sábado, 15 de julio de 2017

Diagnóstico diferencial de la urticaria crónica y el angioedema de acuerdo con la biología molecular, la farmacología y la proteómica

Introducción
Diversas guías prácticas recientes produjeron esquemas de consenso de diagnóstico diferencial para urticaria y angioedema, con aporte de investigadores europeos y estadounidenses. Se remite al lector a estos resúmenes integrales para una perspectiva tradicional sobre el diagnóstico diferencial y la terapia de la urticaria y el angioedema. Aunque los esquemas históricos de clasificación son útiles, muchos pacientes con urticaria crónica no encajan de forma perfecta en las categorías actuales. Agentes nuevos como el omalizumab (Xolair) que se aprobaron para el tratamiento de la urticaria crónica, también desafían a menudo los esquemas de clasificación actuales debido a que algunas formas de urticaria crónica que se cree que son distintas en el mecanismo tienen respuestas similares a la terapia con el omalizumab.

Para el propósito de este artículo, se definió como “urticaria crónica” a toda urticaria y angioedema que persistió por más de 6 a 8 semanas, sin importar el fenotipo. Sin embargo, muchas formas de angioedema y urticaria que parecen ser fenotípicamente similares difieren en sus mecanismos y respuesta al tratamiento. Las formas de urticaria familiar o hereditaria, aunque raras, también se caracterizaron de manera reciente y extensa a un nivel molecular, y algunos pacientes incluso sin historia familiar de urticaria pueden en un futuro presentar algunas variantes de estos nuevos genes. Con la disminución de los costos de la secuenciación de todo el exoma y del genoma completo, es probable que en el futuro muchas familias tengan preguntas con respecto a los datos genéticos disponibles en relación con mutaciones genéticas específicas, ya sea en células germinales o tejidos somáticos que no estaban disponibles de forma previa.
Por ejemplo, pacientes con angioedema debido a defectos hereditarios en la proteína C1 inhibidora requieren tratamiento diferente que pacientes con angioedema debido a medicamentos o autoanticuerpos. De acuerdo al mecanismo subyacente episodios recurrentes de angioedema, los cuales pueden ocurrir con o sin urticaria, algunos casos responden a omalizumab, algunos casos al descontinuar los medicamentos como inhibidores de la enzima de angiotensina, mientras otros casos responden a distintos tratamientos nuevos dirigidos a la proteína C1 inhibidora. El diagnóstico de angioedema hereditario, que se trata con mayor detalle en otra parte de este artículo, se divide actualmente en 3 categorías (tipo 1, 2 y 3) según los distintos mecanismos moleculares que afectan la función y los niveles de la proteína C1 inhibidora, pero otras proteínas en la vía del complemento también pueden estar involucradas, lo que altera los requerimientos y la respuesta al tratamiento. La forma adquirida de angioedema asociada con deficiencia de la proteína C1 inhibidora por lo general se asocia con alguna enfermedad maligna (tipo 1) o autoinmune (tipo 2), también se caracterizó de manera reciente por mecanismo moleculares y la respuesta al tratamiento.
Los anticuerpos autorreactivos también se presentan en muchos casos de urticaria crónica como son las asociaciones con otros síndromes autoinmunes como la enfermedad tiroidea autoinmune, aunque el mecanismo subyacente de estas asociaciones se encuentra en debate. Los métodos mejorados de ensayos inmunes como las matrices de péptidos y la proteómica pueden proporcionar información molecular detallada acerca del blanco de los anticuerpos autorreactivos en algunas formas de urticaria crónica, como se discutirá con más detalle en este artículo. Para contribuir más a lo complejo, el entendimiento creciente del microbioma y el metagenoma (virus, bacteriófago y retrovirus endógenos) es probable que proporcione información adicional sobre el diagnóstico de la urticaria y el angioedema, así como del incremento en la prevalencia de ambas enfermedades atópicas y autoinmunes.
