1 | INTRODUCCIÓN
La rinoconjuntivitis (RCA) es una enfermedad alérgica de la nariz y ojos, que resulta en inflamación crónica, de predominio eosinofílico, de la mucosa nasal y la conjuntiva. La rinitis alérgica, con o sin conjuntivitis, es una de las enfermedades alérgicas más prevalente, que afecta alrededor de un quinto de la población en general. Se asocia con pérdida considerable de la productividad y deterioro del rendimiento escolar.
La rinoconjuntivitis alérgica puede diagnosticarse de manera usual por su presentación típica (Figura 1). Los síntomas incluyen prurito, estornudos, descarga nasal acuosa, y congestión nasal. De manera común, se asocia con síntomas oculares (ojos llorosos, eritema y/o prurito) Los síntomas pueden describirse como estacionales y/o perennes; como intermitente o persistente; o leve, moderado o grave de acuerdo con el impacto sobre la calidad de vida. Los síntomas se relacionan con la exposición con el alérgeno desencadenante, así como desencadenantes no específicos como el humo de tabaco, polvo, infecciones virales, olores fuertes, y aire frío. El diagnóstico se confirma por síntomas con la exposición a 1 o más aeroalérgenos apoyado por la evidencia de sensibilización IgE específica para los alérgenos relevantes. La RA puede coexistir con otras formas de rinitis (Figura 1). De manera adicional, la RA puede asociarse con síntomas de sinusitis, problemas de audición, y asma.
Controlar y reducir la inflamación son los objetivos del tratamiento de RA. Se puede recomendar cuando sea posible, evitar el alérgeno. Sin embargo, en ocasiones no es factible de manera efectiva evitar el alérgeno. Varios pacientes confían en la farmacoterapia con, por ejemplo, antihistamínicos orales o tópicos, corticosteroides intranasales, cromoglicato tópico, o antagonistas de los receptores de leucotrienos. Sin embargo, estos medicamentos no alteran la historia natural de la RA y pueden inducir también efectos secundarios. De manera adicional, a pesar del medicamento, un número significativo de pacientes continúa con síntomas que afectan su calidad de vida. La inmunoterapia con alérgenos (AIT) con la administración subcutánea (ITSC) o sublingual (ITSL) del alérgeno(s) causal no sólo puede desensibilizar un paciente, aparte de aliviar los síntomas, también puede tener beneficios a largo plazo, que pueden persistir durante años después de la interrupción del tratamiento.
Esta guía fue preparada por la Guía sobre la Inmunoterapia con alérgenos de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI): Grupo de trabajo de rinoconjuntivitis alérgica y es parte de las Guías sobre Inmunoterapia con Alérgenos de la EAACI. Esta guía tiene por objetivo proporcionar recomendaciones basadas en evidencia para el uso de AIT para pacientes de todas las edades con rinitis alérgica con o sin conjuntivitis. El término RA puede a partir de ahora utilizarse para denotar ya sea rinitis alérgica o rinoconjuntivitis alérgica (ver cuadro 1 para la definición de los términos clave). La audiencia principal son los alergólogos clínicos (especialistas y subespecialistas); el documento también puede proporcionar una guía para otros profesionales de la salud que tratan con RA (ej. Médicos de otras disciplinas, enfermeros, y farmacéuticos que trabajan en el rango de primero, segundo y tercer contacto). El desarrollo de la guía se informó por una revisión sistemática (RS) formal y metaanálisis de la AIT para RA, se utilizaron principios de revisión sistemática para identificar evidencia adicional, cuando fue necesario.
2 | METODOLOGÍA
Esta guía se produjo con el enfoque de la Valorización de las Guías de Investigación y Evaluación (AGREE II), un enfoque estructurado para la producción de guías (ver Tabla S1). Esto se diseñó para asegurar la representación adecuada de la gama completa de las partes interesadas, una búsqueda cuidadosa y evaluación crítica de literatura relevante, un enfoque sistemático para la formulación y presentación de recomendaciones y los pasos para asegurar minimizar el riesgo de sesgo en cada paso del proceso. El proceso inició en abril de 2015 con debates cada a cara detallados para acordar en el proceso y las áreas clínicas clave para abordar, seguidos de reuniones cara a cara, y conferencias en línea regulares en las cuales participaron profesionales y representantes laicos.
2.1 | Aclarar el campo de aplicación y el propósito de la guía
La amplitud de esta guía EAACI es multifacética, proporciona declaraciones que ayudan a los médicos en el uso óptimo de la AIT en el tratamiento de los pacientes con RA e identifica lagunas para futuras investigaciones.
2.2 | Asegurar la participación apropiada de los interesados
Los miembros del grupo de trabajo de la EAACI en la AIT para RA representaron un rango de 18 países y antecedentes clínicos y disciplinarios, como alergólogos (especialistas y subespecialistas), pediatras, especialistas de primer contacto, oftalmólogos, otorrinolaringólogos, farmacéuticos, inmunólogos, enfermeras, y representantes de los pacientes. Los metodólogos tomaron la iniciativa de realizar la RS de base, mientras que los médicos académicos tomaron el liderazgo de formular recomendaciones para el cuidado clínico. Se les dio la oportunidad a representantes de la manufactura de productos de inmunoterapia de revisar y comentar sobre el proyecto de la guía como parte de la revisión por pares y el proceso del comentario público en la etapa final. Estos comentarios se consideraron por los miembros del grupo de trabajo, y, se realizaron las revisiones apropiadas.
2.3 | Revisiones sistemáticas de la evidencia
La gama inicial completa de las preguntas clínicas que se consideraron importantes se racionalizó en el transcurso de varias rondas de repetición para acordar en una pregunta clave: ¿Cuál es la eficacia, costo-eficacia, y seguridad de la AIT en pacientes con AR? Después esto se buscó por medio de una RS formal de evidencia por metodólogos independientes como se publicó antes; sólo se incluyeron RCT doble ciego en los análisis de eficacia. Los autores continuaron la búsqueda de evidencia publicada después de su fecha límite 31 de octubre de 2015, y, cuando fueron relevantes, los estudios se consideraron por los miembros del grupo de trabajo. Esta evidencia se considerará de manera formal en la actualización de la revisión sistemática que se precederá la actualización de esta guía (discutida a continuación).
