Los medicamentos pueden inducir diferentes tipos de
reacciones inmunológicas que junto con las reacciones alérgicas de
hipersensibilidad a medicamentos (DHRs) comprometen hasta 15% de todas las
reacciones adversas a medicamentos. Las DHRs no alérgicas simulan una alergia,
pero sin ningún mecanismo inmunológico comprobado.
Las reacciones de hipersensibilidad a los
medicamentos son de interés significativo para los médicos y pacientes y
también son causa significativa del retiro de medicamentos del mercado. Aunque
las erupciones urticarianas y maculopapulares son las manifestaciones más
comunes, hay otras presentaciones clínicas. Las DHRs afectan a más de 7% de la
población en general y por lo tanto representan un importante problema de salud
pública. El subdiagnóstico (por no reportar los casos) y el sobrediagnóstico
(debido a un sobreuso del término “alergia”, por ejemplo, en la presencia de
síntomas por cofactores como infección). La clasificación errónea basada sólo
en la historia clínica de la DHR limita las opciones terapéuticas y conlleva a
medicamentos más caros y potencialmente menos efectivos. Además, la alergia a un
solo medicamento lleva al concepto erróneo que el paciente es alérgico a todos
los medicamentos.
Pocas guías y/o documentos de consensos están
disponibles para respaldar que se tomen decisiones médicas en todos los
aspectos de las DHR. Estos documentos varían en su metodología: Son nacionales,
regionales o internacionales; conciernen a una sola clase de drogas; se enfocan
específicamente en herramientas de evaluación/tratamiento; o son más generales.
Aunque no hay duda de que el tratamiento integral común para el diagnóstico y tratamiento
de las DHR mejora de forma considerable el resultado, la difusión y la
implementación a nivel mundial aún resultan en un reto mayor. Por estas razones, la Colaboración Internacional
en Asma, Alergia e Inmunología (iCAALL), formada recientemente por la Academia Europea
de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), la Academia Americana de Alergia, Asma
e Inmunología (AAAAI), el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología
(ACAAI) y la Organización Mundial de Alergia (WAO), decidió proceder con la
recopilación de un CONsenso Internacional (ICON) sobre la alergia a los
medicamentos. El propósito de este documento es recalcar los mensajes claves
que son comunes en las guías clínicas existentes, mientras se revisa de manera crítica
y se comentan las diferencias, y así proveer una referencia exhaustiva para
difundir de manera más amplia. En cuanto al ICON de asma pediátrica, se
generaron las necesidades no satisfechas, las investigaciones y las recomendaciones
actualizadas de la guía.
Metodología
Un comité de trabajo se formó y aprobó por la junta
actual de la iCAALL y las organizaciones participantes. Los criterios
utilizados para la formación del comité fueron los siguientes: la representación
regional, la relevancia para el campo, y la participación previa en las guías
de alergia a medicamentos. Los miembros del comité propusieron documentos
pertinentes para la evaluación. Estos incluyeron (i) el Consejo Conjunto de Alergia,
Asma e Inmunología de AAAI/ACAAI para la actualización de los parámetros prácticos
de alergia a medicamentos, (ii) las iniciativas de alergia a medicamentos de la
WAO, (iii) las guías de la Sociedad Británica de Alergia e Inmunología Clínica
(BSACI), y (iv) los muchos reportes de las fuerzas de trabajo y documentos de
consensos del Grupo de Interés de Alergia a Medicamentos de la EAACI (DAIG) así
como su grupo central, la Red Europea de Alergia a Medicamentos (ENDA). Cada
miembro fue responsable de la preparación del texto y las tablas relevantes que
comparan los documentos incluidos en un dominio específico. Un borrador se recopiló
de manera posterior y se distribuyó (en septiembre de 2012) entre los autores
para comentarios y correcciones. El documento revisado se envió después (en
abril de 2013) a un comité de revisión independiente seleccionado de acuerdo a
sus publicaciones de los últimos 5 años en las revistas revisadas como
primer/último autor. Sus comentarios se consideraron en el último borrador, que
luego se aprobó por la junta de gobierno de las organizaciones participantes.
Las recomendaciones se extrapolaron de los documentos de referencia y se presentaron
con los niveles de Evidencia A-D (Tabla 1).
Definición y clasificación de las
reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos
Definición
Las reacciones de hipersensibilidad a los
medicamentos (DHRs) son los efectos adversos de fórmulas farmacéuticas (que incluyen
medicamentos activos y excipientes) que asemejan de forma clínica una alergia.
Las DHRs pertenecen a las reacciones adversas de medicamentos tipo B, que se
definen por la Organización Mundial de la Salud como independientes de la dosis,
no predecibles, nocivas y con respuesta
no intencionada a un medicamento tomado a una dosis normal en humanos. Las
reacciones de tipo A, que incluyen las sobredosis y las reacciones
farmacológicas, son dependientes de la dosis y predecible. Sin embargo, alguna
dependencia de la dosis se ven de manera repetida en las DHRs (por ejemplo,
antiinflamatorios no esteroides [AINES], medicamentos antiepilépticos) y
algunas son predecibles debido al estadío de la enfermedad (por ejemplo, infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana [HIV]/síndrome de inmunodeficiencia
adquirida [AIDS], infección por el virus Epstein-Barr [EBV]) o una reacción
previa similar a la misma droga o clase de droga.
Sólo cuando se demuestre un mecanismo inmunológico
definitivo (ya sea por anticuerpos específicos al medicamento o células T),
estas reacciones deben clasificarse como alergia a medicamentos. Como
comunicado general, cuando se sospecha una reacción alérgica por medicamento,
DHR es el término preferido, ya que una alergia verdadera y una DHR no alérgica
pueden ser difíciles de diferenciar de acuerdo sólo a la presentación clínica, en
especial en caso de DHR aguda grave.
Clasificaciones
La clasificación de las DHRs es un reto porque, para
muchos medicamentos y presentaciones clínicas, se entiende pobremente el
mecanismo subyacente. Una clasificación general aceptada debe facilitar la
comparación de estudios y ayudar a mejorar y validar las técnicas diagnosticas
validadas.
