viernes, 10 de febrero de 2017

Diferencias en el fenotipo y la gravedad del LES a través de los grupos de edad

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad reumática grave, compleja, autoinmune y multisistémica. Es más prevalente entre las mujeres en edad fértil. Aproximadamente 20% de los casos comienza durante la infancia, por lo general después de la pubertad, y los datos publicados sugieren un 10-20% adicional presente después de la edad de 50 años.
Los resúmenes de los principales datos clínicos y características de laboratorio del LES de inicio juvenil (LESJ) se reportaron por varios grupos, como el de los autores, donde la mayoría de los reportes encontraron un fenotipo grave con una mayor carga de tratamiento con esteroides e inmunosupresores. Sin embargo, las comparaciones de estudios previos por lo general evaluaron menos de 100 casos de LESJ. De manera adicional pocos estudios, si los hubo, analizaron al LES entre los grupos más amplios de edad dentro del mismo estudio.

Estudios previos proporcionaron resultados contradictorios con respecto a los cambios en el fenotipo clínico entre los grupos de edad. La mayoría de los estudios encontraron más enfermedad renal y más implicación hematológica en el LESJ. Sin embargo, para muchas otras características como el riesgo de mortalidad, lupus neuropsiquiátrico (LESNP), serositis, artritis y perfiles de autoanticuerpos; los reportes son contradictorios.  Las razones de la disparidad parecen ser multifactoriales, con cohortes de tamaño relativamente pequeño, recolección retrospectiva de datos y/o variabilidad de las definiciones de casos que contribuyen a las diferencias.
 En este informe se describe el efecto de la edad en el inicio del LES en las manifestaciones fenotípicas evaluadas en dos grandes cohortes: el Estudio de Cohorte LESJ del Reino Unido (UK LESJ) y la cohorte del Hospital Universitario del Colegio de Londres (UCLH).
Métodos
Se combinaron dos bases de datos históricas acumulativas para evaluar las características clínicas y de laboratorio y cómo se relacionaron con la edad al inicio del LES. Todos los pacientes cumplían los criterios revisados para la clasificación de LES según lo establece el Colegio Americano de Reumatología (CAR).
Cohorte UK LESJ
Un estudio nacional de cohorte observacional de LESJ del Reino Unido comenzó en 2006, y hasta la fecha se inscribieron más de 400 pacientes. Participaron casi todos los centros del Reino Unido (n = 21) que tratan pacientes diagnosticados con LESJ. Los datos fenotípicos clínicos detallados se obtuvieron en la visita basal. Se incluyen los pacientes que se diagnosticaron antes de los 17 años de edad. Toda la cohorte incluye pacientes que reúnen dos o más de los criterios de clasificación del CAR, pero para los propósitos de este reporte se incluyeron sólo aquellos que acumularon cuatro o más criterios del CAR en el momento del último seguimiento. Junto con las visitas basales y anuales, los datos fenotípicos se colectaron en el momento del seguimiento clínico de rutina del paciente. Los datos se colectaron de manera prospectiva en una base central de datos en la Universidad de Liverpool.
Cohorte juvenil y de adultos de la UCLH
El UCLH es un gran centro terciario de referencia multirracial de LES del Reino Unido. Se creó una base de datos común establecida de las entrevistas con los pacientes y revisiones de expedientes y los datos se introdujeron de manera prospectiva una vez que se estaban presentes cuatro o más criterios del CAR. La información de 636 pacientes en esta cohorte se incluyó en este estudio. Un tercio de los pacientes son del área de captación del hospital, una tercera parte de Londres y una tercera parte del Reino Unido.
Combinación de dos grandes cohortes
Los autores tuvieron acceso a ambas bases de datos (MWB y DI, de manera respectiva). Como era posible que los pacientes se enrolaran en ambos estudios, se eliminaron todos los duplicados en el momento de la fusión. Un conjunto básico de datos que refleja las variables recopiladas entre ambas cohortes. Un total de 924 personas con diagnóstico de LES con la reunión de 4 criterios CAR se incluyeron una vez que se eliminaron los duplicados. Como criterios separados del CAR, los eventos cardiovasculares (cualquier evento considerado por el médico tratante como un evento cardiovascular como un infarto del miocardio) y todos los datos de mortalidad por todas las causas se compararon entre las cohortes.