2.4 | Formulación de recomendaciones
Los autores graduaron la fuerza y la consistencia de las conclusiones clave de la RS y desarrollaron metaanálisis, utilizaron un modelo de efectos aleatorios para tomar en cuenta la heterogeneidad de los hallazgos. Esto se utilizó para formular recomendaciones basadas en evidencia para la atención médica (Cuadro 2). Esto implicó la formulación de recomendaciones claras con la fuerza de evidencia que sustenta cada recomendación. Donde la revisión sistemática no cubrió el área clínica, se tomó un enfoque jerárquico para revisar otra evidencia hasta que pudieron formular una recomendación, esto es: (i) otras revisiones sistemáticas sobre el tema para ver si proporcionaba claridad sobre el tema; (ii) RCT dentro de estas revisiones sistemáticas; (iii) otros RCT conocidos por los miembros del grupo de trabajo; y (iv) un enfoque basado en consenso dentro del grupo de trabajo. Esta evidencia se graduó como se describe en el Cuadro 2 con los resultados de la RS y se etiquetó de manera clara en la Tabla de recomendaciones. Las recomendaciones aplican a todas las edades a menos que se indique lo contrario en las Tablas. Cuando había datos pediátricos insuficientes, los autores extrapolaron las recomendaciones para los adultos donde pareciera de manera biológica que la intervención también sería efectiva en los niños, pero se degradó la recomendación al menos al nivel 1. Los miembros del grupo de trabajo identificaron la implicación de recursos de implementar las recomendaciones, las barreras, y los facilitadores para la implementación de cada recomendación, asesorados sobre los enfoques para la implementación de las recomendaciones, y sugirieron criterios de auditoría que pueden ayudar con la evaluación organizacional del cumplimento de cada recomendación.
2.5 | Revisión por pares y comentario público
Un borrador de estas guías se revisó por pares de manera extensa, por expertos invitados de diferentes organizaciones, países, y con antecedentes profesionales. De manera adicional, el borrador de la guía estuvo disponible para el dominio público en el sitio web de la EAACI por un período de 3 semanas en mayo de 2017 para permitir una gama más amplia de comentarios de los interesados. Todas las retroalimentaciones se consideraron por los miembros del grupo de trabajo y, donde fue apropiado, se hicieron revisiones finales a la luz de los comentarios recibidos. Los autores estarán encantados de seguir recibiendo comentarios sobre la guía, que deberían dirigirse al autor correspondiente.
2.6 | Identificación de lagunas en la evidencia
El proceso de desarrollo de esta guía identificó un número de lagunas en la evidencia que se priorizaron (Tabla 10).
2.7 | Independencia editorial y manejo de conflicto de intereses.
Esta guía se financió y apoyó por la EAACI. El financiador no tuvo influencia en el proceso de producción de la guía, en su contenido o sobre la decisión de publicación. Los conflictos de intereses de los miembros del grupo de trabajo se declararon al inicio del proceso y se tomaron en cuenta por quienes presidieron el grupo de trabajo, así como las recomendaciones se formularon. Las decisiones finales sobre la fuerza de la evidencia de las recomendaciones se verificaron por los metodólogos quienes no tenían conflictos de intereses en esta área.
2.8 | Actualización de la guía
La Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica planea actualizar esta guía en 2022 a menos que existan avances importantes antes de ese tiempo.
3 | CONSIDEARACIONES GENERALES ANTES DE INICIAR LA AIT PARA RA
3.1 | Consideraciones generales
La inmunoterapia con alérgenos sólo se indica en la presencia de síntomas sugestivos de manera considerable de RA, con o sin conjuntivitis (Tabla 1). Puede coexistir con asma en varios pacientes.. Deben existir síntomas con la exposición a aeroalérgenos con evidencia de sensibilización IgE específica para alérgenos (SPT, pruebas cutáneas por punción positivas o IgE sérica específica). El primer nivel de estratificación del paciente es la identificación de los síntomas conducidos por el alérgeno(s), esto asegura que la solución de alérgeno correcto se utilice para la AIT. De manera ocasional, los resultados de las SPT o la IgE específica pueden no identificar de manera clara el alérgeno(s) clave causal de los síntomas de RA en pacientes polisensibilizados. Los diagnósticos resueltos por componentes pueden tener un rol en la decisión de cuál aeroalérgeno debería elegirse, pero se requieren ensayos definitivos. Un enfoque alternativo es utilizar la prueba de provocación nasal o conjuntival para probar la relevancia clínica de la sensibilización alérgica en los órganos relevantes (objetivos) antes de iniciar la AIT, pero otra vez falta evidencia definitiva.
La inmunoterapia con alérgenos está indicada en aquellos pacientes con síntomas moderados a graves (por ejemplo, categorías moderada a grave intermitente o persistente de acuerdo con la guía Rinitis alérgica y su impacto en asma [ARIA]), a pesar de las medidas de evitación y farmacoterapia, que interfiere con sus actividades diarias o el sueño. La AIT puede considerarse también en casos con RA menos grave cuando el paciente desea tener el beneficio de su efecto a largo plazo en la rinitis y un efecto potencial de modificar la enfermedad para prevenir el asma. Productos de AIT con evidencia de eficacia para RA deberían utilizarse cuando estén disponibles.
3.2 | Contraindicaciones absolutas y relativas
Aun cuando la AIT es adecuada para un paciente con RA, los médicos deben considerar si existe alguna contraindicación absoluta o relativa específica relacionada con el paciente, (Tabla 2), cuando el riesgo de la AIT puede sobrepasar los beneficios esperados. El resumen de las características del producto (SmPC) debe revisarse para contraindicaciones específicas para preparaciones individuales.
4 | AIT PARA RA: RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA
Para respaldar esta guía, se realizó una RS de la literatura sobre AIT. En general, el metaanálisis sugirió que tanto la ITSC como la ITSL son efectivas para la RA. Se asociaron con reducción en los síntomas y el uso de medicamentos. Existen datos insuficientes para determinar cuál de las dos (ITSC, ITSL) es más efectiva.
Se observó heterogeneidad moderada a sustancial en algunos resultados evaluados en el metaanálisis. Esta heterogeneidad puede explicarse por el diseño de estudio (en particular los diferentes resultados utilizados), la población del estudio y los productos evaluados. Existen datos para indicar cuáles preparaciones parecen más eficaces, por lo que se recomienda de manera fuerte una evaluación individual basada en el producto de la evidencia para eficacia antes iniciar el tratamiento con un producto específico. No todos los productos de AIT proporcionan datos suficientes para apoyar su eficacia en la práctica clínica. Como resultado de esto, las guías alemana, australiana y suiza siguen un enfoque específico al producto. Este enfoque es más difícil en Europa con diferentes regulaciones locales y disponibilidad de productos. Las recomendaciones específicas en esta guía necesitan verse en este contexto; sólo deberían prescribirse productos estandarizados de AIT con evidencia de eficacia en la documentación clínica. La única excepción deben ser los alérgenos “huérfanos” donde sólo unos pocos pacientes se afectan, esto se discutirá más adelante en la sección de alérgenos específicos.