De forma clínica, las DHRs de manera común se
clasifican como inmediatas y no inmediatas/tardías según su aparición durante
el tratamiento. Las DHRs inmediatas son posiblemente inducidas por mecanismos
mediados por IgE y ocurren en las primeras 1-6 horas después de la última
administración del medicamento. De manera típica ocurren dentro de la primera
hora de la administración de un nuevo curso de tratamiento. Por lo general se
manifiestan con síntomas aislados como urticaria, angioedema, conjuntivitis,
rinitis, broncoespasmo, síntomas gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea,
dolor abdominal) o como anafilaxia, o choque anafiláctico. En ciertas guías,
cuando los síntomas de las DHR son sistémicos, las reacciones no dependientes
de la IgE o las que imitan la anafilaxia, se designan reacciones
“anafilactoides”. Esto ya no es el caso en las guías de la EAACI y la WAO, en
donde se prefiere el término “DHRs no alérgica”. Las DHRs no inmediatas pueden
ocurrir en cualquier momento desde la primera hora de la administración inicial
del medicamento. Estas por lo general ocurren después de varios días de
tratamiento y de forma común se asocian con mecanismos alérgicos de tipo tardío
dependientes de células T. Los exantemas maculopapulares y la urticaria tardía son
las presentaciones clínicas más comunes de las DHRs no inmediatas. Aunque
artificial, esta clasificación es muy importante en la práctica clínica para el
plan de tratamiento. En cualquier caso, son obligatorias una descripción
precisa de la morfología y la cronología de estas reacciones. Aún hay
limitaciones, por otros factores como la vía de administración, el rol de los
metabolitos de los medicamentos, y la presencia de cofactores o la prescripción
de otros medicamentos pueden acelerar o disminuir el inicio o la progresión de
las reacciones.
De manera mecanística, los medicamentos son capaces
de inducir todo los tipos de reacciones inmunológicas descritas por Gell y
Coombs, pero las más comunes son las reacciones mediadas por IgE y células T.
Algunos medicamentos, como los antiepilépticos y alopurinol, causan
principalmente reacciones mediadas por células T, mientras otros, como los
agentes bloqueantes neuromusculares (NMBA), provocan principalmente reacciones
mediadas por IgE. Algunos otros (por ejemplo, β-lactámicos) pueden dar lugar a
ambos tipos de reacción.
Patogénesis
y fisiopatología
DHRS inmune/alérgica
y no alérgica/no inmune
Las reacciones a medicamentos son reacciones
adversas en las cuales los anticuerpos y/o las células T activadas se dirigen
en contra de los medicamentos o en contra de uno de sus metabolitos. Numerosas
reacciones con síntomas sugestivos de alergia se consideran con frecuencia de
forma errónea como alergias reales a los medicamentos. Los mecanismos
patológicos sugeridos de estas reacciones incluyen los siguientes: (i)
liberación inespecífica de histamina de mastocitos o basófilos (por ejemplo,
opiáceos, medios de radiocontraste y vancomicina), (ii) acumulación de
bradicinia (inhibidores de la enzima convertidor de angiotensina), (iii)
activación del complemento (por ejemplo, protamina), (iv) posiblemente una
alteración en el metabolismo del araquidónico (por ejemplo, la aspirina o
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), y (v) la acción farmacológica
de ciertos medicamentos que inducen broncoespasmo (por ejemplo, los β-bloqueadores,
dióxido de sulfuro[SO2] liberado por formulaciones farmacéuticas que
contienen sulfitos).
DHRS alérgicas
inmediatas
Las DHRs alérgicas inmediatas se desarrollan como
resultado de la producción de la IgE por linfocitos B específicos al antígeno
después de la sensibilización. Los anticuerpos IgE se unen a los receptores Fc
R1 de alta afinidad sobre la superficie de los mastocitos y basófilos, lo que crea
un sitio de unión multivalente para el antígeno del medicamento. En las
exposiciones siguientes, el antígeno—probablemente un complejo hapteno-proteína—se
une de forma cruzada con la IgE, lo que estimula la liberación de mediadores
preformados (por ejemplo, histamina, triptasa, algunas citocinas como el FNT-α)
y la producción de nuevos mediadores (por ejemplo, leucotrienos,
prostaglandinas, cininas y otras citocinas) Los mediadores preformados
estimulan una respuesta en minutos, mientras el componente inflamatorio de citocinas
se desarrolla después de varias horas, el tiempo requerido para la síntesis de
proteínas y el reclutamiento de células inmunes. La anafilaxia mediada por β-lactámicos
es la DHR alérgica inmediata mejor definida.
DHRS alérgica
no inmediatas/tardía
La mayoría de las DHRs alérgicas no inmediatas/tardías son mediadas por la
acción de los linfocitos T. La piel es el órgano afectado con más frecuencia
por las células T sensibles a los fármacos, pero cualquier órgano puede estar
involucrado. El diclofenaco, por ejemplo, así como otros medicamentos antiinflamatorios
no esteroideos, puede causar lesión hepática mediada de forma inmunológica, lo
cual puede explicarse por el mecanismo hepático y la modificación selectiva de
las proteínas hepáticas. Es importante notar que el mismo medicamento quizá produzca
diferentes síntomas clínicos y signos en diferentes individuos, aún y cuando la
droga se administre por la misma vía y la misma dosis. Falta información
referente al procesamiento específico del medicamento, pero, de acuerdo al
reconocimiento inmune del péptido, el siguiente escenario es posible. Para
estimular las celular T inocentes, las células dendríticas primero procesan el
antígeno del medicamento. El antígeno después se internaliza y se transporta a
los nódulos regionales linfáticos. Para desarrollar una respuesta inmune
efectiva, el sistema inmune innato necesita activarse, lo que proporciona importantes
señales de maduración, que a menudo se refieren como “señales de peligro” que
incluyen estrés relacionado de forma directa a los medicamentos o a la
enfermedad. A su llegada al nódulo linfático, el antígeno se presenta a las
células T inocentes. De forma alternativa, algunos antígenos de los
medicamentos pueden estimular de manera directa a las células T específicas al patógeno,
y evitar así el requerimiento para el cebado de las células dendríticas de las
células T. Sin embargo, para algunos autores, esta hipótesis es difícil de
conciliar entre el tiempo inicial de la exposición al medicamento y el
desarrollo de los síntomas clínicos. Las células T específicas al antígeno
migran al órgano blanco y una vez reexpuestas al antígeno, se activan para
secretar citocinas que regulan la respuesta y citotoxinas (por ejemplo,
perforinas, granzimas y granulisinas) que producen daño tisular.