En este artículo, el autor proporciona un breve resumen de la clasificación convencional de urticaria y angioedema según el fenotipo de la enfermedad, debido a que la descripción de la enfermedad basada en el fenotipo es suficiente para los médicos en muchos casos. Sin embargo, el autor también propone que la nueva información con respecto a los mecanismos de la enfermedad debe incorporarse a los esquemas futuros de clasificación (Fig. 1). El autor también proporciona algunas sugerencias sobre como un nuevo entendimiento de los mecanismos de la enfermedad de manera ideal debe incorporarse y combinarse con la nueva información molecular y la respuesta al tratamiento en los nuevos esquemas de clasificación de urticaria y angioedema. La intención del autor es aumentar los esquemas existentes de clasificación por medio de la incorporación de características específicas moleculares del sistema inmune innato versus la inmunidad adquirida, así como la respuesta hacia los antihistamínicos convencionales, los corticoesteroides, y terapia nueva como la ciclosporina y el omalizumab en el marco de referencia del trabajo.
ESQUEMAS TRADICIONALES DE CLASIFICACIÓN DE URTICARIA CRÓNICA BASADOS EN EL FENOTIPO DE LA ENFERMEDAD Y SUS LIMITANTES EN LOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Como se muestra en la Fig. 1, la urticaria crónica y el angioedema se pueden clasificar por el fenotipo de presentación sin ninguna referencia al mecanismo subyacente. En la experiencia clínica propia del autor la mayoría de los casos corresponde a 5 presentaciones clínicas básicas: (1) alérgica o mediada por inmunoglobulina IgE, (2) física, (3) mediada por toxinas, (4) inflamatoria y (5) crónica. Por supuesto, estas categorías no se excluyen de forma mutua, por ejemplo, pacientes con urticaria inflamatoria debido a malignidad pueden tener exacerbaciones por alergia, frío, calor o algún otro estímulo físico, medicamentos o toxinas. Cada una de estas categorías puede dividirse, por ejemplo, con urticaria física hacia el frío, calor, presión o vibración.
A menudo, estos fenotipos muestran poca o ninguna sobreposición; por ejemplo, pacientes con urticaria al frío rara vez o nunca en la experiencia del autor presentan urticaria exacerbada por el calor. Por esta razón, algunos esquemas de clasificación propusieron que los mecanismos subyacentes, por ejemplo, urticaria física inducida por frío se puede deber a inmunoglobulinas sensibles al frío, mientras que la urticaria física inducida por calor (a menudo conocida como urticaria colinérgica) quizá refleje neuromediadores colinérgicos más que inmunoglobulinas. Aunque la literatura publicada más allá del alcance de esta revisión apoya cada uno de estos mecanismos, en la opinión del autor los términos como “colinérgico” son mecanísticos más que basados en el fenotipo y deben reservarse para casos en los que se demuestren neuromediadores específicos. Para propósitos clínicos, a menudo es suficiente establecer que los síntomas del paciente se desencadenan por la reducción o la elevación de la temperatura corporal local o central, o alguna otra causa física sin especular acerca del mecanismo o los mecanismos involucrados.
Por el contrario, como se muestra en la Caja 1, es importante identificar si la urticaria del paciente se relaciona a una IgE específica y por lo tanto es de naturaleza alérgica, debido a que la mayoría de las veces la presencia de una IgE específica se puede determinar por pruebas cutáneas o inmunoensayo y este hallazgo se puede considerar como parte del fenotipo de la enfermedad. Las pruebas para IgE específica son de gran importancia, por ejemplo, para establecer si el paciente que tiene 6 meses con ronchas diarias tiene urticaria crónica o en vez de eso sufre por vivir con un nuevo compañero que tiene perros y gatos. Sin embargo, como se reporta en las guías recientes, el monitoreo extensivo y sin enfoque hacia disparadores ambientales y alimentos en pacientes con urticaria y angioedema no es útil o recomendado. De manera similar, si todos los clientes de un restaurante de forma súbita presentan urticaria y angioedema después de la ingesta de un platillo de pescado, el fenotipo de la enfermedad obtenido por la historia clínica es suficiente en la mayoría de los casos para implicar a las toxinas de la comida sin ser necesario una prueba de IgE específica hacia pescado.