La inmunoterapia subcutánea se recomienda en general para el tratamiento de la RA en niños y adultos con enfermedad moderada a grave que se controla de manera subóptima a pesar del tratamiento farmacológico (Tabla 3). La evidencia del beneficio a corto plazo de la ITSC continua es más fuerte para la rinitis estacional (Grado A para adultos) que para la rinitis perenne (Grado B para adultos), donde se realizaron pocos estudios y los resultados son más heterogéneos (Tabla 3). La ITSC se recomienda para enfermedades estacionales ya sea pre o pre/coestacional (Tabla 3, Grado A para adultos). La terapia pre/coestacional tiene el beneficio de un curso menor de tratamiento, pero el ensayo 1 cara a cara sugiere que la terapia continua puede ser más efectiva.
La inmunoterapia subcutánea puede administrarse en formulación acuosa (rara vez en Europa) o como un depósito adsorbido en hidróxido de aluminio o tirosina. La ITSC que usa ya sea extractos de alérgenos modificados o no modificados se recomienda para el tratamiento de la RA y proporciona beneficios a corto plazo (Tabla 3, Grado A para adultos). Esto se basa en la evidencia del metaanálisis que muestra que los extractos de alérgenos no modificados (SMD [IC 95%] - 0.65 [-0.93, -0.36]) y los extractos polimerizados/alergoides (-0.60 [-0.89, -0.31]) fueron efectivos en la reducción de síntomas comparado con placebo, con el soporte adicional de reducir el medicamento requerido y puntajes combinados de síntomas y medicamentos. Aunque los ensayos clínicos de alérgenos modificados involucraron cursos más cortos de tratamiento, no hubo comparaciones cara a cara que evaluaran la eficacia de las preparaciones no modificadas o los eventos adversos con un diseño aleatorizado controlado con placebo.
En general, la ITSL puede recomendarse para el tratamiento de la RA estacional en adultos y niños. La ITSL mostró que proporciona beneficios a corto plazo durante la terapia con enfermedad moderada a grave que se controla de manera subóptima a pesar del tratamiento farmacológico (Tabla 3). Se recomienda iniciar la ITSL ya sea continua o pre/coestacional con un mínimo de 2 meses, de manera ideal 4 meses antes del inicio de la estación de polinización (Grado A para adultos).
La inmunoterapia sublingual puede tomarse diario ya sea como tabletas rápidas o gotas que se retienen debajo de la lengua por al menos 1 minuto y entonces se tragan (también debe revisarse el resumen de la SmPC para las recomendaciones específicas del producto). Ambas se recomiendan (Grado A y B, de manera respectiva, para adultos) basado en la reducción de síntomas a corto plazo y la reducción del medicamento para las tabletas sublinguales para la RA estacional (Tabla 3). Existe sólo evidencia convincente de la eficacia de las tabletas de ITSL en RA perenne (Grado A) (Tabla 3).
Se recomienda la inmunoterapia en tabletas sublinguales de polen de pastos por al menos 3 años (Grado A) para el tratamiento a corto plazo de la RA por polen de pastos en adultos. La inmunoterapia en tabletas sublinguales de ácaro de polvo se recomienda al menos por 1 año (Grado A) para el tratamiento a corto plazo de la RA perenne por HDM (ácaro de polvo casero) en adultos.
Mientras que dosis más altas y/o dosis incrementadas acumulativas pueden ser más efectivas, pueden asociarse con más efectos adversos, las decisiones sobre la dosis de AIT deben tomarse al equilibrar la eficacia y los efectos adversos.
4.1 | Otras propuestas de AIT para AR
Otros enfoques apuntan a mejorar la conveniencia y la adherencia del paciente con cursos más cortos, mientras se mejora o mantiene la eficacia y reduce el riesgo de efectos secundarios sistemáticos (Tabla 4). Tal como, los adyuvantes para los extractos de AIT son posibles candidatos. Por ejemplo, los agonistas de TLR-4 (adyuvante monofosforil lípido A inductor de respuestas Th1) en combinación con un alergoide de pastos demostraron ser eficaces, a pesar de que en un ensayo fase 3, la eficacia fue modesta (Grado A para adultos, B para niños) y no existen comparaciones cara a cara con preparaciones convencionales. También hay un ensayo que demuestra la eficacia para este enfoque con el polen de ambrosía y uno con tres pólenes.. El agonista TLR-9 (oligonucleótidos ADN bacterianos que contienen CpG modificado) fusionado a Amb a 1, el alérgeno mayor de ambrosía mostró eficacia en un ensayo fase 2 aunque esto no se observó en un ensayo fase 3 subsecuente. La combinación de inyecciones anti-IgE con AIT convencional y rápida con extractos no modificados probó la eficacia con una reducción marcada de efectos adversos sistémicos en estudios de niños y adultos (recomendación Grado A). Ésta es una propuesta costosa, y existe preocupación acerca de cuándo y cómo descontinuar las inyecciones anti-IgE, cuando se logra la terapia de mantenimiento con la AIT.
La AIT recombinante es atractiva y permite una estandarización precisa de los productos alergénicos, tiene el potencial para la terapia personalizada basada en la sensibilización individual de alérgenos y de manera hipotética disminuye el riesgo de inducir nuevas sensibilizaciones. El abedul recombinante subcutáneo (Bet v1) y una mezcla de 5 alérgenos recombinantes de pastos mostraron ser eficaces sin preocupaciones sobre la seguridad (Grado A para adultos, B para niños). Sin embargo, no hay productos comerciales disponibles al momento. Una vacuna recombinante basada en epítopos de células B, que comprende una mezcla de híbridos de alérgeno recombinante de pasto combinada con una proteína de superficie Pre-S de hepatitis B como un trasportador inmunológico mostró eficacia en un ensayo fase 2. La inmunoterapia con péptidos de células T para alergia al gato con mezclas de epítopos pequeños de células T por vía intradérmica tuvo resultados prometedores en estudios fase 1 en cámara ambiental; sin embargo, se reportó que un estudio subsecuente fase 3 no demostró eficacia. Estudios con otros enfoques de péptidos alergénicos están en progreso.