Bases químicas
de las alergias a medicamentos
De acuerdo a la hipótesis del hapteno, a fin de
estimular una reacción, el medicamento debe actuar como un hapteno y unirse de
manera irreversible a la proteína, lo que genera antígenos. Esta teoría es
relevante para los compuestos químicos, pero no para los compuestos proteicos o
de carbohidratos como la insulina, enzimas, anticuerpos monoclonales y
proteínas recombinantes. Esto es también relevante para medicamentos orales que
se unen a proteínas como la albúmina en los fluidos gástricos del estomago. Sin
embargo, en la mayoría de los casos, la función gástrica péptica digiere e
inactiva el complejo hapteno-proteína. Varias modificaciones de medicamentos de
las mismas proteínas son posibles, lo que genera un antígeno multivalente para provocar
DHRs inmediatas mediadas por IgE. Para la provocación de las reacciones tardías
mediadas por células T, el rol de la proteína y/o el hapteno no siempre se
define de forma plena. Además, no se sabe si hay un nivel de umbral de
modificación que necesita vencerse para estimular una respuesta celular T. La
mayoría de los medicamentos, sin embargo, no son de forma directa reactivos a
la proteína, y en tales casos, se cree que la formación del hapteno ocurre como
una consecuencia de la activación metabólica (por ejemplo, sulfonamidas) (la
hipótesis del prohapteno). Mediante la generación de un metabolito reactivo,
también es factible que ocurra la activación del sistema inmune innato, lo cual
es un prerrequisito para una respuesta inmune clásica.
Una hipótesis alternativa (el concepto de la
interacción farmacológica con el receptor inmune [p-i]) evoluciónó a partir del
análisis de la respuesta de los clones de las células T a la estimulación por
medicamentos, lo que sugiere que los medicamentos, aunque más pequeños que los
antígenos tradicionales, pueden también interactuar de manera directa con los
receptores inmunológicos por medio de una interacción reversible con los
receptores inmunes. Según esta hipótesis, un fármaco puede unirse de forma directa
y activar las células T (lo que proporciona también la unión al MHC) o se unen
a moléculas del HLA, que luego activan las células T de manera indirecta, al
alterar el surco del MHC-péptido. Este último concepto se amplió de forma
reciente al mostrar que algunos medicamentos, cuando se unen a las moléculas del
HLA, promueven un intercambio de péptidos incrustados. Sin embargo, la
consecuencia funcional de este intercambio de péptidos todavía no está clara. El
abacavir se une al sitio que fija al antígeno al bolsillo F del HLA-B*5701, y selecciona
una formación de nuevos péptidos propios que inducen la activación de las
células T CD8 positivas, lo que induce una DHR grave similar a la enfermedad
injerto contra huésped sin eosinofilia. Este mecanismo recientemente
descubierto de las DHRs puede ser aplicable a otras moléculas pequeñas con
preferencias por el halotipo HLA.
Bases
farmacológicas e inmunogenéticsa de las alergias a medicamentos
Las reacciones de hipersensibilidad de drogas
implican ambos mecanismos inmunológicos y no inmunológicos, con interacción
genética fuerte en algunas DHRs graves no inmediatas/tardías. De hecho, hay una
fuerte asociación entre el síndrome de Stevens-Johnson\necrólisis epidérmica
tóxica (SJS\TEN) inducido por carbamazepina que se describió para HLA-B*1502 en
una población china Han, y de forma posterior en la India y Tailandia, pero no
en pacientes europeos o japoneses. La asociación parece ser específica al fenotipo
(SJS, pero no en el síndrome de hipersensibilidad/reacción a fármacos con
eosinofilia y síntomas sistémicos (HSS/DRESS/DiHS)). En contraste, se encontró
asociación del HLA-A*3101 en europeos del norte, con un espectro de reacciones
inducidas por carbamazepina que incluye exantemas maculopapulares, DRESS/DiHS,
y SJS/TEN. Para el abacavir, se demostró una asociación entre la expresión del
HLA-B*5701 y las DHRs graves en caucásicos. La incidencia de este alelo en
pacientes hipersensibles a abacavir es alta (94.4%) en una cohorte de
Australia, pero más baja (22.2%) en otros estudios, aunque, de forma significativa,
todavía más alta que en la prevalencia promedio de la población. Otras
variantes genéticas se asociaron con DHRs (Tabla 3). En las DHRs inmediatas,
algunos polimorfismos de genes de citocinas se asociaron de forma débil con
anafilaxia inducida por β-lactámicos.
Papel de
los virus en la patogénesis de las DHRs
Las infecciones virales pueden provocar erupciones
cutáneas e imitar las DHRs si un medicamento (en su mayoría un antibiótico) se
toma al mismo tiempo. A pesar de que son la principal causa de las erupciones
en la piel, las infecciones virales también pueden interactuar con los
medicamentos, lo que da lugar a erupciones leves en el caso de la “erupción por
ampicilina” vinculada a la infección por VEB y una reacción grave durante el
DRESS. El primer virus que demostró reactivarse en pacientes con DRESS fue el
virus del herpes humano (HHV)-6, pero todos los herpes virus estar involucrados.
De manera sorprendente, se demostró que la replicaron del HHV-6 puede inducirse
in vitro por la amoxicilina.
Presentaciones
clínicas
Manifestaciones
agudas y tardías de las DHRs
Las DHRs inmediatas suelen presentarse en la forma de
urticaria aislada, angioedema, rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo, síntomas
gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), o anafilaxia, que puede
conducir a un colapso cardiovascular (choque anafiláctico). Las DHRs no
inmediatas a menudo afectan a la piel con síntomas cutáneos variables, como
urticaria tardía, erupciones maculopapulares, erupciones medicamentosas fijas
(FDE), vasculitis, enfermedades ampulosas (como TEN, SJS, y erupciones bullosas
fijas generalizadas por medicamentos), HSS, pustulosis exantemática generalizada
aguda (AGEP), y exantemas simétricos intertriginosos y flexurales relacionados
con medicamentos (SDRIFE). Los órganos internos pueden afectarse, ya sea solos
o con síntomas cutáneos (HSS/DRESS/DIHS, vasculitis, SSJ/NET) e incluyen
hepatitis, insuficiencia renal, neumonía, anemia, neutropenia y
trombocitopenia.
Señales
de peligro/gravedad de las DHRs
El abordaje del paciente con una probable DHR en la
fase aguda incluye los siguientes pasos: (i) una historia completa de los
medicamentos que se toman (tipos, dosis, duración), (ii) una descripción
detallada de los síntomas y signos (tipos, inicio, localización y evolución),
con (iii) un examen completo de la piel y las membranas mucosas (que incluya la
boca, los ojos y los genitales), y (iv) la búsqueda de signos de
peligro/gravedad, que incluyen síntomas clínicos así como algunos parámetros de
laboratorio. Este enfoque dará lugar a un diagnóstico correcto, una elección
apropiada de pruebas de alergia más adelante y, durante la fase aguda, facilitará
la decisión de si el medicamento se debe suspender o no. Si los signos de
peligro/gravedad están presentes, los fármacos sospechosos deben detenerse de
forma inmediata.