También como se señaló en la Fig. 1, algunos fenotipos de urticaria y angioedema son de extrema importancia para sugerir el tratamiento apropiado, por ejemplo, la suspensión de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, la evaluación para alguna neoplasia maligna oculta, o la evaluación del paciente y otros miembros de la famialia para angioedema hereditario o relacionado con defectos en la proteína C1 inhibidora, como se revisa en este artículo. Como se señaló, si una IgE específica se puede asociar con el fenotipo de urticaria angioedema, la desensibilización puede ser útil e incluso salvar la vida en muchos casos. La urticaria y el angioedema relacionados con la ingesta de algunos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos de manera usual se relacionan con un desequilibrio del metabolismo entre leucotrienos y prostaglandinas, mientras que una reacción a un antiinflamatorio no esteroideo en específico puede sugerir una patología mediada por IgE. A menudo, aunque no siempre, la urticaria y el angioedema mediados por IgE, física o por toxinas responderán a antihistamínicos convencionales y corticoesteroides orales, mientras que otras formas crónicas o inflamatorias de urticaria y angioedema a menudo no responden a la terapia convencional.
Los esquemas de clasificación por fenotipos como se muestran en la Fig. 1 son menos útiles, o en muchos casos sin ninguna utilidad en la experiencia del autor, el caso de urticaria crónica. La urticaria crónica con frecuencia parece resistirse a las clasificaciones por el hecho de que la urticaria y el angioedema persisten por más de 6 a 8 semanas, incluso por años. Aunque se establecieron algunas asociaciones con enfermedades autoinmunes, a menudo es difícil correlacionar estas observaciones con el pronóstico o la respuesta al tratamiento, lo que sugiere que existe una falta de entendimiento del mecanismo del fenotipo subyacente. En consecuencia, muchos médicos adoptan términos como “idiopática” y/o “espontánea” para clasificar la urticaria crónica, términos que en opinión del autor aportan poco o nada para el diagnóstico. En cambio, para el resto de este trabajo, el autor se enfocó en cómo la nueva tecnología puede explicar los mecanismos subyacentes de urticaria y angioedema crónico, y sugiere que esta información deba incorporarse en la terminología futura y los diagnósticos diferenciales.
EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA URTICARIA CRÓNICA Y EL ANGIOEDEMA DEBE INCORPORAR TÉRMINOS DERIVADOS DE LOS AVANCES EN BIOLOGÍA MOLECULAR Y GENÉTICA
Como se señaló, de manera tradicional, de acuerdo al fenotipo de urticaria y angioedema se consideró tener mecanismos “inmunológicos” o “no inmunológicos” de acuerdo si la inmunoglobulina desempeña un papel en la enfermedad. De manera más reciente, esta terminología se volvió anticuada con el descubrimiento de que el sistema inmune innato recae en la inmunoglobulina sino más bien en “receptores de patrones” conservados. Así, el autor propone que el diagnóstico diferencial de la urticaria y el angioedema hereditarios o adquiridos debe contener términos específicos que indiquen si la enfermedad está mediada principalmente por el sistema innato o adquirido. Además, el complemento interactúa con la inmunidad adquirida y la innata, y las proteínas del complemento deben identificarse si son responsables (Ver Caja 1). Términos como “idiopática” o “espontánea” deben eliminarse siempre que sea posible en el diagnóstico de urticaria crónica, y en su lugar deben especificarse los componentes del sistema inmunológico adquirido o innato que incluyen numerosas moléculas de reconocimiento de patrones específicos, o por inmunoglobulinas o anticuerpos generados por el sistema inmune adquirido, en la medida en que esta información se conozca.
Los síndromes hereditarios son en particular útiles e importantes en el entendimiento de los mecanismos subyacentes de la urticaria crónica, sobre todo porque hay pocos o ningún animal modelo para la urticaria crónica. Se definieron números crecientes de mutaciones genéticas humanas en las últimas décadas. La importancia de estas mutaciones es que demuestran que el fenotipo de urticaria aparentemente se puede generar por completo por una respuesta inmune innata anormal. Tal vez las mutaciones somáticas en estos genes de respuesta inmune innata también puedan desempeñar un papel en las formas adquiridas de urticaria y angioedema, así como una población diversa de “síndromes de activación de mastocitos” independientes de inmunoglobulinas. A medida que disminuye el costo de la secuenciación del genoma, es probable que estas mutaciones genéticas inmune innatas se detectarán tanto en la línea germinal de tejidos, así como en tejidos somáticos que contribuyen o causan enfermedades.