Existe interés reciente en el uso de modalidades alternativas de la administración por las rutas epicutánea, intradérmica e intralinfática. En RCT, la inmunoterapia epicutánea para polen de pasto (ITEP) mostró beneficio modesto, aunque acompañada por reacciones eccematosas locales en el sitio de aplicación del parche. La inmunoterapia intradérmica para polen de pasto inhibe la respuesta tardía cutánea inducida por alérgenos, aunque en un RCT subsecuente, fue ineficaz y hubo evidencia de exacerbaciones de los resultados estacionales e inflamación Th2 en la piel. La ruta intralinfática, con un extracto de polen de pasto y un extracto de alérgeno modificado de gato, mostró eficacia en algunos ensayos, pero no en otros.
5 | FACTORES DE LOS ALÉRGENOS QUE PUEDEN AFECTAR LA EFICACIA DE LA AIT PARA LA RA
5.1 | Estandarización de los extractos de alérgenos
Para los alérgenos comunes, varias compañías proporcionan en la actualidad preparaciones de AIT caracterizadas, estandarizadas y estables como las recomendadas por la EMA (Agencia Médica Europea). Para otros, como los hongos, existen problemas con la complejidad, la variabilidad, y la estabilidad de los alérgenos. La falta de extractos estandarizados puede dificultar el diagnóstico de los pacientes elegibles para AIT y puede impedir la efectividad de la AIT. De manera adicional, las preparaciones no estandarizadas pueden variar entre lotes lo que incrementa el potencial para los efectos adversos. La purificación y caracterización posterior de estos alérgenos puede resultar en mejores extractos para el futuro. Cuando sea posible, deberían utilizarse productos de alérgenos estandarizados para la AIT.
5.2 | Formulación de las preparaciones de ITSL
En la decisión de la preparación adecuada para el uso de la AIT, debería tomarse en cuenta la formulación. Por ejemplo, 3 grandes estudios mostraron eficacia de las tabletas de ITSL para HDM, mientras que 3 estudios de ITSL para HDM con gotas sublinguales fueron negativos, y otros sólo más demostraron eficacia durante el primer año y no en el segundo. Sin embargo, varios factores como las diferencias en el contenido del alérgeno, el volumen administrado, el número de participantes, y el poder estadístico del estudio pueden explicar las diferencias entre los ensayos sobre tabletas y gotas. Los autores recomiendan que los productos de AIT con evidencia de eficacia en la documentación clínica deberían utilizarse cuando se encuentren disponibles.
5.3 | Mezcla de alérgenos
Las mezclas de polen de pastos y mezclas de polen de árboles se usan de manera frecuente en la AIT y tal enfoque es efectivo. El uso de mezclas de alérgenos diferentes no relacionados de manera taxonómica en un producto de AIT se evaluó en un número limitado de estudios. Un estudio acerca de ITSC mostró que la mezcla de extractos de polen de pastos/abedul despigmentados-polimerizados fue efectiva sobre placebo. Un estudio pequeño en niños demostró eficacia en ITSL con el uso de una mezcla de polen de pastos y HDM. La ITSL en gotas que utilizó un extracto monomérico del polen del pasto Phleum pratense fue más efectiva cuando se utilizó sola, comparado cuando se utilizó en una dosis equivalente como parte de una combinación con un extracto sublingual multialérgeno con 9 pólenes.
Existe un número de posibles inconvenientes de las mezclas de alérgenos que incluyen un efecto dilucional, degradación potencial del alérgeno debido a la actividad enzimática de algunos alérgenos y las dificultades de demostrar de forma adecuada la eficacia de un alto número de combinaciones de alérgenos y/o productos diferentes. La EMA recomienda que sólo deberían mezclarse alérgenos homólogos en las preparaciones de AIT hasta que se disponga de evidencia que compare la eficacia de otras mezclas (Grado A) (Tabla 5) (Tabla S1). De forma alternativa, los extractos deberían proporcionarse separados.
5.4 | Alérgenos específicos
En el reciente metaanálisis, hubo suficientes estudios de análisis de subgrupos por alérgenos específicos. La eficacia a corto plazo se demostró para HDM (puntaje de síntomas SMD -0.73; IC 95% -1.37, -0.10), polen de pastos (-0.45; -0.54, -0.36), tres pólenes (-0..57; -0.92, -0.21) y polen de malezas (-0.68; -1.06, -0,30). Sin embargo, existe heterogeneidad sustancial para todos los alérgenos, en particular hongos (-0.56; -2.29, 1.18), que sugiere que las diferentes preparaciones pueden ser más o menos efectivas. Se recomienda, antes de utilizar un producto, una evaluación individual de la evidencia de la eficacia basada en el producto.
Existen algunos alérgenos en los que hay escases o inexistencia de datos sólidos de RCT. Cuando hay una necesidad clínica, la disponibilidad de evidencia de la eficacia y la seguridad se necesitan sopesar con las necesidades del paciente de manera individual. Donde la terapia se considera en el mejor interés del paciente, se requiere una evaluación temprana de su impacto en los síntomas clínicos del paciente para determinar si la terapia debería continuarse o no. Se debería estimular la generación de datos por ensayos clínicos controlados para evaluar la eficacia y la seguridad de estos productos únicos. Siempre existirán alérgenos “huérfanos” donde tales estudios no son económicos y deben ser regulados como productos para pacientes concretos.
6 | FACTORES DEL PACIENTE QUE PUEDEN TENER IMPACTO EN LA EFICACIA DE LA AIT PARA LA RA
El enfoque para la inmunoterapia es un buen ejemplo de estratificación del paciente. La inmunoterapia funcionará sólo cuando se dirige al alérgeno específico desencadenante de los síntomas. También la identificación del alérgeno(s) desencadenantes, por medio de la historia clínica y la evaluación de la sensibilización alérgica es un ejemplo esencial de la estratificación del paciente. No todos los pacientes se benefician con la AIT y enfoques posteriores de estratificación podrían ser útiles para identificar a los pacientes respondedores.
6.1 | Pacientes polisensibilizados
Los datos epidemiológicos indican que la mayoría de los pacientes con RA están polisensibilizados. De manera consecuente, se necesitan consideraciones si los pacientes son (i) monoalérgicos de manera clínica (donde sólo un alérgeno desencadena los síntomas) y polisensibilizados o (ii) polialérgicos (síntomas con la superposición de exposición a múltiples alérgenos diferentes) y polisensiblizados. La inmunoterapia con un solo extracto alergénico es eficaz al inicio, mientras que la inmunoterapia mostró que no fue eficaz o menos eficaz en la última situación. Esto podría ser aparente a partir de la historia clínica o puede ser necesario una investigación con diagnóstico resuelto por componente o evaluación con pruebas de provocación nasal o conjuntival cuando el clínico es experimentado en estos procedimientos diagnósticos. Se recomienda que los pacientes polisensibilizados que son monoalérgicos reciban AIT para el alérgeno específico que desencadena sus síntomas de RA (Grado A).