Síndrome
de hipersensibilidad a múltiples fármacos
Alrededor de un tercio de los pacientes que
consultan en una unidad de alergia a medicamentos reportan más de una “alergia
a medicamentos”. Descrita por primera vez como alergia a dos o más medicamentos
químicamente diferentes, la hipersensibilidad a múltiples fármacos (MDH) difiere
de (i) la reactividad cruzada (debido a las similitudes estructurales, vías
metabólicas comunes o mecanismos farmacológicos), (ii) las reacciones reagudizadas
(exacerbación de una alergia existente a medicamentos por el cambio temprano de
la terapia a un nuevo fármaco), y (iii) el síndrome de intolerancia a múltiples
fármacos. El síndrome de intolerancia a múltiples fármacos incluye a los
pacientes con intolerancia a tres o más medicamentos que no se relacionen ni
estructural ni farmacológicamente, sin la confirmación posterior a la
evaluación y, posiblemente impulsado por la ansiedad del paciente. En las DHRs
documentadas, la prevalencia de MDH varía de 1% a 10% y puede presentarse como
una DHRs moderada y grave.
La activación de las células T por diferentes
compuestos se demostró de manera clara en el MDH. En estos pacientes, las
células T no parecen tener ninguna deficiencia en la función o en el número de
las T-reg, pero el hecho de que las células T reactivas a drogas pertenecen a
una fracción de células preactivadas in
vivo (CD4 + CD25dim, puede ser debido a una activación in vivo de las células T) las hace más
susceptibles a la estimulación de células T vía el concepto p-i.
Historia
natural de las DHRs
La respuesta de anticuerpos IgE no permanece con el
tiempo, y los niveles disminuidos de anticuerpos quizá ocurran meses a años
después de la ocurrencia de una DHR, como se observa en la alergia a la
penicilina. Sin embargo, la sensibilización de la IgE quizá persista por años,
como se observa con los NMBA. Los expertos por consiguiente recomiendan evitar
de por vida el medicamentos y los medicamentos con reactividad cruzada cuando
ocurrió anafilaxia inducida por medicamentos. Las células T de memoria parecer
ser aún más fuertes en las DHRs no inmediatas/tardías.
En respondedores selectivos a la amoxicilina, los
pacientes son capaces de tolerar otras penicilinas y no tienen un riesgo mayor de
alergia con la exposición a penicilinas relacionadas de forma estrecha. Por
último, los estudios de resensibilización indican que algunos pacientes con una
historia positiva previa y pruebas negativas pueden llegar a ser positivos
después de la administración terapéutica. Incluso si este tema persiste como
debatible, en relación con el lapso de tiempo entre las pruebas, la incidencia
normal de sensibilización, o el número de pruebas subsecuentes, tanto las guías
de la EAACI-DAIG/ENDA y los Parámetros Prácticos están de acuerdo en que puede
considerarse la posibilidad de volver a probar a los individuos con reacciones
previas particularmente graves a un β-lactámico.
Diagnóstico
El diagnóstico de las DHRs requiere del conocimiento
de la literatura científica con acceso a búsquedas en Medline y al Comité sobre
la Seguridad de la Medicina y los Reportes de Embase para mayoría de las drogas
introducidas de forma más reciente. La falta de estudios de casos que
involucran un compuesto en particular no significa que no pueda inducir una
DHR, pero por un medicamento utilizado de manera amplia, la DHRs se hace mucho
menos probable. El diagnóstico se basa de hecho en la historia, en las
manifestaciones clínicas, y si es posible, en las pruebas in vivo y algunos ensayos biológicos in vitro. Sin embargo, sólo unas pocas herramientas clínicas y
biológicas están disponibles y validadas de manera completa. Más aún, se
prefiere un diagnóstico definitivo de una reacción de este tipo con el fin de
establecer medidas preventivas adecuadas.
Evaluación
de la historia clínica
La historia clínica debe obtenerse con cuidado y
debe incluir la sintomatología (si es compatible con una DHR), la cronología de
los síntomas (exposición previa, tiempo de la última dosis y la aparición de
los síntomas, el efecto de detener el tratamiento), otros medicamentos que toma
(tanto en el momento de la reacción y otros medicamentos tomados que sean de la
misma familia), y los antecedentes médicos del paciente (cualquier sugerencia
de una alergia anterior, si se asoció o no con la medicación, o de una condición
médica, como urticaria/rinosinusitis crónica, que puede agravarse por el
consumo de ciertos medicamentos como la aspirina y AINES no selectivos para la
cicloxigenasa 2). Los datos deben registrarse de manera ideal en un formato
uniforme, y con el fin de organizar los procedimientos diagnósticos de las DHR,
los miembros de la EAACI-DAIG/ENDA desarrollaron un cuestionario disponible en muchos
idiomas diferentes. El diagnóstico es más difícil cuando los pacientes no
consultan durante la fase sintomática, en dichos casos las fotografías son
útiles. Cuando los pacientes se ven durante la reacción, los fármacos
sospechosos deben suspenderse, después de un análisis de relación
riesgo/beneficio, en especial si están presentes los signos de
peligro/gravedad.
Se supone que un gran número de reacciones se
relaciona con medicamentos y de naturaleza alérgica, pero un examen más
profundo a menudo revela que no lo son. La historia a menudo no es confiable debido
a que diferentes medicamentos se toman de manera simultánea y cada uno de ellos
puede ser el causante de los síntomas, aunque a menudo con muy diferentes
probabilidades a priori. La historia
también puede ser muy imprecisa en muchos casos. Por último, el cuadro clínico
de las DHRs es muy heterogéneo, lo que refleja muchos eventos fisiopatológicos
distintos (Tabla 2). Por lo tanto, para el diagnóstico de las DHRs, muchos
profesionales de la salud se basan en la historia y diversos manuales de
referencia. Ellos no tratan de demostrar la relación entre el consumo de los
medicamentos y los síntomas o aclarar el mecanismo patológico subyacente de la
reacción. Esta práctica conduce a una falta de comprensión de la epidemiología
y la fisiopatología de este campo altamente relevante. Los miembros del panel
enumeraron las situaciones con el fin de determinar cuándo realizar pruebas o
no ante la sospecha de DHR (Cajas 4 y 5). Un diagnóstico preciso de DHRs
permite la implementación de las mejores medidas necesarias para la prevención
y el tratamiento. Para medicamentos universales, como β-lactámicos, AINES,
anestésicos locales, la simple evitación del medicamento no es suficiente. Este
procedimiento podría dar lugar a la contraindicación de medicamentos que no
necesariamente dan lugar a reacciones y que se utilizan de manera amplia.