La información sobre los pacientes que se recolectó en ambas bases de datos (n = 24) se usó como una herramienta para validar la información registrada entre las cohortes.
Se notaron las siguientes diferencias entre las cohortes: (1) la mediana de seguimiento del estudio LESJ del Reino Unido fue de 3.7 años; la mediana de seguimiento de la UCLH fue de 15 años. (2) El LESNP se definió según las pautas del CAR, pero la cefalea no se incluyó en la cohorte del UCLH ya que se consideró que estaba presente de manera casi universal sobre el seguimiento a largo plazo de tal grupo; por lo que la cefalea se excluyó. El registro de la etnicidad varió entre las cohortes, lo que refleja en parte, el cambio de la terminología a lo largo del tiempo. Se adoptaron clasificaciones generales como blanco, negro, asiático (incluyendo el Sur de Asia y China) u otros.
Definiciones de edad
El LESJ se definió para este estudio combinado como LES con inicio antes del cumpleaños 18 del paciente. Este grupo se subdividió de manera posterior. El inicio temprano en la infancia se definió como inicio antes del 12º cumpleaños y el inicio en la adolescencia se definió como aquellos pacientes diagnosticados entre las edades de 12 y 17 años. El LES de inicio en el adulto se definió como aquellos pacientes de 18 años o más en el momento del diagnóstico. Este grupo se subdividió de manera posterior. Adultos de 18-49 años en el momento del diagnóstico se describió como inicio del adulto. Los pacientes de 50 años o más al momento del inicio se definieron como el grupo de inicio maduro.
Serología
Los resultados serológicos se registraron de la siguiente manera: presencia o ausencia de hipocomplementemia persistente (C3); anticuerpos antinucleares (ANA) positivos (medidos con células Hep2 con un nivel de corte de >1:80); anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA) con positividad (más del doble del límite superior de la normalidad del ensayo comercial inmunoenzimático (ELISA) o una crithidia positiva, en dos ocasiones), antígeno nuclear anti-extraíble (anti-ENA) con positividad, [Ro, La, SM, y proteínas ribonucleares (RNP), mediante ELISA comercial]. Todas las pruebas de laboratorio se realizaron en el centro local del paciente como parte de la atención clínica de rutina.
Análisis de los datos
Los datos se analizaron por análisis univariable y multivariable para los datos demográficos, de biopsia renal, serológicos y clínicos. Las pruebas de significancia entre los grupos se realizaron por ensayo de Chi cuadrada entre las características del paciente. Las tasas de mortalidad se calcularon con métodos de normalización directa. Los datos individuales de mortalidad por población anual desde 1901 hasta 2013 se recuperaron de la Oficina de Reportes Nacionales de Estadísticas. La edad, el sexo y los índices de mortalidad estandarizada anual (IMEA) se calcularon con un de intervalo de confianza (IC) de 90% para las cohortes. La mortalidad para cada década (según el año de diagnóstico) y la prueba de Cuzick para la tendencia se utilizaron para determinar la significancia. Todos los análisis se realizaron en Stata (v14).
Resultados
Un total de 924 personas con diagnóstico de LES y que reunieron 4 criterios del CAR se compararon, y comprendían 413 para LESJ (0-17 años en el momento del diagnóstico) y 511 pacientes adultos con LES (18 años).
Demografía
Los datos demográficos de la cohorte se muestran en la Tabla 1. Una preponderancia femenina estuvo presente pero menos extrema en cualquier final del espectro de edad. Hubo más pacientes masculinos (17% vs 8%, p <0.01) de manera significativa en la población LESJ en comparación con la población adulta. En general, la proporción de mujeres a hombres (F: M) fue 6: 1 en LESJ, y de 5:1 en edades más jóvenes, y 7:1 en niños mayores. Los adultos tuvieron una proporción de 13:1 y 11:1 en el grupo de inicio maduro. Se observó que, aunque la relación F: M global del grupo de LES de inicio maduro se mantuvo alta en 11:1; la proporción para los pacientes diagnosticados a partir de la edad de 60 años se redujo a 3: 1. Las pacientes mayores tuvieron más probabilidades de ser blancas, y los porcentajes más altos de pacientes de etnia asiática se encontraron dentro de la población con LESJ (p <0.01).
