sábado, 18 de febrero de 2017

Inmunomoduladores en el LES: evidencia clínica y acciones inmunológicas

1. Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una condición crónica, multisistémica y autoinmune que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra material nuclear y el depósito de inmunocomplejos en los tejidos involucrados. Mientras que se realizaron numerosos avances para desifrar la patogénesis de esta compleja enfermedad, continúa comprendida de manera incompleta. Una multitud de tipos celulares y moléculas que participan en varios mecanismos celulares se implican en el LES. Se encuentran aberraciones en las vías apoptóticas y en el sistema inmune innato y adaptativo en pacientes con LES, con factores genéticos, epigenéticos, ambientales y hormonales que se conocen por contribuir en la enfermedad.
Hay un número de eventos centrales en el desarrollo del LES, estos incluyen el incremento en la producción de autoanticuerpos durante la apoptosis, la disminución del aclaramiento de desechos celulares con entrega y presentación desregulados.  La actividad de la enfermedad y el daño tisular subsecuentes están mediados por autoanticuerpos, complejos inmunes y activación del complemento, con numerosas citocinas y vías de interferón implicadas. La complejidad de estos mecanismos de la enfermedad significa que hay una multitud de posibles blancos de tratamiento para la inmunomodulación en el LES. Sin embargo, en el momento actual, hay pocas herramientas en el armamento terapéutico que puedan considerarse inmunomoduladoras. En la mayor parte, se confía en los inmunosupresores, en particular para la enfermedad de órgano específico.
Se hicieron mejoras en la farmacoterapia en los últimos 50 años, que tuvieron un impacto positivo en el pronóstico del LES, aunque, de manera desafortunada, los pocos resultados en la enfermedad renal, cardiovascular y la acumulación de daño a órganos a menudo originada por dosis altas de prednisona, continúan como los retos principales. Los avances terapéuticos incluyen antimaláricos, corticoesteroides, inmunosupresores, IECA, antibióticos, terapias de células B, suplemento de vitamina D y dehidroepiandrosterona (DHEA). A pesar de estas terapias, el LES continúa asociado a mortalidad prematura y morbilidad. Las estrategias actuales se apoyan de manera fuerte en las propiedades inmunosupresoras de los corticoesteroides para controlar la inflamación. Una dosis crónica y alta de corticoesteroides se asocia a morbilidad significativa y es responsable de gran parte del daño acumulado a largo plazo en el LES. Otros inmunosupresores, tales como el mofetil micofenolato, el metotrexato y la azatioprina, son esenciales en el tratamiento del daño a órgano específico, sin embargo, son de eficacia limitada, en particular en la enfermedad renal.
Las terapias inmunomoduladoras que no son inmunosupresoras, son una opción terapéutica más atractiva, y ofrecen la oportunidad de modificar las respuestas inmunes aberrantes en el LES y por lo tanto previenen la inflamación y el daño subsecuente sin el riesgo de infección ni malignidad. Las estrategias actuales, consideradas por sus propiedades inmunomoduladoras incluyen la hidroxicloroquina (y otros antimaláricos), la vitamina D, la dehidroepiandrosterona y ciertas terapias de células B. El implante de células madre aún no se probó en estudios aleatorizados controlados para LES, pero ofrece una perspectiva fascinante en la inmunomodulación y puede, en un futuro, ser una opción terapéutica en aquellos con enfermedad grave que amenaza la vida. Aquí se revisan las estrategias actuales inmunomoduladoras en el LES, su eficacia clínica, y se examinan sus mecanismos de acción.
2. Dehidroepiandrosterona
La dehidroepiandrosterona es un esteroide androgénico y con su metabolito, el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), es la hormona esteroidea adrenal más abundante. La dehidroepiandrosterona es un precursor de andrógenos y estrógenos y se sintetiza de forma primaria por la corteza suprarrenal (zona reticular) de la 17α-hidroxipregnenolona. Puede entonces ser sulfatada, en el grupo 3β´- hidroxil, en sulfato de dehidroepiandrosterona en los tejidos adrenales y periféricos; la dehidroepiandrosterona también se metaboliza en esteroides más activos, como androstenediona, testosterona y estrógenos. En su forma de medicamento se llama prasterona.
Los niveles séricos normales de dehidroepiandrosterona son de 1-50 nM. Durante el desarrollo fetal, los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona del plasma son 100-200 µg/dL (3-7 µm), disminuyen de forma rápida después del nacimiento y se mantienen bajos hasta la adrenarca. Los niveles entonces se incrementan de manera rápida, seguidos de una declinación relacionada con la edad. Esta declinación posiblemente esté mediada por la disminución en la actividad de la 17,20-liasa. La tasa de declinación de los niveles de sangre es de 2% por año, pero para la 8a y 9a décadas los niveles residuales son de 10-20% de su pico. Hay diferencias en el género para considerar con niveles más altos en hombres. Además de estas consideraciones, hay variaciones genéticas.  Los estudios de asociación del genoma amplio (GWAS) indican que los niveles séricos del sulfato de dehidroepiandrosterona se regulan en aproximadamente 60% por genotipos cercanos a estos genes: BCL2L11, ZKSCAN5, ARPC1A, TRIM4, HHEX, CYP2C9, BMF, y SULT2A1.
La dehidroepiandrosterona no tiene un receptor específico. Puede unirse a receptores de hormonas esteroideas, como el receptor pregnano X/receptor esteroide y xenobiótico (PXR/SXR, NR112); receptores estrogénicos α y β, receptores androgénicos; receptores activados por proliferadores de peroxisomas; y el receptor pregnano X. En la mayoría de estos sitios, la dehidroepiandrosterona actúa como un agonista parcial con afinidad pobre debido a la competencia para unión. Al tomar en cuenta que la dehidroepiandrosterona por sí misma es un precursor para muchas otras moléculas afines, es difícil estimar el grado al cual la dehidroepiandrosterona es efectiva por sí misma.