Además, un diagnóstico falso puede conducir a un sentido falso de seguridad si no
se exploran y excluyen otras posibles causas de reacciones graves. Sin embargo,
ésta es una opción válida hasta que se programe una consulta con el
especialista.
El estudio diagnóstico específico de alergias debe
llevarse a cabo de 4 a 6 semanas después de la resolución completa de todos los
síntomas y signos clínicos. Se desconoce qué tan temprano pueden realizarse las
pruebas sin obtener resultados falsos. Por otra parte, después de un intervalo
de tiempo de más de 6-12 meses, algunas pruebas pueden ser negativas. Estos
podrían ser resultados falsos negativos (o negativos verdaderos) según los
resultados de las siguientes pruebas de reto. De acuerdo a la presentación
clínica, debe generarse una hipótesis sobre la patogénesis con el fin de
seleccionar los procedimientos apropiados de prueba.
Algoritmos
de farmacovigilancia
Los algoritmos de farmacovigilancia para el
diagnóstico se basan principalmente en la historia clínica, y rara vez son
específicos para las DHRs. Rara vez confirman el diagnóstico de DHRs, y las
pruebas de alergia a menudo son necesarias. De hecho, los síntomas son a menudo
sugestivos, pero no necesariamente definitivos en el diagnóstico de DHR. El efecto
de la interrupción del fármaco no siempre es concluyente (por ejemplo, los
rebotes en la urticaria después de la retirada del fármaco son posibles por
varias horas) y ningún examen biológico es fiable y específico. A menudo hay
una falta de información precisa (cronología imprecisa, el nombre exacto de la
droga o de un tratamiento correctivo no recordado por el paciente), por lo que
la evaluación de causalidad de la droga es difícil de determinar.
Pruebas
cutáneas
Las pruebas cutáneas son el medio más accesible para
confirmar o excluir la sensibilización. Su valor diagnóstico no se evaluó de
manera completa para todos los medicamentos, y en las últimas décadas, la
experiencia entre los diferentes centros rara vez cambió de una manera
sistemática. Estas pruebas deben de seguir procedimientos estandarizados y
deben ser aplicadas por personal experto. Deben llevarse a cabo de 4-6 semanas
después de la reacción. Las pruebas cutáneas deben aplicarse en función al mecanismo
patológico sospechoso de la DHRs.
Las pruebas cutáneas por escarificación y las
pruebas intradérmicas son particularmente importantes para los haptenos
reactivos con el fin de demostrar un mecanismo dependiente de IgE. Así, para
las DHRs inmediatas, se recomienda la prueba por escarificación para el escrutinio
inicial debido a su sencillez, rapidez, bajo costo y alta especificidad. Las
pruebas intradérmicas se llevan a cabo cuando las pruebas cutáneas son
negativas. Comparadas con las pruebas por escarificación, proporcionan una
mayor sensibilidad para la IgE específica a los medicamentos. Deben realizarse
con la forma inyectable intravenosa siempre que sea posible. Su sensibilidad y
valores predictivos varían, de acuerdo a la droga culpable y la presentación
clínica. Parecen ser “buenas” para las DHRs inmediatas a antibióticos β-lactámicos,
NMBA, sales de platino, y las heparinas, pero moderadas a bajas para el resto
de los medicamentos.
Con el fin de demostrar un mecanismo dependiente de
células T para una DHRs no inmediata (que se manifiesta por síntomas cutáneos
como un exantema maculopapular que ocurre en cuestión de horas después de la
última ingesta del medicamento), deben realizarse las pruebas de parche y/o
pruebas intradérmicas de lectura tardía. Por desgracia, aparte de las reacciones
alérgicas a varios antibióticos y algunos otros medicamentos, para la mayoría
de los alérgenos de los medicamentos, las concentraciones validadas y
estandarizadas y los vehículos de pruebas no se estudiaron o están en disputa
en la literatura. A veces, el medicamento no se encuentra disponible en su
forma reactiva, a menudo porque es un derivado metabólico que es inmunogénico y
no el fármaco original. En tales casos, se requieren pruebas de provocación
para confirmar el diagnóstico. Los datos disponibles se resumieron por los expertos
de la EAACI- DAIG/ENDA.
Probar a los sujetos sin una historia previa de una
reacción alérgica a medicamentos no se apoya por los estudios disponibles y por
lo tanto no se recomienda por ninguna de las sociedades, en particular en los
entornos preoperatorios.
Aunque existe un acuerdo general entre las
directrices sobre la importancia de las pruebas cutáneas en el estudio
diagnóstico de la alergia a medicamentos, surgen algunas discrepancias. Los
autores de los Parámetros Prácticos de los Estados Unidos consideran que las
DHRs inmediatas a los medios de contraste radiológico yodado (RCM) son todas no
alérgicas (descritas como “anafilactoides”) en su naturaleza y no incluyen las
pruebas cutáneas en el tratamiento de un paciente que experimentó una DHRS
previa a RCM yodado. Esta posición es desafiada por el estudio multicéntrico de
la EAACI-DAIG/ENDA, por lo que se recomienda que se realicen más estudios.
Pruebas
de provocación
Una prueba de provocación (DPT), también conocida
como reto a medicamentos, reto graduado, o pruebas de dosis, es el estándar de
oro para la identificación del medicamento culpable de la DHR. Mientras que todas
las guías acuerdan que la DPT es el último paso en el enfoque escalonado en la
alergia a medicamentos (debido a sus riesgos inherentes), persiste un significado
ligeramente diferente, dependiente de las diferentes guías. Los autores de los
Parámetros Prácticos de los Estados Unidos consideran que el procedimiento es
para pacientes que, después de una evaluación completa, probablemente no sean alérgicos
a cierto medicamento, por lo que, la DPT se realiza para demostrar tolerancia a
un medicamento probablemente menos culpable. Las guías de la BSACI concuerdan
que el objetivo principal de la DPT es excluir las DHR, pero también se usan
para confirmar un diagnóstico. Las guías de la EAACI-DAIG/ENDA consideran su
papel como un estándar de oro para establecer o excluir el diagnóstico de DHR,
pero se están de acuerdo que en algunas situaciones de práctica clínica, pueden
ser más útiles para buscar alternativas seguras en lugar de probar con un
medicamento que fue la causa definitiva del problema. También menciona el valor
científico y altruista de la DPT (es decir, otros pacientes se pueden
beneficiar del conocimiento obtenido), pero en estos casos (y no en la práctica de rutina), es obligatoria la
autorización por un comité de ética.