Manifestaciones clínicas en diferentes edades
La Tabla 2 presenta las características clínicas del CAR (manifestaciones no renales, no LESNP) entre las cohortes. No se observaron diferencias significativas en los porcentajes de pacientes con erupción lúpica entre ningún grupo. Las erupciones cutáneas eran comunes tanto en el lupus de niños y de adultos. Tampoco hubo diferencia en la prevalencia de fotosensibilidad. Los pacientes con LESJ tuvieron más probabilidades de reportar alopecia con una clara reducción de los pacientes que reportaron alopecia con la edad avanzada. Los pacientes con LESJ también informaron mayores tasas de úlceras orales. Los adultos fueron de manera significativa más probables para reportar artritis y serositis. Hubo una reducción significativa de la serositis en el grupo maduro.
Manifestaciones renales
El LESJ se asoció con una prevalencia significativamente mayor de nefritis lúpica (44% vs 33%, p = 0.001). El 31% de los pacientes con LESJ tuvieron nefritis lúpica demostrada por biopsia comparado con 27% de los pacientes con LES de adultos. En estos pacientes, la duración media de la enfermedad al momento de la primera biopsia renal fue de dos en LESJ y 24 meses en LES de adultos. No hubo diferencias en los subtipos de nefritis renal, el subtipo más común en ambos grupos fue la glomerulonefritis proliferativa difusa.
LESNP
Los pacientes con LES de inicio maduro fueron mucho menos propensos a tener LESNP que cualquier otro grupo.  No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre LESJ y la participación de LESNP en el adulto, pero hubo una tendencia hacia la cohorte de LESJ de tener más enfermedad neurológica.
Manifestaciones hematológicas e inmunológicas
La Tabla 3 muestra las características de laboratorio de las cohortes. Los resultados de laboratorio estaban disponibles para todos los participantes. La linfopenia fue más prevalente conforme aumentaba la edad. La trombocitopenia y anemia hemolítica fueron más frecuentes de manera significativa en el grupo de LESJ. En general, el grupo de LESJ fue más probable que tuviera participación que la enfermedad de aparición en adultos.
Los ANA fueron positivos en más de 94% de los pacientes de los grupos. El grupo LESJ tuvo prevalencia de los hallazgos inmunológicos, los anticuerpos anti-dsDNA positivos, anticuerpos anti-RNP y los autoanticuerpos Anti-Sm. El complemento C3 bajo fue también más prevalente en el grupo LESJ.
Eventos cardiovasculares
En total, se registraron 12 eventos cardiovasculares en los pacientes con LESJ (3%) con una mediana de edad en el evento de 16 años y duración media de la enfermedad de dos años. En contraste, se registraron 47 eventos en la cohorte de adultos (9%), con una mediana de edad al evento de 47 años y duración media de la enfermedad de 10 años.
Mortalidad
De los 882 pacientes con suficiente información a largo plazo (se excluyeron pacientes que se alejaron o se perdieron en el seguimiento), ocurrieron 95 muertes durante el seguimiento. La tasa de mortalidad global para el grupo de LESJ fue de 0.5/100 pacientes por año (ppa) (IC 95% 0.3 a 0.9) y en el grupo de LES del adulto 10.7/ 100 ppa (IC 95%: 0.8 a 13.5). Las tasas de mortalidad por edad de inicio disminuyeron a lo largo de las décadas: 1950: 2.,5/100 ppa (IC 0.6 a 10.1); 2000: 0.4 ppa (IC 0.2 a 0.7). La tendencia en el cambio de mortalidad fue estadísticamente significativa (p = 0.019).
Cuando se normalizan las tasas de mortalidad esperadas de la población general, se encontró que el grupo de JSLE tenía un IMEA de 18.3 (IC 11.8 a 28.3) y el grupo de LES del adulto 3.1 (IC 2.6 a 3.9). La edad específica de las tasas de mortalidad se muestra en la Figura 3. El IMEA en el grupo de edad 0-9 fue particularmente elevada en 87 (IC de 27 a 292); por lo tanto, este grupo se excluyó del gráfico para permitir la apreciación de los otros IMEA. Una tendencia no estadísticamente significativa hacia tasas mayores de mortalidad se observó entre la población femenina.
Discusión
La comparación del fenotipo de LES por grupo de edad en las dos grandes cohortes del Reino Unido reveló similitudes, pero también diferencias importantes entre los grupos de edad. Los estudios previos sugirieron que la enfermedad era más grave en la población juvenil, con un curso más leve en el grupo maduro, y los resultados de este estudio apoyan esto de manera fuerte. Es importante identificar que la edad temprana es un factor crítico en el IMEA.