El regulador principal de la producción de dehidroepiandrosterona, es la hormona adrenocorticotropa. Ésta a su vez depende para su regulación de la hormona liberadora de corticotropina de origen hipotalámico. En adultos, el pico de niveles de dehidroeipandrosterona es por la mañana, lo que sigue el patrón del ciclo circadiano de la secreción de la ACTH. Los efectos biológicos de la dehidroepiandrosterona pueden considerarse tanto androgénicos como estrogénicos, ya que es un precursor de ambos. Labrie et al sugieren que más de 30% del total de andrógenos en el hombre y 90% de estrógenos en la mujer posmenopáusica se derivan de la conversión periférica de dehidroepiandrosterona. La dehidroepiandrosterona elevada contribuye a desórdenes asociados con estados hiperandrogénicos tales como es la enfermedad de ovarios poliquísticos y la hiperplasia adrenal congénita deficiente de 21-hidroxilasa no clásica. Los niveles bajos se asocian con muchas alteraciones relacionadas a la edad, y con múltiples condiciones autoinmunes, como el LES.
Mujeres con LES mostraron en muchos estudios, de acuerdo a la revisión de McMurray et al, tener niveles significativamente bajos de andrógenos y elevados de estradiol a comparación de hombres con LES y controles sanos. En pacientes femeninos con LES, se encuentran bajos los niveles de dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona. Lahita et al, demostraron niveles bajos de andrógenos en mujeres con LES con las cantidades más bajas de ambos metabolitos en aquellas con enfermedad activa. El hecho de que LES se trata de forma común con corticoesteroides se considera como un factor de confusión, debido a mecanismos inhibidores de retroalimentación. Sin embargo, los pacientes con LES no expuestos a esteroides también mostraron tener niveles bajos de dehidroepiandrosterona.
La dehidroepiandrosterona ejerce efectos antiproliferativos y antiinflamatorios, y modula la función inmune. La terapia con Praster-one (dehidroepiandrosterona sintética) mostró en estudios pequeños ser benéfica en la depresión, con promesa en el manejo de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Hay poca evidencia para dar soporte a la teoría de que puede tener efectos antiedad. Se sabe que tiene algunas propiedades androgénicas, su suplementación se asocia con virilización leve, acné, cambios en la voz y crecimiento terminal del cabello.
Hay evidencia de que la dehidroepiandrosterona tiene actividad en múltiples citocinas y vías inflamatorias. Numerosos estudios reportan mejoras en la función inmune con la suplementación de dehidroepiandrosterona, como la regulación de la producción de citocinas proinflamatorias tales como IL-2, IL-1, IL-6 y TNFα. También hay evidencia de que la dehidroepiandrosterona puede modular el perfil de citocinas proinflamatorias asociadas al LES, en particular los niveles de IL-10 mostraron disminuir con la suplementación.
En un modelo múrido de LES (NZBA ~ NZW), se demostró disminución de la gravedad de la enfermedad semejante al lupus con la administración de dehidroepiandrosterona con información que señala hacia la producción disminuida de anticuerpos. Sin embargo, la supervivencia mejorada en los modelos de LES en ratones se demostró sólo en aquellos que se suplementaron por 2 meses y no en aquellos que recibieron dehidroepiandrosterona sintética por 6 meses, lo que lleva a los investigadores a la pregunta si existe un punto crucial en la patogénesis del LES en el cual el desbalance hormonal desencadena una pérdida de la autotolerancia. Está por establecerse en los humanos si los niveles de dehidroepiandrosterona se reducen antes del inicio clínico de la enfermedad.
Los niveles de dehidroepiandrosterona se relacionan con la disminución de la IL-6, que se conoce por desempeñar un rol importante en la regulación inmune y la inflamación en individuos, tanto sanos como con LES, entre otras enfermedades autoinmunes. La IL-6 es una citocina pleiotrópica fuertemente implicada en particular en lupus, nefritis y artritis. Comparte varias actividades con la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa, que también se implica en el LES, en la inducción de pirexia y la producción de proteínas de fase aguda. Aunque no se evaluaron los cambios en la IL-6 con DHEA suplementaria en el LES.
La IL-10 también está implicada en la patogénesis del LES y se demostró que el suero de pacientes con LES estimula la producción de IL-10 de células sanguíneas mononucleares periféricas. Chang et al evaluaron los cambios en los perfiles de citocinas de mujeres con LES activo que participaron en estudios controlados aleatorizados de 200 mg de prasterona comparada con placebo. Se determinaron los niveles de citocinas como IL-1, IL-2, IL-4, e IL-10. Se demostró una reducción significativa de la IL-10 en los pacientes que tomaron dehidroepiandrosterona como suplemento. Las otras citocinas fueron indetectables, o en el caso de la IL-1, no se demostraron diferencias.
Estas observaciones llevaron a varias investigaciones para evaluar la utilidad terapéutica de la suplementación de dehidroepiandrosterona en mujeres con LES. Los detalles de estos estudios clínicos se resaltan en la tabla 1.