La DPT es independiente de la patogénesis y por
consecuente no puede diferenciar entre las DHRs alérgicas y no alérgicas. Debe tenerse en cuenta factores individuales
como el metabolismo y la disposición genética de un individuo. Las DPTs tienen
la sensibilidad más alta, pero sólo deben realizarse bajo condiciones de
vigilancia rigurosa. Por lo general se restringen a ciertos centros
especializados en los cuales el equipo, el material y el personal están
presentes para tratar reacciones graves, y el personal está bien entrenado y
con experiencia en este tipo de procedimientos en pacientes seleccionados de
manera apropiada.
Estas pruebas se requieren en particular para
medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos, anestésicos locales, otros
antibióticos que no sean β-lactámicos, y β-lactámicos cuando las pruebas
cutáneas son negativas. Deben realizarse después de un cierto tiempo de
intervalo posterior a la DHR (mínimo 1 mes), y usar, cuando sea posible, el
mismo medicamento que la reacción inicial. Algunas veces, cuando la historia
clínica tiene un valor productivo positivo favorable, parece ser mejor realizar
la DPT con otro medicamento como alternativa (por ejemplo, un antagonista de la
cicloxigenasa-2 se tolera con frecuencia sin eventualidades en el caso de las
reacciones cruzadas de los AINES). Algunos autores escogen la opción de las
DPTs prolongadas (realizadas en casa) en pacientes (en especial en niños) con
reacciones no inmediatas y no graves, a veces sin pruebas cutáneas previas. Las
recomendaciones aún no hacen eco de esta estrategia.
La ruta de administración depende del medicamento
sospechoso, el cual en principio debe administrarse de la misma manera en que se
dio cuando ocurrió la reacción inicial. Sin embargo, todas las guías están de
acuerdo que se prefiere la vía oral cuando sea posible. El procedimiento
preciso del reto varía de gran manera de un equipo a otro, y se propusieron las
guías para el procedimiento de las DPTs. Un resumen de los protocolos de las
DPT se reportó en estudios retrospectivos en más de mil pacientes consecutivos.
Hay un consenso general en cuanto a las
contraindicaciones de las DPT, con respecto a la gravedad de la reacción
inicial y la disponibilidad del tratamiento inmediato que permita la recuperación
rápida y completa. Los Parámetros Prácticos de los Estados Unidos establecen que
quizá existan excepciones raras, como en el tratamiento de enfermedades que
amenacen la muerte, en las cuales el beneficio del tratamiento sobrepasa el
riesgo de una reacción potencialmente mortal. Las discusiones en contra de las
DPT serían si el medicamento ofensor se usa rara vez y si existen varias
alternativas. La guías de la BSACI y la EAACI-DAIG\ENDA mencionan que las
enfermedades graves concurrentes y el embarazo se deben considerar por lo
general como contraindicaciones para las DPT, a menos que el medicamento sea
esencial para la enfermedad concurrente (es decir, neurosífilis y terapia con
penicilina, aunque la desensibilización puede considerarse primero) o se requiera
durante el embarazo o el parto (es decir, anestésicos locales aunque es una DPT
clásica ya que las inyecciones subcutáneas se siguen por una dosis completa de
anestésico epidural).
Aunque de las ventajas de las DPT sobre todos los
otros procedimientos de pruebas, tiene sus limitantes. Primero, el paciente no
le gusta reexponerse al medicamento, al cual considera dañino. Segundo, las
reacciones graves no se pueden someter a una DPT. Por último, una prueba
negativa no comprueba la tolerancia al medicamento en un futuro, sino que no
hay DHR al momento del reto y a la dosis del reto. Sin embargo, un alto valor
predictivo negativo (NPV) de las DPT de retos con β-lactámicos de 94-98% se
encontró en estudios grandes que involucran niños y adultos, y la mayoría de
las reacciones reportadas por los pacientes fueron reacciones leves y no
inmediatas. De manera similar, el NPV de las DPT con AINES también parece ser
alto (arriba de 96%) con cualquier AINES (el que se comprobó negativo o una
alternativa), y ninguno de los pacientes falsos negativos describieron una
reacción que amenazara la vida. La desensibilización por prueba, como causa de
falso negativo de la DPT, se mencionó por la guía de la EAACI-DAIG\ENDA y de
los Parámetros Prácticos de los Estados Unidos, pero no se hizo referencia de
la literatura existente. La resensibilización por pruebas se estableció por la
guías de la EAACI-DAIG\ENDA y de la BSACI, con respecto a la alergia a los β-lactámicos.
Varios estudios observaron la resensibilización (es decir, una conversión a
positividad en las pruebas cutáneas) después de una DPT negativa (precedida por
cursos terapéuticos completos), con una frecuencia que va desde 0.9% hasta
27.9%. Aunque este visión no se menciona en todas la guías y no se acepta de manera amplia, una opción
puede ser la de retar de nuevo (2-4 semanas después) al paciente que sufrió una
reacción inmediata grave y que mostró resultados negativos en la primera
evaluación, que incluyó una DPT.
Estudios
biológicos
Pudiera ser altamente ventajoso tener disponibles
pruebas biológicas discriminatorias, para poder establecer la naturaleza del
agente culposo. Esto sería útil en particular en pacientes que de forma simultánea
reciben varios medicamentos y para DHRs graves que amenazan la vida, cuando las
pruebas cutáneas son negativas o no son posibles, y se contraindican las DPT.
Sin embargo, con algunas excepciones (por ejemplo, los determinantes mayores y
menores de la penicilina G), los métodos actuales disponibles carecen de
sensibilidad para diagnosticar la alergia a medicamentos, aunque por lo general
se consideran que son bastante específicos (>90%). No hay métodos
establecidos para predecir el potencial inmunogénico de un medicamento. Debe
también recordarse que los resultados deben interpretarse con precaución. Una
prueba negativa no excluye la imputabilidad del medicamento, mientras una
prueba positiva muestra una sensibilidad al medicamento, pero no confirma de
manera confiable su causalidad.