Para un paciente polisensibilizado que es polialérgico para alérgenos homólogos (relacionados de manera biológica) (por ejemplo, polen de 2 pastos), se recomienda una preparación de un solo alérgeno o una mezcla de 2 alérgenos homólogos (Grado B). Para pacientes polialérgicos donde los alérgenos no son homólogos, deberían recomendarse preparaciones separadas de AIT para 1 o 2 de los alérgenos más importantes de manera clínica con dosis administradas 30-60 minutos por separado en diferentes localizaciones cuando se seleccionan 2 (Grado C). Esto representa una compensación entre eficacia y seguridad ya que ambas parecen depender de la dosis. Se necesitan más estudios para abordar aún más este desafío clínico importante.
6.2 | Asma coexistente
En los estudios publicados sobre AIT para RA, se observa asma coexistente en muchos participantes. El asma coexistente no tiene impacto en la eficacia de AIT para RA y puede también conducir a una mejoría en el asma. Cuando el asma está controlada, el asma leve a moderada no parece ser un problema de seguridad con la AIT (recomendación Grado A).. En un ensayo grande reciente de ITSL en asma, se incluyeron en el estudio de manera segura participantes con asma no bien controlada de acuerdo con el Cuestionario de Control de Asma (ACQ-6). Los autores esperan evidencia confirmatoria y enfatizan que se debería esforzar en tener el control del asma antes de comenzar la AIT. El asma no controlada o grave se considera de manera definitiva como una contraindicación absoluta para la AIT.
6.3 | Problemas pediátricos específicos
De manera similar a los adultos, la AIT debería considerarse en los pacientes pediátricos con RA y evidencia de sensibilización IgE para alérgenos relevantes de manera clínica (Grado A) (Tablas 1 y 3).
La evidencia de la eficacia de la AIT para la RA es limitada en niños menores de 5 años. Algunos estudios clínicos mostraron eficacia y seguridad de ITSC y ITSL en niños de preescolar, y se incluyeron niños a partir de los 5 años en adelante en varios de los ensayos bien preparados de ITSL en tabletas. La experiencia sugiere que inyecciones repetidas de ITSC pueden ser estresantes en niños preescolares. Se recomienda que la decisión para iniciar el tratamiento se tome caso por caso junto con los pacientes y sus familiares (Grado D). La decisión depende de varios factores, como es la gravedad de la enfermedad alérgica, el patrón claro de exposición-síntomas apoyado por la prueba de sensibilización alérgica, el deterioro de la calidad de vida y la aceptación esperada y la adherencia a la AIT.
Existen más datos para impulsar recomendaciones para los niños de edad escolar y adolescentes, aunque todavía existen lagunas importantes (Tabla 3). Varios ensayos de ITSC son ahora antiguos de manera relativa, muchos incluyeron sólo pocos niños y/o no presentaron análisis solo pediátricos. Puede recomendarse la ITSC continua y pre– y pre/coestacional (Grado B) para los niños con RA estacional (Tabla 3). La ITSC continua también se recomienda para la RA perenne, pero con un grado más débil debido a la falta de datos pediátricos exclusivos (Grado C) (Tabla 3). No existen datos controlados con placebo exclusivos en pediatría para preparaciones con alergoides, pero un ensayo controlado con un régimen de tratamiento preestacional indicó eficacia a largo plazo de la inmunoterapia con polen de pasto en este grupo de edad. Dos RCT abiertos sugieren también que la ITSC para RA con polen de gramíneas tiene un beneficio a largo plazo.
Para la ITSL, existen datos más recientes de ensayos pediátricos que apoyan esta propuesta. En general, la ITSL pre/coestacional y continua se recomienda para la RA estacional (Grado A) (Tabla 3). De manera reciente, se publicó un ensayo que apoya la eficacia a largo plazo de las tabletas de polen de pasto y la reducción en los síntomas de asma (Grado A). Para la rinitis alérgica perenne, la evidencia no es tan buena. No existen datos consistentes que recomienden la ITSL con soluciones acuosas para rinitis alérgica perenne, pero las tabletas de ITSL demostraron ser eficaces a corto plazo en estudios mixtos para adultos/adolescentes.
6.4 | Adulto mayor
Una historia alérgica detallada es de especial importancia cuando se evalúan adultos mayores que padecen rinitis ya que otros tipos de rinitis pueden imitar los síntomas de RA. Hay pocos estudios que evalúen de manera específica el uso de AIT en los adultos mayores (definidos aquí como >65 años, esto es un criterio de exclusión en los ensayos de AIT) pero la ITSL con polen de pastos y HDM demostró ser eficaz y segura en 2 estudios. La AIT provoca respuestas clínicas comparables con estudios de pacientes más jóvenes. Otra consideración importante en este grupo de edad, cuando se contempla el tratamiento con AIT, es la prevalencia más alta de comorbilidades. Los ejemplos son hipertensión, enfermedad coronaria arterial, enfermedad cerebrovascular, malignidad y/o arritmias cardiacas. También, el tratamiento con medicamentos como los beta bloqueadores puede perjudicar el tratamiento de la anafilaxia con adrenalina (epinefrina) (ver Tabla 2). La AIT puede recomendarse por otro lado en pacientes adultos mayores sanos con RA cuyos síntomas no pueden controlarse de manera adecuada con farmacoterapia (Grado A para ITSL, B para ITSC).
6.5 | Embarazo
Hay un estudio prospectivo que investiga la seguridad de la AIT en el embarazo y varios estudios retrospectivos que sugieren que no hay riesgo mayor de prematurez, anormalidades fetales, u otros resultados adversos del embarazo en mujeres que reciben AIT durante el embarazo. Las observaciones acerca de la anafilaxia en las mujeres embarazadas y durante la lactancia se derivan en gran medida por reportes de casos y en general son tranquilizadoras. Sin embargo, el balance entre los beneficios y el riesgo potencial en las pacientes embarazadas debe discutirse con la paciente. Las reacciones sistémicas y su tratamiento resultante pueden ser dañinos de manera potencial para el bebé y/o la madre. Por lo tanto, se recomienda que la AIT no se inicie durante el embarazo (Grado D), pero, si ya se inició la AIT y el tratamiento previo fue bien tolerado, la AIT debe continuarse durante el embarazo y la lactancia, de acuerdo con el médico general (GP) del paciente y el obstetra.