La terapia con prasterona se evaluó y reportó primero de manera formal en el LES por van Vollonhoven en un estudio no controlado, abierto, único, que involucró 10 pacientes que recibieron 200 mg/día. No se demostró diferencia significativa en el índice de actividad del LES (SLEDAI). Sin embargo, hubo mejoría significativa en la evaluación de la actividad de la enfermedad (PGA). Este estudio fue seguido de un estudio doble ciego placebo controlado que involucró 21 pacientes con enfermedad grave. El punto primario de corte fue la respuesta clínica, la cual se definió de manera prospectiva. Los pacientes se consideraron respondedores si demostraban estabilización de sus manifestaciones clínicas mayores en 6 meses (definido así en el protocolo).
En un estudio multicéntrico posterior, doble ciego aleatorizado placebo controlado, 191 pacientes se aleatorizaron para recibir prasterona, 100 o 200 mg, o placebo. Este estudio se emprendió para evaluar la posibilidad de que el suplemento con dehidroepiandrosterona podría tener propiedades ahorradoras de esteroides. El punto de corte primario fue la reducción de la dosis de prednisona (o el corticoesteroide equivalente). No hubo diferencia demostrada entre los tres grupos. Sin embargo, las diferencias se demostraron cuando se excluyeron los pacientes con enfermedad quiescente. El grupo con actividad de la enfermedad (definido como puntuación de SLEDAI >2), involucró 137 sujetos; 45 en el grupo placebo y 47 en el de 100mg, y 45 en el grupo de 200 mg, fueron respondedores 29%, 38% y 51%, de manera respectiva (P = 0.031 para 200 mg comparado con placebo).
Dos estudios por Chang, et al evaluaron pacientes tratados con el suplemento de dehidroepiandrosterona, primero reportaron en un estudio internacional multicéntrico que evaluó 120 participantes con LES leve a moderado. Este trabajo no demostró reducción significativa en la actividad de la enfermedad determinada por la medición de actividad del LES (SLAM), pero se observó mejoría en las exacerbaciones, con una reducción de 16%, y en la puntuación global del paciente, que disminuyó de manera significativa (en mantenimiento con una mejor autoevaluación reportada de la actividad de la enfermedad). Esto fue seguido por el análisis de citocinas en un subgrupo de un solo centro de pacientes chinos. Observaron que no hubo cambio en la IL-1 y se redujo la IL-10, con muchas citocinas que probaron ser indetectables en este trabajo.
Un estudio subsecuente, largo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado que evaluó el tratamiento suplementario con prasterona demostró que no hubo diferencia en SLEDAI o SLAM en un análisis con intención de tratamiento, pero cuando se consideraron aquellos con actividad de la enfermedad, definida como SLAM>7, SLEDAI >2, hubo más respondedores en aquellos que recibieron dehidroepiandrosterona comparado con placebo (58.5% vs 44.5% [P = 0.017]). Hubo pocas exacerbaciones en el grupo de dehidroepiandrosterona (con SLEADAI >2) y menor agravamiento global del paciente (10.9% vs 22.6%, P = 0.007).
También se consideró si la suplementación con dehidroepiandrosterona podría influir en el metabolismo óseo. Hartkamp y colegas dirigieron esta pregunta y no encontraron cambios en la densidad mineral en mujeres, tanto pre como posmenopáusicas, con enfermedad quiescente que tomaban menos de 10 mg de prednisona al día. Sin embargo, en aquellas que fueron posmenopáusicas, hubo un incremento en la densidad ósea de 1.08% con la terapia de prasterona, comparado con un descenso de 2.32% en el grupo placebo. Esto sugirió un efecto protector en la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con LES. Mease et al también evaluaron el efecto de la prasterona en la densidad mineral ósea. Estuvieron presentes diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (200 mg de prasterona y placebo) para el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea para la columna lumbar y la cadera completa. En la columna lumbar, hubo una ganancia promedio en la densidad mineral ósea de 1.7% en el grupo de prasterona comparado a una pérdida promedio de 1.1% en el grupo placebo (p = 0.003 entre los grupos). En la cadera, la ganancia promedio fue 2.0% con prasterona comparado con una pérdida promedio de 0.3% en el grupo placebo (p = 0.013). Entre aquellas que eran posmenopáusicas, la densidad mineral ósea de la columna lumbar se incrementó por 3.1% en el grupo de prasterona comparado a un descenso de 1.7% en el grupo placebo (p = 0.012 entre los grupos). Sanchez-Guerrero et al también evaluaron el efecto de la dehidroepiandrosterona suplementaria en la densidad mineral ósea. Esto fue un estudio controlado aleatorizado que tenía tres brazos; 200 mg y 100 mg de prasterona, y placebo. Hubo incremento dependiente de la dosis en la densidad mineral ósea en la columna lumbar (a 18 meses) en los pacientes que recibieron 200 mg vs 100 mg de prasterona (p = 0.021). Para pacientes que recibieron 200 mg, la ganancia en la columna lumbar fue de 1.083 ± 0.512% (p = 0.042). No hubo cambio en la densidad mineral ósea en la cadera después de 18 meses de tratamiento con prasterona.
La dehidroepiandrosterona demostró mejorar la fatiga en otras enfermedades crónicas. Nordmark et al evaluaron el efecto de la dehidroepiandrosterona en la fatiga y la depresión en el LES. No hubo diferencia demostrada entre el grupo de dehidroepiandrosterona y el grupo placebo, aunque de manera interesante, cuando los pacientes creyeron que tomaban prasterona hubo una diferencia significativa comparado con los que pensaron que estaban en el grupo placebo.