Los ensayos in
vitro de IgE específica para los medicamentos no están disponibles para
muchos medicamentos alergénicos y, por el contrario, se ofrecen para muchos
medicamentos sin evidencia de ensayos validados. La demostración de IgE aislada
específica para el medicamento (para penicilinas, NMBA, quimopapaína, o toxoide
tetánico, por ejemplo) no establece el diagnóstico de la alergia al
medicamento. Sin embargo, en conjunto con los hallazgos clínicos (por ejemplo,
síntomas graves típicos de inicio rápido), puede asumirse un mecanismo dependiente
de la IgE (en particular si las pruebas cutáneas al medicamento también son
positivas). Así, la EAACI-DAIG\ENDA recomienda que las pruebas cutáneas a los
antibióticos deban realizarse después de probar la IgE en reacciones inmediatas
graves. También puede explorarse la reactividad cruzada in vitro entre varios medicamentos con inhibición cuantitativa, al
saber que su resultado clínico predicho no se validó de manera completa. La
ausencia de IgE circulante específica al medicamento no excluye el diagnóstico
de alergia inmediata a medicamentos. La medición de IgM o IgG específicas es de
interés sólo en casos de citopenia inducida por medicamentos, DHRs tipo III a
vacunas o alergias a dextranos. Sin embargo, se desconoce la sensibilidad de
estas pruebas y no están disponibles de manera amplia. La liberación de
histamina in vitro de sangre total en
la presencia del medicamento correlaciona bien con las pruebas cutáneas y la
IgE específica para los NMBA, pero no es confiable para otros medicamentos. Más
que nada, es costosa y requiere de técnicas expertas de alto nivel. La utilidad
de medir los leucotrienos sulfidopéptidos producidos in vitro por los leucocitos séricos periféricos aislados después de
una estimulación alergénica a un medicamento aún requiere validación adicional
en las DHRs dependientes no de la IgE. En caso de reacciones clínicas agudas,
las mediciones séricas de histamina o triptasa pueden confirmar el involucro de
los basófilos y los mastocitos sin importar la causa de la degranulación.
Aunque las pruebas para la histamina no están ampliamente disponibles de manera
comercial, la prueba para la triptasa es CAP FEIA. La prueba de activación de basófilos
con lectura de citometría de flujo promete y está actualmente en proceso de
validación para algunos medicamentos.
Para las reacciones alérgicas inducidas por
medicamentos tipo II y III, las siguientes pruebas se pueden realizar en
algunos centros: prueba de Coombs, prueba de hemólisis in vitro, determinación de factores del complemento y complejos
inmunes circulantes. Los ensayos que involucran las células T (pruebas de
transformación/activación de linfocitos) continúan en el dominio de sólo unos
pocos laboratorios con experiencia en DHRs, mientras que los resultados de los
laboratorios comerciales por lo general no son confiables. La búsqueda de
marcadores genéticos puede resultar útil, ya que varias asociaciones genéticas fuertes
entre la expresión de un alelo HLA particular y la susceptibilidad a formas
específicas de DHRs se descubrieron de manera reciente (Tabla 3). Para el
medicamento abacavir, una asociación entre la expresión del B*5701 y el DRESS
impulsó el desarrollo de estrategias de pruebas de predicción y los cambios de
etiquetado en las hojas de información sobre los medicamentos. Lo mismo es ahora
cierto para la carbamazepina en chinos Han y el alelo B*1502. El valor
predictivo positivo de los polimorfismos encontrados hasta el momento es muy
variable (Tabla 3) y no siempre puede dar lugar a una estrategia de predicción
simple y muy exitosa para abacavir y B * 5701.
Principios
del tratamiento de la alergia a medicamentos
Reacciones
agudas a medicamentos
La anafilaxia se debe tratar con prontitud y de
manera adecuada, y todos los medicamentos sospechosos deben detenerse. Cuando
los pacientes que experimentan reacciones no anafilácticas se examinan durante una
reacción, los fármacos sospechosos deben detenerse si los riesgos de continuar
la administración del fármaco son mayores que los beneficios, y siempre si están
presentes los signos de peligro/gravedad (Fig. 2). De hecho, durante la fase
aguda de una DHR grave tardía, el fármaco putativo, así como todos los
medicamentos “menos necesarios” deben interrumpirse sin demora con el fin de
mejorar el pronóstico.
El tratamiento de soporte para las DHRs tardías no se
cubre de manera específica por las guías actuales de alergia a medicamentos,
pero se pueden encontrar en revisiones generales.
Medidas
preventivas individuales
El diagnóstico definitivo de DHRs permite medidas
preventivas más orientadas. Cualquiera que sea la intensidad de la reacción
clínica, se muestra un estado de hipersensibilidad hacia el medicamento en
particular, con la posibilidad de una reacción más grave en el futuro. Las
medidas individuales incluyen la emisión de la documentación por escrito que
especifique el agente(s) culpable, la inserción de la alergia en la pestaña de
la historia clínica electrónica, la elaboración de una lista de medicamentos que
deben evitar, así como una lista de posibles alternativas. Las listas son sólo
indicativas y deben actualizarse con frecuencia. La búsqueda de alternativas
puede requerir DPTs en un ambiente hospitalario cuando las alternativas
pertenecen a la misma clase de drogas. El cuestionamiento (para encontrar
cualquier antecedente de alergia a medicamentos) de cada paciente por cada
médico antes de prescribir una receta es esencial, tanto desde el punto de
vista médico y médico-legal. También se pide al paciente que haga sus “alergias”
conocidas antes de todas las prescripciones y operaciones quirúrgicas.
Las medidas de prevención de la premedicación (por
ejemplo, inyección lenta y el tratamiento previo con glucocorticoesteroides y
antihistamínicos H1) son útiles principalmente para las DHRs no alérgicas (por
ejemplo a la vancomicina, algunos NMBA, RCM yodados, y quimioterapéuticos). Los
corticoesteroides y los antihistamínicos H1 podrían no prevenir de manera confiable
anafilaxias dependientes de IgE.
Desensibilizacion
La desensibilización a medicamentos se define como
la inducción de un estado temporal de la falta de respuesta/tolerancia clínica a
un compuesto responsable de una DHR. Varios términos se utilizaron en el
pasado. Para abarcar la desensibilizaron clásica a medicamentos mediada y no por
IgE, los Parámetros Prácticos introdujeron el término “inducción de la tolerancia
a los medicamentos”. A excepción de la aspirina, las guías de la BSACI sólo
proponen la desensibilización relacionada a un mecanismo mediado por IgE.