6.6 | Adherencia
Existe una gran diferencia entre los estudios (estudios de tiempo real y ensayos clínicos) en los criterios utilizados para evaluar la adherencia y los rangos de adherencia. El rango de adherencia reportada varía entre 18% a 90%, es mayor en estudios clínicos que en encuestas de la vida real, con rangos superpuestos con ITSC e ITSL. Se reportaron como principales causas para la pobre adherencia, los efectos secundarios, la inconveniencia, la falta de eficacia o el olvido de usarla. Otros pocos factores se asociaron con la pobre adherencia, por ejemplo, la edad y el nivel educacional del paciente. Vías potenciales para mejorar la adherencia son el uso de mecanismos de recordatorio (por ejemplo, alarma en el celular, herramientas basadas en internet, servicio de mensajes cortos (SMS), recordatorios electrónicos, redes sociales, aplicaciones móviles (apps), y sistemas de monitoreo–esta propuesta debe adaptarse para cada paciente (Grado C). La educación del paciente y la buena comunicación entre el médico y el paciente son claves (Grado C). Un estudio aleatorizado sugiere que la adherencia es mayor con citas de seguimiento cada 3 meses, comparado a seguimiento cada 6 a 12 meses (Grado B). Las recomendaciones se resumen en la Tabla 6.
7 | ¿QUÉ TANTO TIEMPO DEBERÍA CONTINUARSE LA AIT EN LA RA?
La mayoría de los estudios clínicos que evalúan la eficacia de la AIT siguen a los participantes en tratamiento por 1 a 2 años. En la actualidad, la EMA recomienda un diseño experimental, aleatorizado, controlado que involucre 3 años de tratamiento con un periodo de seguimiento al terminar el tratamiento de 2 años. Estos estudios demuestran un beneficio sustancial por 3 años de terapia con ITSL en tabletas para polen de pasto por 2 años sin tratamiento. Existen algunos datos que sugieren que las tabletas de ITSL para HDM proporcionan beneficio sostenido por al menos 1 año después de un año de tratamiento en un RCT y también después de 3 años de terapia en un RCT de ITSL en gotas. Se requieren más datos para el HDM, y se requiere evidencia sobre la duración óptima del tratamiento. La ITSC para polen de pasto por 3-4 años mostró resultados de eficacia a largo plazo por 3 años después de descontinuarla. En un estudio reciente, ya sean la ITSC o las tabletas de ITSL fueron efectivas comparadas con placebo por 2 años, pero 2 años fue insuficiente para la eficacia a largo plazo medida 1 año de terminar el tratamiento. En otro estudio aleatorizado en adultos, los participantes de 3 años de ambrosía continuaron con beneficios después de 2 años después de la ITSC. De manera similar, niños aleatorizados para 3 o 5 años de ITSC con HDM tuvieron resultados similares a los 5 años. Entonces, en resumen, para los pacientes con RA, se recomienda un mínimo de 3 años de AIT para alcanzar una eficacia a largo plazo después de terminar el tratamiento (Grado A) (Tabla 7).
8 | EVENTOS ADVERSOS CON LA AIT PARA RA
8.1 | ITSC
La inmunoterapia subcutánea es un tratamiento seguro y bien tolerado cuando las inyecciones se proporcionan en un entorno médico por personal capacitado con experiencia en el reconocimiento temprano de reacciones sistémicas y cómo manejarlas (Tabla 8). Debe haber un acceso inmediato a equipo de resucitación y un equipo entrenado en el manejo de anafilaxia (Grado C).
Las reacciones adversas sistémicas alérgicas para ITSC pueden variar entre reacciones adversas leves a graves de la piel, vías aéreas superiores e inferiores, tracto gastrointestinal, o sistema cardiovascular (ver Tabla S2 en el suplemento en línea para detalles de clasificación). En un estudio de encuestas de vida real de 3 años en EUA que incluyó más de 20 millones de visitas por inyecciones, las reacciones sistémicas se reportaron en 0.1% de las inyecciones; no hubo muertes, aunque se reportaron 4 en una encuesta de seguimiento por el mismo grupo. En encuestas anteriores se reportaron reacciones adversas alérgicas mortales. Más de 80% de las reacciones ocurrieron dentro de los 30 minutos después de la inyección; muy pocas de las tardías fueron graves. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes permanezcan en la clínica durante al menos 30 minutos después de la inyección (Grado C).
Una encuesta prospectiva de vida real, realizada por miembros del Grupo de Interés de Inmunoterapia de la EAACI en 4316 pacientes en Francia, Alemania y España, se publicó después de que se publicó la RS de los autores. Se demostró que la ITSC y la ITSL para la alergia respiratoria son seguras en general en la población pediátrica y en adultos y sólo se encontró un número pequeño de reacciones sistémicas (RSs). Para la ITSC, las RSs se encontraron en 2.1% de todos los pacientes tratados con ITSC. De forma independiente, los factores de riesgo para RSs durante la ITSC fueron el uso de extractos naturales, la ausencia de medicamentos sintomáticos para alergia, el diagnóstico de asma, la sensibilización a caspa de animales o polen, regímenes de pautas agrupadas o cluster (vs pauta rápida o rush), y un episodio previo de anafilaxia. Se describieron otros probables factores de riesgo para reacciones adversas sistémicas (Cuadro 3). Cuando ocurren 1 o más reacciones adversas graves, el alergólogo (especialista y subespecialistas) debe reevaluar los riesgos y beneficios de la terapia de ITSC con el paciente y decidir si el tratamiento debería o no continuarse (Grado D). En cualquier caso, el cese del tratamiento o la adaptación de los esquemas de dosificación para la siguiente inyección deben seguir el resumen de características del producto (SmPC).
El enrojecimiento, el prurito o la hinchazón representan las reacciones locales en el sitio de inyección y ocurren con frecuencia después de alrededor de la mitad de todas las inyecciones. Las medidas locales pueden ser útiles para este tipo de reacciones (por ejemplo, frío o glucocorticoides tópicos) o antihistamínicos orales. El aumento de las reacciones adversas locales no predice aumento en el riesgo individual de una reacción adversa sistémica. En caso de que ocurra una reacción local adversa grande (eritema y/o hinchazón >10 cm de diámetro) en el sitio de inyección, la SmPC proporciona esquemas adaptados de dosificación para la próxima inyección. Cuando ocurre un efecto local adverso, puede utilizarse la premedicación con un antihistamínico H1 para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas (recomendación Grado A), pero este tratamiento profiláctico no previene la aparición de RSs o anafilaxia. También, los estudios indican que la modificación de extractos alergénicos se asocia con menos efectos locales adversos. Para los productos de ITSC que contienen hidróxido de aluminio, se describieron granulomas secundarios a una reacción de cuerpo extraño causada de manera principal por la administración intradérmica incorrecta, así como se reportaron reacciones alérgicas por contacto, nueva aparición de dermatitis por contacto por proteínas, o una vasculitis por reacción inflamatoria. Si ocurren estas reacciones por la ITSC, se prefiere el tratamiento con otros productos libre de hidróxido de aluminio (Grado D).