Hay datos concluyentes de que niveles bajos en sangre de dehidroepiandrosterona se asocian con actividad de la enfermedad en el LES en numerosas poblaciones y varios grupos de edad. Estudios clínicos, en su mayor parte, demostraron mejoría en la actividad de la enfermedad en aquellos con actividad de la enfermedad, aunque estos estudios son difíciles de realizar debido a diferencias en los regímenes de dosis y los marcos de tiempo. Los datos de seguridad de estos estudios fueron alentadores. La suplementación no se evaluó en pacientes del sexo masculino, en quienes la deficiencia es poco común en relación a las mujeres con LES. No hay evidencia que sugiera que los hombres se beneficiarán de la terapia con prasterona. Además, en las mujeres posmenopáusicas hay preocupación de que la administración de una fuente exógena de estrógenos pudiera incrementar el riesgo de malignidades sensibles a hormonas, tales como el cáncer uterino o de mama.
La evidencia en el LES humano para las propiedades inmunomoduladoras de la dehidroepiandrosterona se limita en la actualidad a mejoría en algunos perfiles de citocinas. Sin embargo, es probable de acuerdo a datos en animales que existan otros mecanismos impactados por la terapia con prasterona. Hay datos promisorios de que la actividad de la enfermedad mejora con la suplementación de dehidroepiandrosterona, este efecto se demuestra en particular en mediciones reportadas por los pacientes, las cuales son importantes de manera crucial en esta enfermedad crónica. También existe evidencia de que la dehidroepiandrosterona puede proteger contra la pérdida ósea. Ya que las fracturas por fragilidad son el ítem reportado de manera más común en el Índice de Daño del Colegio Americano de Reumatología/Clínicas Colaboradoras Internacionales del Lupus Sistémico, la salud ósea es de crucial importancia en esta población. El marco de tiempo para los estudios de densidad ósea es relativamente corto.  Es posible que sean necesarias terapias de duración más larga tanto de tratamiento como de seguimiento para determinar si estos cambios son significativos y para establecer si se traducen en una reducción en las fracturas. Al momento, hay datos insuficientes para determinar si la dehidroepiandrosterona tiene alguna influencia sobre la fatiga en el LES.
3. Vitamina D
La vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D, es una hormona esteroidea, que se conoce principalmente por su rol en la salud ósea y la homeostasis del calcio, ahora también se reconoce por sus propiedades inmunomoduladoras. La estructura química de la vitamina D y su rol en la enfermedad ósea metabólica, el raquitismo, se describieron por primera vez en los años 1930´s. El raquitismo, en los niños, y su equivalente en los adultos, la osteomalacia, son causados por niveles bajos de vitamina D. Esto es, en su mayor parte, debido a exposición inadecuada a los rayos UV. Los síndromes de malabsorción, falla renal y pobre ingesta pueden también desempeñar un papel importante. Como la vitamina D es una vitamina liposoluble, hay evidencia de que ciertas cirugías GI, como el bypass gástrico, disminuyen su absorción.
En los humanos, la vitamina D se sintetiza de manera primordial en la piel posterior a la exposición de rayos ultravioleta B (UVB) (amplitud de honda, 290-315 nm) con una minoría que viene de fuentes dietéticas (<10%). Tiene dos formas mayores, en primer lugar el ergocalciferol (conocido de manera común como vitamina D2), adquirido de la radiación ultravioleta (UV) y en segundo lugar, el colecalciferol (conocido como vitamina D3), la cual se produce en la piel y se adquiere de fuentes alimentarias. Ambas formas D2 y D3 pueden utilizarse para fortificar alimentos y como suplementos. La vitamina D es biológicamente inerte y requiere hidroxilación, por la D-25 hidroxilasa (25-OHasa) a 25-hidroxivitamina D (25(OH)D). Ésta representa el principal metabolito circulante de la vitamina D y es el parámetro más confiable para establecer niveles. La 25(OH)D entonces requiere un paso posterior de hidroxilación, por la 25(OH)D-1-OHasa, para formar su forma biológicamente activa, la cual es la 1,25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D. Este proceso se controla por la hormona paratiroides y la hormona fosfatúrica factor de crecimiento de fibroblastos.
La concentración más alta de 25(OH)D, en humanos, es en el plasma (por lo general medida en suero), pero la concentración más grande de 25(OH)D está en el tejido adiposo y los músculos. En la población general, para la salud ósea, la deficiencia de vitamina D se define por el Instituto de Medicina como <20 ng/mL, y la insuficiencia como 21-29 ng/dL. Aunque no hay un consenso en el LES de manera específica sobre los niveles óptimos de vitamina D para pacientes adultos con riesgo de fractura, caídas, enfermedades autoinmunes o enfermedad cardiovascular, se recomienda un nivel de 25(OH)D de por lo menos 30-40 ng/mL. Dado los riesgos de cáncer de piel asociados a la exposición UV, (y en el LES, el riesgo de exacerbación de la enfermedad) los suplementos se dan vía oral. Los niveles séricos mayores de 150 ng/mL se asocian con intoxicación por vitamina D caracterizada por hipercalcemia, hipercalciuria y calcificaciones.