De manera similar, el angioedema hereditario sin urticaria de manera histórica se clasifica como “tipo 1” cuando es resultado de un defecto en los niveles de la proteína C1 inhibidora, “tipo 2” cuando resulta de un defecto en la función de la proteína con niveles normales o cercanos a la normalidad de la proteína C1 inhibidora, y “tipo 3” cuando no se detecta alteración en los niveles o la función de la proteína. El término “tipo 3” se utiliza algunas veces para describir una forma específica de urticaria familiar dependiente de estrógeno, la cual se presenta en ciertos grupos étnicos, asociada a una anormalidad específica en la proteína del factor XII. Sin embargo, la mayoría de los médicos que atienden un número significativo de pacientes con angioedema crónico encuentran pacientes que no caen bien en ninguno de estos grupos.
Para ilustrar las limitaciones del diagnóstico de angioedema basado en el fenotipo, en la década pasada el autor estudió una familia en la que las mujeres tenían niveles y función normales de proteína C1 inhibidora, esto por medio de los ensayos más sensibles, y no se describió o detectó mutación en la proteína factor XII, y si tenían angioedema grave sensible a estrógenos con disminución de los niveles de complemento C4 durante los ataques. Las mujeres en la familia también presentaban sangrado menstrual disfuncional grave, lo que sugiere que algunos otros componentes de la vía de coagulación podrían estar involucrados. Dos de las mujeres afectadas también tenían urticaria y anafilaxia mediada por IgE inducida por alimentos, posiblemente no relacionada con el angioedema hereditario. En lugar de añadir más subtipos fenotípicos, el autor propone que al igual que la urticaria y el angioedema adquiridos, el angioedema hereditario podría describirse con mayor exactitud por las mutaciones específicas en el complemento u otras proteínas cuando esto se conoce, o por el fenotipo molecular tal como “angioedema hereditario, dependiente de estrógenos con niveles disminuidos de C4 e IgE elevada” en la familia específica descrita.
EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE URTICARIA Y ANGIOEDEMA DEBERÍA INCLUIR INFORMACIÓN FARMACOLÓGICA QUE INDIQUE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
El tratamiento de la urticaria crónica en la última década se revolucionó de manera simultánea con los avances en biología molecular y genética. Mientras que hace una década la terapia de urticaria se limitaba en gran medida a los antihistamínicos y corticoesteroides orales, ahora la mayoría de los médicos utilizan anticuerpos monoclonales tales como omalizumab y agentes modificadores de la respuesta inmune como la ciclosporina. Aunque una revisión completa de los usos dentro y fuera de una etiqueta o indicación para la terapia de urticaria y angioedema está fuera del alcance de esta revisión, el omalizumab puede ilustrar la complejidad de la respuesta a estas nuevas terapias.
El omalizumab se desarrolló y aprobó por la FDA primero para asma, y más tarde se demostró su eficacia en urticaria crónica. El omalizumab interfiere con la unión de IgE libre a receptores de alta y baja afinidad de la IgE en mastocitos, basófilos y otras células hematopoyéticas; sin embargo, los efectos del xolair en la urticaria crónica pueden estar o no relacionados con sus efectos sobre los receptores de la IgE. Se observó que la mayoría, pero no todos los pacientes con urticaria crónica fenotípicamente similar respondieron al omalizumab. En algunos pacientes, la respuesta fue completa, en otros parcial, y en algunos nula. Además, se observó que no existe una relación entre los niveles séricos de IgE y otros autoanticuerpos tales como anticuerpos antitiroideos y la respuesta al tratamiento. Esto llevó a la hipótesis de que efectos más complicados o indirectos tales como la disminución de otros receptores de citocinas o virus endógenos puede contribuir a la respuesta al omalizumab. Además, otras formas de urticaria crónica como las urticarias físicas desencadenadas por frío muestran en muchos casos responder de forma rápida al omalizumab a pesar de que no existe un vínculo mecanicista directo aparente entre estas urticarias físicas y la IgE. El llamado síndrome de activación de mastocito, aunque relativamente independiente de la IgE y las inmunoglobulinas, también responde al omalizumab. Para ayudar a aclarar estos misterios, sería útil alguna inclusión de la respuesta a la terapia; por ejemplo, puede ser que la urticaria crónica idiopática o espontánea que responde al xolair utilice diferentes vías moleculares que el mismo fenotipo o condición aparente que no responde al xolair. De manera alternativa, el mismo mecanismo, como la alteración de citocinas inflamatorias en la piel puede estar implicado tanto en las formas respondedoras como en las que no responden, pero con una ventana de eficacia relacionada con la dosis. De forma alternativa, los autoanticuerpos podrían estar presentes en algunos pacientes que neutralizan el omalizumab. Del mismo modo, la caracterización de la respuesta al tratamiento debe incluirse en el diagnóstico diferencial y en la descripción del síndrome de “activación de mastocitos”.