8.2 | ITSL
La inmunoterapia sublingual se considera un tratamiento seguro y bien tolerado (Tabla 8).
Las RSs graves con la ITSL parecen menos comunes que con la ITSC, aunque la tasa general de reacciones adversas es similar tanto en ITSC como en ITSL (ver Tabla S2 y S3 en el suplemento en línea para detalles de clasificación). En una revisión de 66 estudios de ITSL (más de 4000 pacientes que recibieron más de un millón de dosis), hubo una RS por cada 4 años de tratamiento de manera aproximada y sólo 1 RS grave por 384 años de tratamiento. No existen nuevos problemas de seguridad en estudios más recientes. Se describieron en la literatura varias reacciones graves–en algunos casos con anafilaxia–que ocurrieron 30 minutos de la administración sublingual de alérgenos en la forma de gotas o tabletas. En algunos casos, la ITSL no se administró de acuerdo con los estándares (extractos no estandarizados, protocolos rush, dosis excesiva de alérgenos, pacientes en quienes la ITSC se interrumpió de manera previa por reacciones graves). Los pacientes deben observarse por al menos 30 minutos después de la primera dosis (Grado C) y supervisarse por personal capacitado para manejar la anafilaxia (Grado C). Así como en la ITSC, el asma concomitante, no controlada, se reportó que se asocia con reacciones sistémicas graves después de la ITSL. En la encuesta europea publicada de manera reciente, el rango de RSs por ITSL también se reportó como bajo (1.1% de todos los pacientes tratados con ITSL).
La mayoría de los eventos adversos con ITSL se desarrollan en casa sin alguna observación médica. Los pacientes deberían por lo tanto ser informados de manera completa acerca de cómo reconocer y manejar estas reacciones, en particular las graves (Grado D). Los pacientes también requieren educación sobre qué deben hacer si se olvida una dosis y cuándo deben interrumpir la ITSL de manera temporal (por ejemplo, lesiones orofaríngeas) (Grado D). Cuando ocurren 1 o más reacciones adversas, el alergólogo (especialista y subespecialistas) debe revalorar los riesgos y beneficios de la ITSL con los pacientes y decidir si el tratamiento debe o no continuar (Grado D). En cuanto la ITSC, el cese del tratamiento o la adaptación debe seguir el resumen de las características del producto (SmPC).
La frecuencia de eventos adversos locales durante la ITSL se correlaciona con la dosis y se reporta de 40-75%, por ejemplo, las reacciones locales transitorias en mucosas (prurito oral o disestesia, hinchazón de la mucosa oral, irritación de garganta) o dolor abdominal. La mayoría de estas reacciones ocurren durante la fase inicial del curso del tratamiento (más común en las primeras 3 semanas). En general se consideran de intensidad leve y autolimitadas. Sin embargo, estas reacciones pueden llevar al cese del tratamiento, como se observa en 4-8% de los casos reportados en los ensayos recientes de tabletas de ITSL. (Ver sección “adherencia”). Como en la ITSC, las reacciones adversas locales pueden disminuirse por la ingesta de antihistamínicos orales (Grado A).
Para la ITSL, en un número de situaciones puede aconsejarse suspender la terapia de manera temporal para reducir el potencial de efectos adversos. Por ejemplo, durante 7 días después de una extracción dental o cirugía oral o el seguimiento del retiro de un diente primario; mientras sana una úlcera oral o herida abierta en la boca; o durante una infección de vías respiratorias superiores en pacientes con asma. Los productos individuales SmPC pueden enlistar consejos adicionales.
9 | EFECTOS PREVENTIVOS DE LA AIT PARA RA
Un curso de 3 años de AIT reduce la probabilidad que en niños y adolescentes con rinitis alérgica causada por alergia al polen se desarrolle asma hasta 2 años después de la AIT. No existe en la actualidad evidencia convincente para los efectos preventivos de la AIT para HDM o la prevención de nuevas sensibilizaciones. Esto se discutirá en la guía de prevención de AIT de la EAACI.
10 | ASPECTOS DE FARMACOECONOMÍA DE LA AIT VS FARMACOTERAPIA PARA AIT
Los estudios de farmacoeconomía que analizan sólo las unidades de costo monetario reportaron beneficio en el gasto sanitario de la AIT a largo plazo, aunque el ahorro no se espera en el primer año. La mayoría de los estudios de farmacoeconomía apoyan el punto de vista de que la AIT proporciona valor sobre el dinero, con costo-efectividad a los 6 años de iniciar el tratamiento. Estudios observacionales retrospectivos y prospectivos mostraron que la ITSC y la ITSL afectan de manera positiva los gastos sanitarios en la farmacoeconomía con una reducción del gasto de 12% a 80%. Se reportó de manera reciente una reducción en costos médicos en grupos con AIT vs placebo, pero estos ahorros no compensaron el costo de la AIT.
En contraste con estudios solo de costos, la relación costo-efectividad y el análisis de costo-utilidad evaluaron los efectos del tratamiento en términos de beneficios clínicos o calidad de vida relacionada a la salud (es decir, calidad de vida ajustada a años [QALYs]). Un incremento en la relación costo-efectividad (ICER), que se define como costos divididos entre los beneficios, puede calcularse para estimar los costos de una cierta ganancia. Varios estudios de economía en salud que incluyen el cálculo de costo-efectividad y costo-utilidad demostraron que la ITSC y la ITSL son ventajosas de manera económica para la farmacoterapia.
Siete estudios basados en datos de RCT conducidos por una perspectiva de un sistema de salud y con el QALYS como su medida de resultados sugieren que la ITSL y la ITSC se considerarían costo-efectivas en esta población de pacientes en el Reino Unido en el umbral estándar de costo-efectividad del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en el Cuidado (NICE) de £20 000 (€24 616) por QALY. Los estudios que compararon la ITSC y la ITSL obtuvieron resultados mixtos y no permiten a los autores concluir si el tratamiento es más rentable o no. Las ICERs para las evaluaciones de costo de la AIT parecen variar de manera sustancial entre los sistemas de salud, lo que sugiere que las conclusiones directas no pueden generalizarse incluso entre países similares. Para terminar, la calidad de los estudios y la falta general de atención para caracterizar la incertidumbre y el manejo de los datos faltantes debería tomarse en cuenta cuando se interpretan estos resultados.