La insuficiencia de vitamina D y su deficiencia se implican en ciertas malignidades, enfermedad cardiovascular y muchas condiciones autoinmunes, como el LES, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. En la población general, la insuficiencia de vitamina D es común y se incrementa en prevalencia a mayor distancia del Ecuador, aunque las prácticas culturales de cubrir por completo la piel con ropa, también hacen de la deficiencia un lugar común, sin importar la latitud. Se reporta prevalencia de niveles bajos de vitamina D en el LES, tanto en adultos como en niños en múltiples poblaciones étnicas, en diferentes tiempos del año, entre 36.8% y 75%. Las razones para estos niveles bajos aún no se dilucidan por completo. La disminución de la exposición a los rayos UV en pacientes con LES comparado con los controles y la influencia de los medicamentos, prednisona y antimaláricos, se implicaron sin una conclusión. La presencia de fotosensibilidad, que puede implicar conductas en las que se evita más el sol, se asocia con niveles bajos de la vitamina. La enfermedad renal también es un factor contribuyente significativo. Karmen et al encontraron que la presencia de enfermedad renal es el mayor predictor de deficiencia con una razón de Momio de 13.3. También hay diferencias generales en el metabolismo en individuos con piel más oscura debido a la disminución cutánea de conversión de vitamina D a su forma más activa que sigue a la exposición a UVB. Ya que el LES es más común y más grave en no caucásicos, también se piensa que esto influyo en los niveles.  No parece que la ingesta diaria sea diferente en el LES comparado con la población control.
En esta forma activa, la vitamina D tiene numerosas funciones inmunológicas mediadas por la unión a receptores nucleares específicos de vitamina D. Estos están presentes en la mayoría de las células del sistema inmune innato y adaptativo. Los receptores de la vitamina D se expresan en monocitos, macrófagos activados, células dendríticas, células asesinas naturales, células T y células B. La activación de estos receptores tiene funciones fuertes antiproliferativas, prodiferenciación e inmunomoduladoras, las cuales pueden suprimir e incrementar la respuesta inmune.
In vitro, la vitamina D bloquea la proliferación y la diferenciación de las células B, y suprime la producción de inmunoglobulinas. Puede atenuar la expresión de citocinas proinflamatorias inducidas por estimulación de receptor tipo Toll 3, 4, 7 y 8.
Puede disminuir la proliferación de células T y cambiar la maduración de las células T de Th1 hacia Th2 y los fenotipos de células T reguladoras. La vitamina D mostró suprimir la diferenciación celular dendrítica. Esto es de particular importancia en condiciones autoinmunes, como el LES debido al papel central que desempeñan las células dendríticas en mantener la autotolerancia. Una producción aberrante de interferón también se encuentra implicada en la actividad del LES y su patogénesis. Niveles bajos de vitamina D se asocian a un incremento en la transmisión de señales del interferón en pacientes con LES (por inhibición de la maduración de las células dendríticas). Al contrario, los suplementos de vitamina D no disminuyen la transmisión de señales del interferón en estudios controlados con placebo. En apoyo adicional de la vitamina D como un inmunorregulador se encuentra el descubrimiento de que los suplementos de vitamina D se asocian con favorecimiento de la respuesta inmune Th1 y la proliferación de células B activadas con favorecimiento de las células T reguladoras.
Una sugerencia de los efectos inmunomoduladores de la vitamina D en el LES en humanos, surge de una gran cantidad de datos que demuestran una relación inversa entre los niveles séricos y la actividad de la enfermedad. Estudios observacionales en la mayor parte de los casos, demostraron una relación inversa entre los niveles de vitamina D sérica y la actividad de la enfermedad en el LES, medida por SLEDAI, SLAM y el Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas (en diversas poblaciones a diferentes latitudes). Los estudios intervencionistas que evaluaron el efecto de suplementación se resumen en la tabla 2.
La mayor parte de los datos indican un efecto benéfico modesto en la actividad de la enfermedad al utilizar suplementos de vitamina D. Este efecto es difícil de cuantificar en estudios de LES ya que utilizan muchos protocolos diferentes de suplementación, en varios plazos de tiempo. Los regímenes de suplementos varían de 600 a 7,500 iu diarias (50,000 iu semanales agregadas a 400 iu diarias). Ruiz-Irastorza et al encontró que 600-800 iu en 24 meses no tenían efecto en la actividad de la enfermedad medida por SLEDAI. Se utilizaron dosis más altas en un estudio subsecuente de Terrier y colaboradores. La disminución del SLEDAI (2.9±2.5 a 2.6±2.5) no fue estadísticamente significativa. En la Cohorte de Lupus de Hopkkins, hubo mejoría de 0.2 en SLEDAI por cada 20 ng/ml que incrementaba la vitamina D. La dosis de vitamina D fue de 50,000 iu por semana con 400 iu por día. Aunque estadísticamente significativo, el cambio en la actividad de la enfermedad es de poca relevancia y claridad en la clínica. La evaluación global de los médicos acerca de la enfermedad también mejoró de forma modesta (4%) la proteinuria conforme se mide por el índice de orina y creatinina. En una población egipcia que recibía 2000 iu diarias, los niveles séricos correlacionaron con la actividad de la enfermedad y en LES juvenil, 50,000 iu por semana se asociaron a disminución en la actividad de la enfermedad. Como no hubo eventos adversos reportados en estos estudios, se reportó la seguridad de la vitamina D, se consideró la vitamina D una terapia esencial y segura con, al menos, un efecto modesto benéfico en la actividad de la enfermedad.
Los mecanismos por los cuales la vitamina D confiere estos efectos no se conocen por completo. Un incremento en las células T reguladoras se observó por Andreiola et al y por Terrier et al. No hubo cambio en la transmisión de señales del interferón demostrada en pacientes con suplemento de vitamina D. Se tenía la teoría de que la vitamina D tendría impacto en la fatiga. La fatiga medida por escala análoga, se encontró mejorada en pacientes con suplemento de vitamina D de 400 a 600 iu diarias, pero en los adolescentes, la fatiga no mejoró con la terapia (medida por la escala de fatiga en niños).