Hace una década el angioedema adquirido y hereditario no tenía un tratamiento aprobado por la FDA, y una terapia en específico, los andrógenos; sin embargo, hubo un notable incremento en el diagnóstico molecular y el tratamiento de estas condiciones que se revisará de manera más extensa en otra parte. De manera notable, en el caso del angioedema hereditario, la respuesta entre pacientes es variable donde algunos tienen cese completo de los ataques con la adición de la administración profiláctica del reemplazo de la proteína C1 inhibidora, mientras que otros requieren un segundo medicamento de rescate para el tratamiento. De manera obvia, como en el caso de la urticaria crónica, en el angioedema hereditario también sería útil tener un esquema diagnóstico que incluya la respuesta previa al tratamiento para facilitar la atención entre múltiples proveedores y para desarrollar una terapia profiláctica más eficaz.
En la forma adquirida de angioedema, hay una síntesis de normal a incrementada de proteína C1 inhibidora y un consumo excesivo de proteína C1 inhibidora o una formación de anticuerpos circulantes antiproteína C1 inhibidora que rompen o transforman de otra manera a la proteína C1 inhibidora en una forma no funcional. En teoría, el angioedema adquirido no debe responder bien al reemplazo adicional de proteínas C1 inhibidoras debido a que las proteínas circulantes anormales o las inmunoglobulinas deben inactivar de forma rápida la proteína de reemplazo; sin embargo, esto no se estudió de manera sistemática. La forma adquirida de la proteína C1 a se divide en tipos 1 y 2, una distinción que puede influir en el tratamiento.
El angioedema adquirido tipo 1 se asocia con trastornos linfoproliferativos y por lo tanto requiere quimioterapia para la enfermedad maligna o premaligna subyacente, y responde a la terapia dirigida a la enfermedad subyacente, mientras que el tipo 2 se asocia con síndromes autoinmunes. En pacientes con angioedema adquirido relacionado con enfermedad autoinmune, se intentó una amplia variedad de terapias como la terapia con andrógenos también útil en angioedema hereditario, la disminución fallida de anticuerpos autorreactivos mediante plasmaféresis, el reemplazo de C1 INH, eternacept que bloquea el factor inflamatorio de necrosis tumoral, así como agentes que interfieren con la generación de bradicinina. Cabe destacar que los pacientes con ambos tipos de angioedema adquirido parecen responder a la disminución de los linfocitos B con anticuerpos quiméricos como el rituximab. El rituximab, que disminuye los linfocitos B de memoria, se utiliza con éxito (y en algunas ocasiones sin éxito) tanto en la urticaria crónica como en otras enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, la púrpura trombocitopénica idiopática, la urticaria idiopática, la anemia hemolítica autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y la hemofilia adquirida.
EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA URTICARIA Y EL ANGIOEDEMA DEBERÍA INCLUIR INFORMACIÓN DE LA NUEVA TECNOLOGÍA PROTEÓMICA
En muchos casos, la urticaria crónica es una enfermedad principalmente del sistema inmune adquirido asociada con la generación de inmunoglobulinas anormales o patológicas, condiciones de forma previa denominadas “idiopáticas” o “espontáneas”. Estos anticuerpos autorreactivos se propusieron para desencadenar mastocitos y basófilos al fijar y unir de forma cruzada la IgE de superficie para conducir a la liberación de los mediadores responsables de la urticaria y el angioedema. Un avance es la disponibilidad ensayos clínicos para la activación de basófilos mediante basófilos de donantes expuestos al suero de pacientes con urticaria crónica. Las pruebas de activación de basófilos o las pruebas cutáneas autólogas que sugieren la presencia de activación de los mastocitos mediada por suero pueden resultar útiles en particular si son positivas, por ejemplo, para diferenciar entre angioedema mediado por vías del complemento versus anticuerpos autorreactivos como una guía para el tratamiento.
Sin embargo, los ensayos de activación de basófilos proporcionan sólo una respuesta cualitativa más que cuantitativa y a menudo son negativos en la experiencia del autor a pesar de otras pruebas que sugieren un componente del componente autorreactivo de la inmunoglobulina, como una enfermedad autoinmune comórbida. De manera similar, aunque en algunos casos de angioedema adquirido se puede detectar un mecanismo específico de disminución del complemento, como un linfoma premaligno o un anticuerpo autorreactivo complementario, a menudo estos métodos carecen de sensibilidad, especificidad y no están disponibles de forma clínica, excepto en algunos laboratorios especializados. Como se muestra en la Fig. 2, es probable que el próximo avance clínico incluya métodos proteómicos en el desarrollo para enfermedades autoinmunes que también podrían alterar de manera radical la clasificación de urticaria y angioedema.
Por ejemplo, el autor utiliza la tecnología proteómica para la identificación de nuevos autoantígenos del esperma en la urticaria crónica después de la vasectomía (observaciones no publicadas). Después de más de un año de urticaria diaria después de una vasectomía, el suero de un paciente se utilizó para investigar una proteína específica del esperma, generada por electroforesis en gel. Con el análisis proteómico de las proteínas de los espermatozoides, se identificaron 2 proteínas que podrían servir como antígenos espermáticos desencadenantes en este síndrome putativo: (1) proteína específica de testículo 1 (NCBI accesión NP_003287) y (2) similar a la subunidad alfa, o la subunidad iota macropapaína del complejo de endopeptidasa del proteosoma (NCBINº de acceso CAA43964 y nº AAH5552). La evidencia de autoanticuerpos IgE a ambas proteínas estaba presente además de IgG autorreactiva. También estuvieron presentes los anticuerpos antitiroideos microsomal y peroxidasa y una prueba positiva de activación de basófilos. Una discusión completa de este paciente será contada en otra parte; sin embargo, el poder de la proteómica se estableció de manera reciente de forma independiente en estudios publicados revisados por pares. Por ejemplo, en la urticaria crónica asociada con autoinmunidad tiroidea, se pueden demostrar IgE e IgG específicas a órgano. Sin importar los mecanismos responsables de la generación de estos anticuerpos anormales asociados a la enfermedad, será de gran interés ver hasta qué punto IgE e IgG autoinmunes específicas correlacionan con el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA URTICARIA CRÓNICA Y EL ANGIOEDEMA DEBERÍA INCLUIR MECANISMOS IDENTIFICADOS EN OTRAS ENFERMEDADES Y SÍNDROMES AUTOINMUNES E INFLAMATORIOS SISTÉMICOS
Las proteínas virales, como las proteínas de los espermatozoides, contienen con frecuencia actividades enzimáticas tales como proteasas y nucleasas. También como el esperma, las proteínas virales son extrañas al sistema inmune desarrollado en la infancia por medio del sistema inmune adquirido. Así, al igual que las proteínas espermáticas que entran en contacto con el sistema inmune después de la vasectomía, las proteínas virales de la infección viral aguda o la reactivación pueden desencadenar algunas formas de urticaria crónica. Aunque algunos pacientes con urticaria crónica responden a la terapia antiviral como el aciclovir, la mayoría no, lo que sugiere que una vez que los autoanticuerpos y los procesos inflamatorios autorreactivos están presentes, pueden desencadenar una patología independiente de la infección activa.
