuente. Los polimorfismos de TLR4 y LPS se relacionaron con la inducción de respuesta inmune tipo 2, y estos factores también influyen en la gravedad de la enfermedad inducida por el VSR en los niños. De manera reciente, se demostró en ratones que la IL-33 inducida por aeroalérgenos predispone al asma inducida por neumovirus al moderar el IFN-α dañado y la producción de IFN-λ. Además, el IFN-β tiene propiedades inmunomoduladoras y puede inhibir la fisiopatología del asma eosinofílica en ratones infectados por neumovirus.
En general, la bronquiolitis inducida por VSR afecta de forma típica a los neonatos en una etapa crítica del desarrollo pulmonar y por lo tanto puede tener influencias a largo plazo. Los modelos moleculares demostraron que la infección por VRS causa más daño pulmonar durante la etapa proliferativa del crecimiento pulmonar en comparación con la etapa equilibrada. Las células B reguladoras neonatales (nBreg) son altamente permisivas a la infección por VSR y la frecuencia de las células nBreg predice la gravedad de la enfermedad de bronquiolitis aguda. Por lo tanto, la actividad de las células nBreg puede tener un papel importante en la modulación de la respuesta al VSR al inicio de la vida. La infección por el VSR aumenta la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) y sus receptores en los pulmones en desarrollo. El NGF controla el desarrollo estructural del sistema nervioso y su capacidad para responder a los cambios ambientales. Los niveles de neurotrofina se correlacionan con la intensidad de las condiciones alérgicas, como el asma, y la expresión incrementada de NGF podría conducir a la hiperreactividad de las vías respiratorias durante y después de la infección por el VSR.
Otros virus. Casi todos los episodios agudos de sibilancias se asocian con infección viral. Aunque el RV y el VSR con mayor frecuencia causan enfermedades con sibilancias, otros virus que contribuyen incluyen enterovirus, bocavirus, parainfluenzavirus, coronavirus, metapneumovirus, influenza y adenovirus. También se detectaron poliomavirus en las vías respiratorias inferiores, pero casi siempre con otros patógenos virales, y no está claro si contribuyen a las sibilancias. Cabe señalar que sólo las enfermedades sibilantes inducidas por el VSR o el RV se asocian con un mayor riesgo de sibilancias recurrentes y asma; las infecciones de menor gravedad con estos virus son ubicuas. Queda por determinar si las infecciones menos graves con estos virus, otros virus o incluso ciertos bacteriófagos podrían proteger contra la adquisición de asma.
Prevención del asma relacionada con sibilancias virales
Los tratamientos antivirales y antiinflamatorios se probaron para la eficacia a largo plazo en la prevención de sibilancias recurrentes y asma. El palivizumab, un anticuerpo monoclonal que reduce la tasa de infección grave por VSR, disminuyó las sibilancias recurrentes en hasta 6 años de seguimiento en recién nacidos prematuros, pero no afectó las tasas de asma atópica. Para los infantes con un episodio inicial de sibilancias inducidas por el RV, un ciclo de 3 días de prednisolona oral disminuyó el tiempo para el inicio de la terapia para control del asma en el subgrupo de niños con una carga alta del genoma del RV. Todos los niños con una carga alta de genoma del RV que se trataron con placebo requirieron medicación para el control del asma dentro de sólo 14 meses. Estos estudios indican que las estrategias preventivas dirigidas al virus o a la respuesta inflamatoria podrían ayudar a prevenir las sibilancias recurrentes y quizás algunos fenotipos del asma.
Factores virales. Ya que RV-A y RV-C se asocian con enfermedades sibilantes en la infancia temprana, estos virus también se asocian más a menudo con exacerbaciones de asma en comparación con RV-B. El RV-C podría asociarse de manera más fuerte con exacerbaciones más graves, como las que requieren hospitalización. Esto podría deberse a una velocidad de replicación más rápida y a la inducción de respuestas celulares más robustas, como se demuestra en cultivos de células epiteliales diferenciadas de las vías respiratorias. En estudios de cohorte las infecciones por RV-B no incrementan el riesgo de exacerbaciones, pero podrían incrementar de forma ligera el riesgo de exacerbaciones en niños con asma de mayor gravedad.