La deficiencia de vitamina D se asocia con incremento en la enfermedad cardiovascular en la población general. Los pacientes con LES también se conocen por su riesgo cardiovascular alto, el cual contribuye a la mortalidad. Se evaluó en el LES la relación entre la vitamina D y los factores de riesgo cardiovascular, incluso en una cohorte internacional amplia. Se encontró que pacientes con niveles completos de vitamina D tenían menos riesgo de hipertensión y dislipidemia. Perfiles adversos de lípidos se relacionan con niveles bajos de vitamina D. Wu et al y Raynolds et al demostraron una asociación significativa con resistencia a la insulina y niveles bajos de vitamina D.  No está claro si hay datos para asociar los niveles bajos de vitamina D y el desarrollo de placas carotídeas como en los resultados de Reynolds et al. Y Ravenell et al reportaron de manera reciente que el suplemento de vitamina D mejora los mecanismos de reparación endotelial, de los cuales la desregulación puede contribuir al aumento en el riesgo cardiovascular asociado al LES.
La vitamina D se conoce desde hace mucho tiempo por su importancia en la salud ósea. Ahora hay una amplia evidencia de que la vitamina D es importante en el LES. La información muestra que hay un efecto modesto sobre la actividad de la enfermedad, tal vez con un mayor impacto en los parámetros renales. Esto es de relevancia particular ya que los problemas renales son un reto mayor que requiere terapias inmunosupresoras. El mecanismo por el cual la vitamina D otorga este efecto, no se conoce por completo, pero puede ser el resultado de un incremento en las células T reguladoras. La vitamina D es una terapia segura en el LES y esta terapia debería considerarse esencial en pacientes con deficiencia e insuficiencia. Saber si el suplemento de vitamina D puede tener un impacto en la función cardiovascular requerirá estudio adicional.
4. Hidroxicloroquina
La hidroxicloroquina es una herramienta esencial en el tratamiento médico del LES con numerosos beneficios específicos y longitudinales. Parece funcionar por medio de numerosos mecanismos en el LES, y mediar el título de inmunomoduladores sin causar inmunosupresión. La hidroxicloroquina mostró en múltiples poblaciones de LES asociarse con mejoría en la supervivencia, en especial mostró ser efectiva en el tratamiento de la enfermedad cutánea, artritis, con un efecto de aumento sobre la eficacia del mofetil micofenolato en el tratamiento de la nefritis. Más allá de esto, la hidroxicloroquina mostró disminuir la trombosis en aquellos con anticuerpos antifosfolípidos positivos, y mejorar los resultados del embarazo en mujeres con LES que presentan y no anticuerpos antifosfolípidos. Además de los beneficios específicos para la enfermedad en el LES, la hidroxicloroquina mostró tener propiedades hipolipemiantes, efectos antitrombóticos y acciones hipoglucemiantes. Puede disminuir la progresión a LES en la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, y en mujeres con anticuerpos anti Ro (SSa) disminuye el riesgo de bloqueo cardiaco congénito. La hidroxicloroquina es un antimalárico. Esta clase incluye cloroquina y quinacrina, que puede también ser utilizada en el tratamiento de LES. Conforme la hidrdoxicloroquina es la piedra angular de tratamiento médico de LES con una multitud de beneficios conocidos, nos enfocaremos en este medicamento.
El mecanismo de acción de los medicamentos antimaláricos en el LES incluye muchas vías moleculares. La hidroxicloroquina es una base débil que se conoce por actuar en parte, al incrementar el pH liposomal en las células presentadoras de antígeno. Esto interfiere con la fagocitosis y causa disrupción en la presentación de autoantígenos. Se mostró que las respuestas de células T se alteran por estos medicamentos y se inhiben numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22), el interferón alfa y el factor de necrosis tumoral alfa. Los efectos benéficos de la hidroxicloroquina, en particular, pueden ocurrir por inhibición de la activación de receptores tipo Tool. La acidificación lisosomal resultado de la terapia con hidroxicloroquina logra disminuir la transmisión de señales de los receptores tipo Tool 3, 7, 8 y 9. Por lo tanto, la transmisión baja de señales de receptores tipo Tool conlleva a una disminución en la activación de las células dendríticas y la reducción de la producción de interferón entre otros mecanismos.
La hidroxicloroquina es efectiva en el tratamiento del LES. La mayor parte de la información que asocia la hidroxicloroquina con mejoría en los resultados viene de estudios observacionales. Los ensayos clínicos con hidroxicloroquina en LES se resumen en la Tabla 2. En un estudio aleatorizado doble ciego, los pacientes continuaron con su terapia o cambiaron a placebo. El riesgo de exacerbaciones en aquellos en los que se cambió a placebo se incrementó en 2.5 a comparación de los pacientes con hidroxicloroquina. Sin embargo, de manera contraria, no se redujeron las exacerbaciones en un estudio largo que evaluó belimumab y los datos son conflictivos respecto a la obtención de niveles sanguíneos terapéuticos de hidroxicloroquina y el control de la enfermedad. Costedoat-Chalumeau et al encontraron niveles menores de hidroxicloroquina en aquellos con enfermedad activa y esos niveles bajos basales fueron predictivos de exacerbaciones. En el lupus cutáneo, los niveles de hidroxicloroquina fueron significativamente altos para pacientes con remisión completa. Sin embargo, no hubo relación entre los niveles séricos y las exacerbaciones del LES en un estudio clínico subsecuente. En la Cohorte de Lupus de Hopkins, hubo una tendencia estadísticamente significativa hacia una mayor actividad en pacientes con niveles séricos bajos de hidroxicloroquina. Sin embargo, en los análisis individuales a lo largo del tiempo no se demostró una mejoría en la actividad de la enfermedad una vez que se alcanzaron los niveles terapéuticos.