Las extensas observaciones sugieren que el lupus eritematoso sistémico y otros síndromes sistémicos como la esclerodermia que causan enfermedad epitelial se asocian con respuesta anormal a la infección crónica con algunos virus herpes, de manera específica el virus del herpes humano (HHV)-4 y HHV-6. En otros síndromes autoinmunes que afectan al neuroepitelio como la esclerosis múltiple, la serología a los antígenos del HHV-4 se detecta años o décadas antes de la presentación de la enfermedad clínica y puede correlacionarse con las exacerbaciones de la enfermedad. Posiblemente, un mecanismo común o mecanismo subyacente puede ser la base de la patogénesis autoinmune, ya que los herpesvirus beta y gamma son capaces de desencadenar inflamación sistémica y localizada por medio de una variedad de mecanismos que incluyen citocinas codificadas por virus (virocinas) y microARN codificado por virus.
Como se muestra en la Fig. 3, una posibilidad interesante es que los virus HHV-6 y HHV-4 se asocia en particular con síndromes autoinmunes debido a que se replican en linfocitos y activan superantígenos endógenos expresados en linfocitos codificados por retrovirus extintos o retrovirus endógenos humanos. La replicación del virus del herpes y la expresión génica no son independientes del huésped, sino que, son influenciadas por la expresión de citocina de células T cooperadoras tipo 2 del huésped y otra expresión de citocinas inflamatorias, y la expresión génica viral interactúa a su vez con la expresión de citocina de células T colaboradoras tipo 2 del huésped en tejidos epiteliales. Dado que la prevalencia de enfermedad atópica mediada por células T cooperadoras tipo 2 y también de enfermedades autoinmunes se incrementa en la sociedad actual, es probable que la tendencia incrementada de las células T cooperadoras tipo 2 en la piel también prediga una prevalencia incrementada de urticaria crónica.
De acuerdo al análisis de una respuesta a la terapia antiviral en algunos pacientes con urticaria crónica, el autor presentó de manera reciente un modelo de trabajo de la patogénesis de la urticaria en algunos casos como un síndrome denominado urticaria viral crónica relacionada con la reactivación parcial o completa de un virus herpes beta o gamma o virus en tejidos endocrinos y cutáneo (Fig. 4). Una observación importante en la urticaria crónica es una asociación con la enfermedad tiroidea autoinmune que también puede tener HHV-6 como un cofactor. La reactivación de HHV-4 y HHV-6 también está implicada en los síndromes de alergia cutánea grave a fármacos denominados reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos y/o hipersensibilidad retardada con síntomas sistémicos impulsados por un aumento de la expresión génica de un patógeno viral crónico. Una etiología común subyacente para la inflamación subyacente en la enfermedad tiroidea, la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos y la urticaria crónica podría abrir una nueva ventana en terapias definitivas o curativas en todas estas condiciones autoinmunes.
Observaciones clínicas de larga data sugieren que los pacientes que reportan múltiples alergias a fármacos y antibióticos a menudo tienen urticaria crónica subyacente, lo que apoya un mecanismo común que podría ser un objetivo para la nueva terapia. Una pregunta clínica relacionada y no resuelta se refiere a si todas las formas de urticaria crónica y angioedema, incluyendo síndromes de urticaria física, comparten alguna vía inflamatoria común ya que la urticaria física, aunque fenotípicamente diversa, también responde a menudo al omalizumab. Si en algunas formas de urticaria crónica, el defecto subyacente se relaciona con la expresión génica anormal de virus de herpes reactivados y retrovirus endógenos humanos en tejidos cutáneos, entonces la monitorización del herpes y la serología de los retrovirus endógenos humanos o los marcadores relacionados para la infección viral podría ser útil para predecir la respuesta tanto a la terapia convencional como antiviral. De forma similar, la proteómica y el ARN mensajero u otros métodos de perfiles genéticos podrían ser útiles para diferenciar entre pacientes con expresión génica viral cutánea activa y replicación, y aquellos con inflamación no relacionada con la replicación viral activa para predecir la respuesta a la terapia.