11 | RESUMEN, LAGUNAS EN LA EVIDENCIA Y PERPECTIVAS FUTURAS
El grupo de trabajo de la EAACI sobre AIT para la RA desarrolló esta guía como parte de los proyectos de guías de AIT de la EAACI. Esta guía se documentó por una RS formal y metaanálisis de AIT para RA. La guía proporciona recomendaciones basadas en evidencia para el uso de AIT para pacientes con RA con o sin conjuntivitis alérgica. Una comparación de ITSC con ITSL se proporciona en la figura 2. La guía práctica se proporciona en el cuadro 4 y el resumen de la guía se proporciona en el cuadro 5. Se resumen en la figura 3 un abordaje para el uso de AIT para RA entre los sistemas de salud. Las recomendaciones deben evaluarse por todos los profesionales de salud involucrados en el manejo de los pacientes con RA. Existen barreras para el uso más amplio de la AIT, pero también existen facilitadores que pueden ampliar el acceso a la AIT (Tabla 9).
La limitación clave de esta guía es la considerable heterogeneidad observada en los elementos subyacentes del metaanálisis. Para los productos nuevos, como es la ITSL en tabletas para polen de pasto y ácaro de polvo casero, los autores tienen un riesgo bajo consistente de sesgo de los datos y recomendaciones muy seguras. Para los productos antiguos, como los productos de ITSC para ácaro de polvo casero, existe heterogeneidad considerable en el metaanálisis lo que disminuye la fuerza de las recomendaciones en torno a estos productos. Varios de estos estudios antiguos fueron mal diseñados y reportados; por ejemplo, a menudo no está claro si el análisis reportado fue con intención de tratar o por protocolo lo que hace imposible combinar análisis similares en el metaanálisis. Las comparaciones indirectas dentro del metaanálisis sugieren que algunos productos son más efectivos que otros. Un enfoque de red de análisis, el cual permite comparaciones indirectas de ensayos basados en un comparador común (de manera usual el grupo placebo), puede permitir a los autores mejorar sus estimaciones comparativas entre los productos. Esto permitirá realizar recomendaciones específicas para el producto. Las regulaciones locales diferentes y la disponibilidad de los productos hacen difícil esto a nivel europeo. Entonces antes de iniciar el tratamiento con un producto específico, los médicos requieren emprender una evaluación individual de la evidencia de la eficacia basada en el producto, con enfoque en el riesgo bajo de sesgo de los estudios que por lo general son los más grandes, más recientes.
Existe un número de áreas en esta guía donde no hay evidencia de riesgo bajo de sesgo, y esto significa lagunas en la evidencia actual. Las principales se destacan aquí y en la Tabla 10. Existe una brecha importante en la base de evidencia para la efectividad clínica de la AIT en niños y adolescentes con recomendaciones al menos 1 grado menor que para los adultos en la mayoría de las áreas. Ya que la RA inicia de manera usual en la infancia y la AIT tiene el potencial de cambiar la historia natural de la enfermedad y prevenir el desarrollo de asma, este grupo de edad tiene mayor beneficio. Una vez que se establece la seguridad en estudios de adultos, se requieren iniciar estudios en pediatría con medidas validadas comunes de resultados. Existen también pocos datos sobre los adultos mayores, en particular para pacientes con varias comorbilidades. De forma adicional, se requieren más RCTs para seguir a los participantes después de la terminación del tratamiento para establecer la efectividad clínica a largo plazo, en especial para la alergia respiratoria al HDM. Se necesitan estudios para encontrar la dosis. El acuerdo acerca del tamaño del efecto significativo de manera clínica del tratamiento con AIT ayudaría en la interpretación de los datos de ensayos clínicos y ayudaría a facilitar la estratificación de estudios para ayudar a predecir qué pacientes responderán mejor a que formas de AIT. La colección de resultados en estudios reportados por el paciente aseguraría que se capture la experiencia del paciente. De forma adicional, se requieren datos aleatorizados de costo-efectividad y costo-utilidad para utilizar en las discusiones con los proveedores de asistencia médica. Los autores necesitan biomarcadores para predecir y cuantificar la efectividad de la AIT para ayudar en la selección del paciente. La adherencia subóptima con la AIT es probable que tenga impacto en su eficacia; deberían desarrollarse enfoques nuevos para mejorar la eficacia en asociación con pacientes. También, para permitir mejor comparación de seguridad entre los enfoques, se requiere que los estudios utilicen un enfoque unificado para clasificar los efectos secundarios. Un lenguaje común y reconocido de forma internacional debe utilizarse cuando se reportan las reacciones adversas graves, como es la clasificación MedDRA y las reacciones locales y sistémicas relacionadas con la AIT deben reportarse en línea con clasificación internacional estandarizada como el sistema de clasificación de la WAO.. Llenar estas brechas permite a los médicos la generación de guías más claras que permitan estratificar a los pacientes a la mejor terapia. Puede no ser posible lograr esto, sólo con datos aleatorizados, prospectivos controlados, se requiere examinar datos controlados, largos, de la vida real, aunque debe reconocerse el potencial de sesgo y confusión.
A pesar de todas estas brechas, los autores tienen evidencia clara para la eficacia clínica de la AIT, para ITSC, tabletas de ITSL, gotas de ITSL, para adultos y niños con RA de moderada a grave que se encuentran no controlados a pesar de la farmacoterapia. Los autores tienen recomendaciones basadas en evidencia para grupos de pacientes específicos y enfoques específicos. Ahora es necesario garantizar que los profesionales de la salud de atención primaria conozcan cuáles pacientes pueden beneficiarse con la AIT (Cuadro 6), que los proveedores de la salud nacional entiendan que la AIT es rentable en costo-eficacia y que los pacientes y los grupos de apoyo de los pacientes son conscientes de este enfoque. Esto se apoyará por la implementación de estrategias para esta guía con esfuerzos para propagar la guía. Esto se respaldará con materiales como horarios y evaluaciones del producto específicas por país como se ejemplifica por las guías alemana, australiana y suiza. Para terminar, a medida que se publique evidencia nueva, esta guía deberá actualizarse con la revisión de recomendaciones específicas que reflejen los datos nuevos.
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