En términos de efectos específicos a órgano, hubo mayores tasas de remisión renal en pacientes tratados con hidroxicloroquina (agregado a inmunosupresores). De hecho, la nefritis en pacientes tratados con hidroxicloroquina a los que se agregó mofetil micofenolato, tuvo una tasa de remisión que fue 5 veces mayor que aquellos que se trataron sólo con micofenolato.
La hidroxicloroquina se considera central en el tratamiento de la enfermedad cutánea, y también ayuda en las artralgias inflamatorias. Numerosos beneficios incluyen disminución de trombosis, supervivencia incrementada y mejoría en el perfil de lípidos y menor glucosa sanguínea.
Los resultados en el embarazo mejoran en pacientes con LES que toman hidroxicloroquina y en particular por su efecto como inmunomodulador. Hay datos de que disminuye el riesgo de bloqueo cardiaco congénito en niños con madres positivas para Ro. El bloqueo cardiaco congénito asociado a autoanticuerpos es una condición que ocurre por anticuerpos adquiridos de manera pasiva que atacan de forma directa el sistema cardiaco de conducción fetal. Con anticuerpos anti Ro positivos, el riesgo de tener un embarazo complicado por bloqueo cardiaco congénito ocurre en la región 1-2% y el riesgo de recurrencia en un embarazo subsecuente se incrementa en alrededor de 18%. Izmirly et al demostraron menor bloqueo cardiaco congénito en pacientes expuestos a hidroxicloroquina, comparado con controles. En pacientes con una historia previa de tener un hijo con lupus cardiaco neonatal, el riesgo de recurrencia también mostró disminuir con una terapia de hidroxicloroquina. La tasa de recurrencia en fetos expuestos a HCQ fue de 7.5% vs 21.2% en el grupo no expuesto. Este efecto se cree que es mediado por los receptores tipo Tool.
En apoyo adicional del rol de la hidroxicloroquina como un inmunomodulador, hay evidencia de que la terapia se asocia a instalación tardía del LES (en pacientes que tienen menos de 4 de los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología). Aquellos tratados con hidroxicloroquina tuvieron un tiempo más largo entre el primer síntoma clínico y el diagnóstico de LES y menos autoanticuerpos.
La hidroxicloroquina es un medicamento bien tolerado y sus efectos secundarios son pocos. Sin embargo, hay un incremento en la preocupación acerca de la retinopatía relacionada con la hidroxicloroquina, en particular a luz de los nuevos métodos de evaluación, los cuales se piensa que tienen sensibilidad incrementada. Las guías recientes de la Academia Americana de Oftalmología advierten el monitoreo más allá de la dilatación para la evaluación de retina de forma temprana. La sensibilidad y la especificidad de estas pruebas no se conocen aún para la toxicidad de la retina relacionada a la hidroxicloroquina. A pesar de ello, la prevalencia de depósito en la retina puede diferir de lo que se reportaba de forma previa. Otras toxicidades, cardiacas y neuromiopáticas son raras. Estas se revisaron de manera detallada por Costedoat-Chalumeau et al.
La hidroxicloroquina es una medicina inmunomoduladora crucial en el LES con numerosos beneficios específicos para la enfermedad y a largo plazo. Los datos clínicos apuntan hacia la reducción de exacerbaciones con la terapia entre otros efectos, pero al momento, el mecanismo para muchos de los beneficios a largo plazo se comprende de manera incompleta. Para la prevención del LES, es el único medicamento con efecto conocido en mujeres con anticuerpos anti Ro, es la única estrategia que se conoce que ayude a prevenir el bloqueo cardiaco congénito.
5. Terapias de células B
Las células B desempeñan un rol importante en la patología del LES. La proliferación anormal de células B, la maduración, el alcance de vida de clones autorreactivos, y la producción de autoanticuerpos se conocen por estar presentes en el LES, y se asocian a alteración en la regulación inmune y caída de la autotolerancia. Las células B se encuentran involucradas en varios mecanismos proinflamatorios específicos en el LES, como la presentación de antígenos a las células T, la liberación de citocinas y la formación de autoanticuerpos. Los autoantígenos se presentan en la superficie de las células hacia células T autorreactivas, y disparan a las células B para una producción de autoanticuerpos y propagar su función conforme las células presentan antígenos. Estas células entonces liberan citocinas proinflamatorias que se encuentran implicadas en LES, como el interferón α, la IL-6 y la IL-10, el factor activador de células B (BAFF), el TNF α y un ligando inductor de proliferación (APRIL). Estas vías contribuyen a las manifestaciones clínicas al incitar inflamación, causar daño tisular y depósitos de complejos inmunes. Como resultado de estas anormalidades, las terapias con células B siempre se consideran como regímenes inmunosupresores e inmunomoduladores. Aunque estos agentes suprimen la función del sistema inmune, también pueden tener un efecto duradero en la población de células B y los mecanismos de enfermedad. El belimumab en particular, tiene tan solo leves propiedades inmunosupresoras y funciona sobre todo como un agente inmunomodulador.
Las estrategias de células B que se consideraron objetivo en el LES son CD20 (ocrelizumab, rituximab), CD-22 (epratuzumab), BAFF (belimumab, blisibimod, tabalumab, briobacept, atacicept) y el ligando inductor de proliferación (APRIL) (atacicept). A pesar de la información preclínica y los datos de los mecanismos, estos agentes fueron decepcionantes en los estudios clínicos y no se aprobaron, con excepción del belimumab, para el LES. Algunos como el rituximab se consideran inmunosupresores ya que conllevan a la disminución de las células B.