Como con otros estudios, se encontró un predominio femenino que fue menos pronunciado en ambos extremos de la vida. En adultos, la proporción mujer: hombre fue 13:1, que es más alta que lo que algunos grupos reportan. En comparación con otros estudios basados principalmente en Norteamérica, los datos de este estudio mostraron un porcentaje bajo de pacientes no blancos. Los pacientes más antiguos eran aún más probables que fueran blancos con mayor porcentaje de pacientes asiáticos dentro de la población de JSLE. Hay muy pocos estudios grandes que observen de manera específica al LES de inicio maduro. Los estudios disponibles reportan una incidencia de 12-20% de LES en adultos. En general, 5% de los pacientes fueron de inicio maduro, o 9% de toda la población de adultos.
No se observó ninguna diferencia en la prevalencia de una erupción lúpica entre cualquier grupo. Otros reportaron que la erupción malar puede ser más frecuente en los niños y que la erupción discoide es más común en los adultos. No se diferenció entre erupción discoide y malar. El LESJ también se asoció con más frecuencia a alopecia reportada, con una clara reducción de la alopecia con el avance de la edad. Un metanálisis de los pacientes con LES de inicio maduro también reportó una prevalencia más baja de alopecia. Se encontró que la artritis aumentó con la edad, lo que está de acuerdo con algunos estudios, pero no con otros.
La serositis fue más común en la enfermedad de inicio del adulto que la de inicio juvenil, aunque se encontró un descenso no estadísticamente significativo de este hallazgo en el grupo de inicio maduro. Alguna literatura concuerda con esta observación, pero otros estudios encontraron más serositis en el grupo de mayor edad. Se requieren estudios adicionales que aborden de manera específica esto con cohortes grandes de pacientes mayores.
El LESJ se asoció con más frecuencia con nefritis lúpica, mientras que la nefritis fue poco frecuente en el LES de inicio maduro. Otros estudios mostraron de manera consistente afectación renal más frecuente en el LESJ, y de hecho los grupos mostraron que el LESJ es un factor de riesgo para la progresión a la diálisis. Los estudios que estudian el LES de inicio maduro mostraron que el involucro renal fue menos común en ese grupo de edad.
Se encontró que los pacientes con LES de inicio maduro tuvieron muchas menos probabilidades de padecer la enfermedad LESNP que otro grupo. Los estudios previos que incluyen dos metaanálisis de los datos de cohortes de LES de inicio maduro están de acuerdo con esto. De manera interesante, es este estudio no se encontró una diferencia estadística entre la prevalencia del LESNP de inicio juvenil y el de inicio en adultos, a pesar que los reportes previos sugieren que la participación de LESNP puede ser más común en LESJ. Hubo una tendencia hacia que la cohorte de LESJ tuviera más problemas de enfermedad neurológica. Otros grupos subanalizaron sus datos y encontraron que el LESJ se asocia con convulsiones, y un estudio reportó que la edad avanzada se asoció con más neuropatías periféricas. Los reportes anteriores usaron métodos que variaban de forma amplia con algunos grupos con definiciones estrechas de LESNP como psicosis o convulsiones (criterios CAR) u otros que usaban la actualización CAR, que incluso incluye cefalea. Los autores eligieron no clasificar las cefaleas como LESNP, en orden de capturar el extremo más grave del espectro neurológico.
Se encontró que la linfopenia fue más prevalente con el aumento de la edad, mientras que el LESJ se asoció con trombocitopenia y anemia hemolítica. Las manifestaciones hematológicas en el LESJ se describieron para incluir leucopenia, trombocitopenia y anemia hemolítica. El grupo de LESJ tuvo una prevalencia más elevada de involucro inmunológico que incluye anticuerpos anti-dsDNA, anti-RNP y anti-Sm. El LESJ también se asoció con complemento C3 bajo. Estos hallazgos estaban en consonancia con otros estudios. Los autoanticuerpos fueron menos frecuentes en el LES de inicio maduro, también en consonancia con otros estudios.