Factores del huésped. En los niños con asma establecida, la alergia y los factores genéticos pueden aumentar el riesgo de inducción de sibilancias inducidas por virus y exacerbaciones del asma. La alergia es un factor importante, y, de hecho, la alergia y las infecciones virales del tracto respiratorio aumentan de forma sinérgica el riesgo de exacerbaciones agudas del asma. Los efectos de la alergia se relacionan con la dosis. Por ejemplo, en una cohorte de niños costarricenses, la cantidad de IgE para el ácaro del polvo se asoció de manera positiva con el riesgo de exacerbaciones de asma inducidas por el RV. Además, en una cohorte de niños de Boston con exacerbaciones agudas de asma, la gravedad de la exacerbación inducida por el RV se relacionó de manera positiva con la IgE específica para el ácaro del polvo o las proteínas de ratón. Además, en un estudio de niños con asma que se monitorizaron por infecciones virales durante los meses pico (abril y septiembre) para infecciones por RV, la sensibilización alérgica se asoció con una gravedad mayor de las enfermedades respiratorias inducidas por RV y los síntomas de asma inducidos por RV.
Estudios recientes con omalizumab, que previene la unión de IgE a su receptor, establecieron que neutralizar la inflamación alérgica puede mejorar las respuestas al interferón y reducir las enfermedades inducidas por el RV y las exacerbaciones del asma. Por ejemplo, los niños urbanos con asma de moderada a grave se asignaron al azar al tratamiento con la terapia estándar de control del asma o la terapia estándar más omalizumab. En dos estudios separados, tanto el tratamiento de omalizumab durante todo el año como el preestacional eliminaron los picos estacionales de exacerbaciones, la mayoría de los cuales se asocia con infección viral. El análisis de muestras semanales de secreciones nasales confirmó que el omalizumab redujo las exacerbaciones inducidas por virus, y este efecto fue más pronunciado en niños con asma más grave. Además, el omalizumab aumentó las respuestas de IFN-α de las células sanguíneas estimuladas con RV ex vivo. Este hallazgo sugiere que el omalizumab, al neutralizar la IgE, de manera indirecta mejoró la respuesta antiviral. Esta teoría se respalda por los hallazgos de que el omalizumab redujo la frecuencia, la cantidad y la duración de la detección del RV en las secreciones nasales muestreadas de forma semanal y también redujo la frecuencia de los resfriados inducidos por RV en aproximadamente un tercio. En un estudio de niños con exacerbaciones agudas de asma, las exacerbaciones inducidas por RV fueron menos graves en aquellos niños que se trataron con omalizumab en comparación con otros tratamientos.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inflamación alérgica daña las respuestas antivirales, y, de hecho, hay evidencia considerable de que el asma infantil se asocia con respuestas reducidas de interferón de las células sanguíneas y el epitelio de las vías respiratorias (ver revisión en este número por Edwards et al). En adultos con asma alérgica, se administró IFN-β inhalado durante los resfriados en un intento de prevenir las exacerbaciones virales. Aunque el objetivo principal no se logró al final, el IFN-β mejoró la función pulmonar en la población estudiada y también mejoró el control del asma en un grupo de adultos con asma más grave. Varios factores genéticos se relacionaron con el riesgo de exacerbaciones asmáticas. De estos factores, un polimorfismo (rs6967330) en CDHR3 se asocia con exacerbaciones agudas graves en niños pequeños, que incluyen hospitalizaciones relacionadas con el asma. Este polimorfismo está en la región de codificación (C529Y) y permite el incremento de la expresión de CDHR3 en la superficie celular. El CDHR3 es el receptor de superficie celular para RV-C, y el polimorfismo rs6967330 conduce a una mayor unión y replicación de las células RV-C. Estos hallazgos sugieren que la relación entre rs6967330 y las exacerbaciones del asma se debe a una gravedad mayor de las infecciones por RV-C.
Factores ambientales
Varios factores ambientales pueden influir en la gravedad de la enfermedad durante las infecciones por RV y aumentar la probabilidad de exacerbación inducida por RV en niños con asma. Los estudios observacionales demostraron que la exposición a contaminantes, como el NO2, puede aumentar la gravedad de los síntomas del tracto respiratorio inferior inducidos por el virus y reducciones de la función pulmonar en los niños con asma. Además, la exposición alta a alérgenos en niños con asma alérgica aumenta el riesgo para las exacerbaciones inducidas por virus. El estrés y la depresión materna se asocian con enfermedades sibilantes agudas (que son de predominio viral) en niños pequeños; el mecanismo de esta asociación es desconocido, pero no se debió a respuestas TH2 aumentadas o respuestas antivirales dañadas medidas en las PBMC. Los niveles de vitamina D se relacionaron de forma inversa con las medidas de la gravedad del asma, como la hospitalización por exacerbaciones graves. Sin embargo, en un ensayo clínico aleatorizado, la administración de suplementos de vitamina D en adultos con niveles bajos de vitamina D no redujo las tasas de resfríos clínicos o las tasas de exacerbación.