El belimumab es el único en mostrar eficacia clínica en estudios extensos aleatorizados controlados, y en su subsecuente aprobación por la FDA. Es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado que se une de manera específica a CAFF, y previene su interacción con receptores, lo que resulta en una reducción en el número de células periféricas no expuestas, transicionales y activadas. A diferencia del rituximab, este no disminuye la población de células B. Dos estudios largos fase III multicéntricos, prospectivos, aleatorizados, controlados compararon belimumab con placebo en LES. Navarra et al, evaluaron 867 pacientes en Latinoamérica, el pacífico de Asia y Europa del este. Todos tuvieron actividad de la enfermedad con SLEDAI mayor a 6. Se aleatorizaron para recibir belimumab 1 mg/kg, 10 mg/kg o placebo. El resultado fue el índice de respuesta del LES (SRI), una medición compuesta designada para evaluar el estado general y la actividad de la enfermedad específica a órganos. Se compone por SLEDAI, BILAG y PGA. Se observaron tasas altas de respuesta con belimumab 1mg/kg y 10 mg/kg a comparación de placebo 125 en la semana 52. Más pacientes tuvieron graduación SLEDAI disminuida por lo menos en 4 puntos durante 52 semanas con belimumab a ambas dosis, que con placebo. Se observaron mejores respuestas también para PGA y BILAG con el tratamiento de belimumab. Furie et al demostraron resultados similares y de manera acorde, el belimumab recibió aprobación por la FDA.
El número de pacientes de estos estudios indica que el belimumab promueve la normalización de las anormalidades serológicas, con disminución de la hipocomplementemia y disminución de autoanticuerpos (anti DNA doble cadena, anti SM, anticardiolipina y anti-ribosomal P). Ambos regímenes de dosis se asociaron con reducciones significativas en los números de células CD20 B y en múltiples células B y subtipos de células plasmáticas como las células B no expuestas y activadas, así como CD20+CD138+ plasmablastos mientras que se preservan las células B de memoria y sus subclases y las poblaciones de células T, lo que refuerza su estatus como una terapia de inmunomodulación específica. El análisis posterior demostró que este medicamento es de mayor utilidad en aquellos con actividad alta de la enfermedad a pesar de la terapia estándar, niveles bajos de complemento, anticuerpos anti DNA de doble cadena y el uso de corticoesteroides. Puede también ser de utilidad en la enfermedad renal, aunque se requieren reportes de estudios clínicos específicos.
6. Trasplante de células madre
El trasplante de células madre autólogas y alogénicas se reporta con efecto benéfico en el LES. En el LES grave, tanto como terapia refractaria como convencional, el trasplante de células madre puede asociarse a una remisión clínica sostenida con tasas que van de 50-70%, asociadas con la normalización de muchos cambios inmunológicos. Ésta es una estrategia que ofrece remisión libre de tratamiento. Sin embargo, no se evaluó en estudios controlados aleatorizados y se asocia con morbilidad considerable a corto plazo, y en algunos casos a mortalidad. La mortalidad por trasplante va desde 0 hasta 25%. Como tal, en ausencia de un estudio controlado, es difícil que estas terapias se encuentren disponibles fuera del área de investigación.
El trasplante de células madre, tanto autólogo como alogénico, ofrece una introspección fascinante e instructiva en la enfermedad del LES y sus mecanismos, y puede considerarse como la última terapia inmunomoduladora. Después del trasplante, los autoanticuerpos disminuyen de forma consistente o desaparecen, con normalización de las respuestas de las células T, con la desaparición de plasmoblastos y el regreso a niveles sanos de las células T reguladoras. Hay una célula T reguladora +CD4+FoxP3 en los pacientes trasplantados, que parece inhibir las respuestas anormales de las células T. Hay evidencia de que las células madre alogénicas del mesénquima pueden revertir los cambios en el eje células T-interferón, el cual también se cree contribuye a la patogénesis en el LES.
7. Conclusión
El LES es una enfermedad autoinmune potencialmente fatal que se caracteriza por autoanticuerpos y desregulación inmune que resultan en daño multiorgánico. Las estrategias actuales de tratamiento para la mayor parte son inmunosupresoras y se limitan por la eficacia y los efectos secundarios, tales como incremento en infecciones, largo periodo de toxicidad. Las terapias inmunomoduladoras ofrecen la oportunidad de prevenir la actividad de la enfermedad y disminuir el daño.
La hidroxicloroquina es un medicamento crucial de base en el LES y tiene acciones en numerosos tipos celulares en muchas vías moleculares. Tiene efectos específicos en la enfermedad, reduce las exacerbaciones, trata la enfermedad cutánea y las artralgias inflamatorias, además de otros efectos innumerables, tales como reducción de trombosis, incremento en la longevidad, mejoría de lípidos, mejor control glicémico y presión arterial. La dehidroepiandrosterona es un inmunomodulador en el LES que puede tener efectos positivos en la actividad de la enfermedad y tiene propiedades óseas protectoras. Se sabe que la vitamina D es importante en el LES y su suplementación parece tener un impacto positivo en la actividad de la enfermedad, como la proteinuria. El belimumab tiene propiedades inmunomoduladoras específicas y es una terapia efectiva en pacientes con características clínicas y serológicas predictoras de respuesta. El trasplante de células madre es una terapia fascinante en el LES, pero aún no se prueba en estudios controlados y se asocia con morbilidad significativa, y en algunos casos, la muerte.

Volume 74, November 2016, Pages 73–84
A Comprehensive perspective on systemic lupus erythematosus
Review article
Immunomodulators in SLE: Clinical evidence and immunologic actions


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López                    Profesor
Dra. Lissette Ramos Valencia                       Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor


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