RESUMEN
Las nuevas técnicas y terapias moleculares y farmacológicas confunden muchas de las categorías tradicionales de diagnóstico diferencial y terapia en especial para la urticaria crónica y angioedema. Más que la tarea imposible de intentar revisar todos estos desarrollos, diagnósticos diferenciales y tratamientos, en vez de eso el autor utilizó ejemplos selectivos de su propia revisión de la literatura y la experiencia clínica para ilustrar las limitaciones del diagnóstico basado en fenotipo y la complejidad correspondiente del diagnóstico de urticaria y angioedema por mecanismo molecular y respuesta al tratamiento. Aparentemente, los nuevos métodos genómicos tales como el exoma completo y la secuenciación completa del genoma de la línea germinal y somática de tejidos, la proteómica y nuevas terapias dirigidas permitirán una caracterización muy detallada de la urticaria y el angioedema crónico, y esta información debe incorporarse en los nuevos esquemas de clasificación.
El autor se centró también en el papel de la inflamación en el desencadenamiento de la urticaria crónica, y el autor sugiere que puede haber una superposición significativa entre la urticaria crónica y otras condiciones autoinmunes detectadas por la tecnología proteómica en el futuro. La urticaria crónica también puede proporcionar conocimientos sobre la urticaria aguda, ya sea mediada por IgE o postviral, la urticaria física y los síndromes de activación de mastocitos, así como la alergia grave a fármacos como la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos y/o hipersensibilidad retardada con síntomas sistémicos, que también pueden compartir la respuesta inmune innata y adquirida debido a la reactivación viral crónica. Es importante destacar que muchos, incluso la mayoría de los casos fenotípicamente distintos de urticaria familiar y angioedema pueden ahora caracterizarse como los resultados de mutaciones genéticas específicas, a menudo en los componentes del estado innato y del complemento del sistema inmunológico más que resultar de defectos en el sistema inmune adquirido (ver Caja 1). Debido a estos avances en la biología molecular y la farmacología, el autor sugiere que los términos mal definidos como “idiopática” y “espontánea” no proporcionan ninguna información adicional y deben eliminarse de la terminología futura.
La clasificación de la respuesta a la terapia también es útil en el diagnóstico diferencial de la urticaria, aunque a menudo impredecible de manera sorprendente (Caja 2). Con respecto al papel del sistema inmune adquirido, los anticuerpos autorreactivos están ciertamente presentes en la urticaria crónica adquirida y los fenotipos de angioedema, pero un papel causal para estos anticuerpos es difícil de establecer y puede beneficiarse en el futuro de combinaciones más avanzadas de tecnologías proteómicas e inmunológicas. Como se muestra en la Fig. 2, los métodos proteómicos también se pueden combinar con métodos inmunológicos en monitores muy potentes para detectar cientos o miles de antígenos y anticuerpos.
A medida que aumenten los datos relacionados a la especificidad de los autoanticuerpos, será interesante hasta qué punto estas observaciones pueden integrarse en algoritmos de diagnóstico (ver Caja 1) y correlacionarse con la respuesta a la terapia (ver Caja 2). Es probable que las correlaciones con otras enfermedades cutáneas autoinmunes e inflamatorias surjan de estos datos. También surgirán síndromes a partir de estos datos. En resumen, muchas formas fenotípicas diferentes de urticaria crónica, en particular formas no hereditarias, pueden ser el resultado de interacciones complejas y caóticas entre el genoma, la terapia farmacológica y el microbioma y el metagenoma (ver Fig. 3 y 4). Los clínicos que buscan un diagnóstico diferencial preciso de la urticaria crónica y el angioedema deben continuar el uso de esquemas de clasificación fenotípica como se describe en la Fig. 1 de este trabajo, pero también tener en cuenta lo que Jonathan Swift (1667-1745) escribió en su poema para los niños “Syphonaptera” hace más de 300 años, poco después de que los primeros microscopios revelaran una complejidad inesperada de organismos microscópicos:
Las pulgas grandes tienen pulgas pequeñas,
Sobre sus espaldas para morderlos,
Y las pequeñas pulgas tienen pulgas menores,
Y así, ad infinitum

February 2017 Volume 37, Issue 1, Pages 201–215. David H. Dreyfus, MD, PhDDifferential Diagnosis of Chronic Urticaria and Angioedema Based on Molecular Biology, Pharmacology, and Proteomics


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López                    Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila                           Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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