Los hallazgos de mortalidad fueron muy significativos. Se encontró que la cohorte entera tuvo un aumento del IMEA, aunque la magnitud de la diferencia fue más notable en la población con JSLE, con IMEA entre niños menores de 10 años de edad de 87 (IC 27 a 292). El IMEA se mantuvo entre los grupos de edad, aunque la magnitud disminuyó con el aumento de la edad. El grupo de los autores reportó un IMEA alto (con IC amplio) en la cohorte UCLH. Este análisis actualizado utilizó un tamaño más grande de muestra. Los datos de este artículo destacan el riesgo elevado de forma significativa cuando se estandarizó para la población de fondo que es más pronunciado en la población más joven. Estos datos son consistentes con las conclusiones anteriores del grupo de los autores y también con otros estudios de Norte América. Un estudio de Washington publicó una curva de supervivencia del tipo de vida que no mostró diferencias más de cinco años entre los grupos, pero la expectativa sería que pocos, si alguno, adolescentes debieron morir. Este estudio no calculó el IMEA. El Lupus Transamericano en las Minorías: el ensayo Naturaleza contra Crianza (LUMINA) publicó cifras de mortalidad en su grupo, por edad. Encontraron números elevados de muertes en pacientes de ascendencia afroamericana en el grupo de LESJ. Ellos reportaron 11 muertes (seis adolescentes y cinco adultos) de un total de 79 pacientes. Estos resultados son muy superiores a las tasas esperadas.
Los resultados de este estudio muestran que la supervivencia mejoró durante las décadas dentro de la cohorte. Esto es consistente con las publicaciones existentes que reportan mejoría en la supervivencia a 10 años de la población adolescente de 78% en la década de 1970 a 94% a 100% en 2000. Esto puede reflejar a los pacientes atendidos en unidades especializadas, o un mayor reconocimiento de la enfermedad y por lo tanto un diagnóstico más temprano o casos más leves que se identifican y refieren. Los grupos que estudian niños que no están bajo un cuidado especializado aún reportan riesgo más elevado, que parece estar relacionado con el estatus socioeconómico.
Este estudio tiene algunas limitaciones. Se compararon dos cohortes distintas, que requirieron ajustar las bases de datos a la información común colectada por ambos grupos. Los autores son conscientes del posible sesgo de selección en el UCLH, que es un centro de referencia terciario, lo que puede sesgar los resultados de adultos para sugerir que las manifestaciones graves son más comunes que en toda la población de LES. Por lo tanto, los resultados que indican tasas más altas en niños (por ejemplo, en nefritis lúpica) puede ser en realidad mayores aún, y una falta de diferencia (por ejemplo, en LESNP) puede perder una diferencia real. Las dos cohortes tuvieron medias de seguimiento longitudinal con diferencias significativas, entonces las conclusiones definitivas del daño a largo plazo estuvieron más allá del alcance de este documento. No se puede comentar sobre las posibles diferencias en las complicaciones cardiovasculares entre los dos grupos, ya que la mediana del “evento” ocurrió a los 10 años en la cohorte de adultos, que es más larga que el actual seguimiento de la cohorte de LESJ.
Este estudio contribuye de manera significativa al conocimiento actual de los fenotipos del LES. Es la primera gran cohorte que observa el LES a lo largo de todo el espectro de edad. Las razones por las que un fenotipo difiere según la edad de inicio persiste como una cuestión de conjetura.  El LES es una condición multifactorial y aquellos que la presentan en una edad más joven pueden tener mayor probabilidad de tener contribuciones y diferencias en los niveles hormonales, como el estrógeno. Estos datos confirman un fenotipo más intenso de la enfermedad en pacientes con inicio de LES en la infancia y la adolescencia y apoyan la necesidad de seguimiento intensivo y terapia en esta población.
Mensajes clave
1. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad grave crónica que puede presentarse a cualquier edad y en ambos sexos. Las manifestaciones clínicas son similares en todas las edades, pero la incidencia y la gravedad difieren.
2. El LES confiere un aumento del índice de mortalidad estandarizada que es particularmente más pronunciado en pacientes más jóvenes.
3. El LES de inicio maduro puede tener un fenotipo más benigno, pero con más artritis.

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Lupus
Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups N Ambrose,1,2 T A Morgan,3,4 J Galloway,1 Y Ionnoau,1,2 M W Beresford,3,4 and D A Isenberg1,2, on behalf of the UK JSLE Study Group

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández          Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega                  Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor


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