Las infecciones virales se reconocen por lo general como contribuyentes importantes a las exacerbaciones agudas de asma. Sin embargo, la monitorización prospectiva de las secreciones nasales durante la temporada alta para las infecciones por RV y las exacerbaciones del asma proporcionó evidencia de una relación estrecha entre los síntomas virales, bacterianos y respiratorios. Las infecciones por RV aumentan la frecuencia y la cantidad de S pneumoniae, M catarrhalis y H influenzae detectada en las secreciones de las vías respiratorias. Además, las infecciones virales asociadas con la detección de estos patógenos bacterianos comunes tienen más probabilidades de ser sintomáticas, y en los niños con asma, es más probable que se asocien con las exacerbaciones del asma.
Se realizaron estudios adicionales para identificar las diferencias en la composición del microbioma de las infecciones virales asintomáticas en comparación con las asociadas con las exacerbaciones del asma. En comparación con las muestras de referencia antes de la infección por RV, las muestras durante las exacerbaciones agudas inducidas por RV tuvieron detección aumentada de especies de Moraxella. Por el contrario, las infecciones asintomáticas se asociaron con aumentos en las especies de Corynebacterium en comparación con las muestras de referencia. Estos hallazgos sugieren que las infecciones por RV modifican el microbioma de la vía aérea superior y que los cambios cuantitativos y cualitativos en el microbioma de la vía aérea modifican la probabilidad de que la infección por RV conduzca a una exacerbación del asma.
CONCLUSIONES Y OPORTUNIDADES TERAPÉUTICAS
Los virus respiratorios interactúan con el anfitrión y los factores ambientales para aumentar el riesgo de enfermedades sibilantes en infantes y para aumentar el riesgo de exacerbaciones en niños asmáticos. Estos hallazgos sugieren que hay una serie de oportunidades terapéuticas para reducir la frecuencia y la gravedad de las enfermedades respiratorias virales y, con suerte, los efectos secundarios sobre la incidencia y la exacerbación del asma (Fig. 3). La búsqueda continúa para antivirales y vacunas efectivos para RV y VSR, y varios candidatos se encuentran en la actualidad en ensayos clínicos (revisados por Edwards et al). Los enfoques antivirales también incluyen estrategias para mejorar la resistencia a múltiples virus respiratorios mediante la administración de interferones u otras moléculas inmunoestimulantes. Además, se busca identificar las exposiciones biológicas (p. Ej., microbios y proteínas) que podrían ayudar a promover el desarrollo de respuestas inmunitarias sanas de la mucosa que resistan la infección viral. La investigación sobre el microbioma de las vías respiratorias identificó una serie de asociaciones intrigantes con bacterias que podrían proteger contra enfermedades virales o agravar el problema. Estos hallazgos sugieren posibilidades para 2 nuevos enfoques terapéuticos: (1) identificar una nueva clase de probióticos seleccionados para promover la resistencia a las enfermedades virales y (2) desarrollar estrategias para inhibir las bacterias patógenas que hagan sinergia con los virus y aumenten la gravedad de la enfermedad. El último enfoque podría involucrar vacunas antibacterianas o probióticos. También se podría considerar la terapia antimicrobiana dirigida, aunque se deben sopesar los beneficios potenciales contra una mayor selección de organismos resistentes a los antimicrobianos y los posibles efectos perjudiciales a corto y largo plazo sobre las bacterias comensales o beneficiosas de las vías respiratorias o del intestino. Por último, los tratamientos que pueden prevenir la alergia o moderar su gravedad podrían reforzar de forma secundaria las respuestas antivirales y también reducir las respuestas inflamatorias que conducen a la obstrucción y la remodelación de la vía aérea. De manera colectiva, estos nuevos enfoques brindan la esperanza de que los nuevos conocimientos sobre los factores personales de riesgo (genética, alergia e inmunidad antiviral), las exposiciones ambientales (granjas, medio urbano y microbios) y la virulencia viral puedan aprovecharse para reducir la morbilidad de las enfermedades respiratorias virales y el asma en la infancia.



Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz            Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández             Profesor
Dra. Gisela Herrera Escalante                        Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                   Profesor

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