La posibilidad de desensibilización debe siempre
considerarse cuando el medicamento responsable es necesario y cuando no existan
alternativas o que no sean satisfactorias, como en los siguientes casos:
sulfonamidas en pacientes infectados por VIH, alergia a quinolonas en algunos
pacientes con fibrosis quística, infecciones graves con alergia a β-lactámicos,
medicamentos antituberculosos, alergia a la vacuna contra el tétanos,
hemocromatosis con alergia a desferroxamina, a taxanos, y agentes
quimioterapéuticos basados en sales de platino, los anticuerpos monoclonales
utilizados en varios tipos de neoplasias hematológicas y no hematológicas,
aspirina e hipersensibilidad a los AINES en pacientes en los que la necesidad
de estos medicamentos para el tratamiento de enfermedad cardiaca o reumática es
clara.
No existen protocolos aceptados de forma general
para la desensibilización de medicamentos en las DHRs inmediatas, y las guías
recomiendan referirse a los protocolos existentes aplicados de manera exitosa.
Para las DHRs no inmediatas, la literatura es menos extensa y más polémica.
Para los expertos de la EAACI- DAIG/ENDA, la desensibilización en DHRs tardías se
tiene que restringir a exantemas no complicados o exantemas fijos por medicamentos,
debido a las opciones terapéuticas imprevisibles y limitadas en las DHRs
graves. La desensibilización a la aspirina, como una intervención terapéutica
para la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina o pólipos nasales, se
menciona de manera breve por las guías de la EAACI-DAIG/ENDA, mientras que se
recomienda en pacientes asmáticos seleccionados de forma apropiada por las
guías de los Parámetros Prácticos de los Estados Unidos, basados en cierta
literatura publicada.
Medidas
generales de prevención
Las medidas generales de prevención incluyen una
declaración para el Comité de Seguridad de Reportes de Medicina. El reporte de
las DHRs conduce a consultas y decisiones de salud pública. Algunos ejemplos
exitosos de informes adecuados son las reglas concernientes al uso de
penicilinas durante la alimentación de los animales, la retirada del mercado de
la glafenina, la reformulación del propofol para eliminar la necesidad de
Cremophor EL (aceite de ricino) y su sustitución por otros lípidos, y las
advertencias relativas a abacavir, carbamazepina, y nevirapina.
Necesidades
insatisfechas
Necesidades
clínicas no satisfechas
Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos
tienen un impacto significativo en la práctica clínica, el desarrollo de
fármacos y los gastos en atención a la salud. Sin embargo, son limitados los
estudios epidemiológicos o la investigación para incrementar el entendimiento y
desarrollar pruebas diagnósticas y predictivas. Los factores de riesgo
epidemiológico para las DHR no están bien caracterizados y es posible que estén
influenciados por diferencias de tipo regional y nacional en los patrones de
prescripción de fármacos y por marcadores genéticos. Todos los fármacos pueden
inducir DHR pero la incidencia y los factores de riesgo para medicamentos
individuales permanecen como una necesidad mayor insatisfecha. Como un ejemplo,
la comedicación con diclofenaco y medicamentos antiulcerososos podría representar
un nuevo factor potenciador, como podría ser el caso en el uso de folcodina de
venta libre en relación con la anafilaxia inducida por NMBA. El desarrollo de una
red de trabajo para aumentar el tamaño de la población de la cual se pueden
capturar datos de DHR representaría un avance mayor. Este abordaje tendría por
objeto superar la principal limitación del reporte espontáneo, que es, el
subreporte o el reporte de casos no probados, mediante la participación de
médicos interesados e involucrarlos en la red de trabajo.
Los médicos no siempre tienen la confianza de
aclarar una reacción sospechosa. Cuando lo hacen, y refieren a los pacientes a
centros especializados, cada uno de ellos experimenta un espectro limitado y
parcialmente sesgado de la enfermedad. A pesar de que se publicaron
procedimientos diagnósticos estandarizados, no existe la validación de estas
pruebas clínicas para todos los fármacos y se requieren estudios de tipo
metacéntrico multinacional para este propósito. Las controversias y desacuerdos
actuales entre los lineamientos se deben abordar por medio de investigación adicional
(por ejemplo, pruebas cutáneas para medios yodados de radiocontraste, NPV para
las pruebas cutáneas a penicilinas, la utilidad de las pruebas cutáneas para
una variedad de reacciones raras de hipersensibilidad a fármacos (esteroides,
preservativos, etc.) y la desensibilización para reacciones tardías de
hipersensibilidad a fármacos. Los procedimientos diagnósticos estandarizados se
deben diseñar a la medida para fármacos específicos (por ejemplo, antibióticos β-lactámicos,
antibióticos no β-lactámicos, AINES, anestésicos locales, medios de contraste,
agentes quimioterapéuticos, vacunas y agentes biológicos), para manifestaciones
específicas y para grupos de edad específicos (niños vs adultos). Se deben
desarrollar nuevas herramientas diagnósticas, en particular para el diagnóstico
de DHR graves o DHR que afectan órganos internos, tales como hígado, pulmones,
riñones y médula ósea. El desarrollo de herramientas para pruebas cutáneas y el
diagnóstico biológico es de hecho crucial para los casos en los que no es
posible realizar una prueba de provocación a fármacos. Los procedimientos estandarizados
y ampliamente aceptados para la alergia a medicamentos son cruciales tanto para
la genotipicación y fenotipificación del paciente individual y para estudios
epidemiológicos. Debería haber educación en las escuelas de medicina y las residencias
así como en los programas de entrenamiento de posgrado que incluyan aspectos de
las DHR y su tratamiento, así como fondos para la educación de posgrado de los
especialistas.
El impacto de las reacciones de hipersensibilidad a
fármacos en la calidad de vida de los pacientes y su costo en el sistema de
salud, probablemente sustancial, se desconoce. Es por esto, que se deben tomar
en cuenta no sólo los costos directos (tratamiento de estas reacciones,
hospitalización y prolongación de la hospitalización) sino también los costos
indirectos (permisos de ausencia por enfermedad, invalidez, costo excesivo de
la alternativa de medicamento que no siempre es médicamente satisfactoria y que
puede llevar a efectos adversos específicos como la inducción de resistencia
bacteriana y disminución de la eficacia).
Además, la mayoría de las recomendaciones
terapéuticas, incluso nuevos enfoques como la desensibilización de
medicamentos, se basan principalmente en informes de casos o pequeñas series de
casos. Como no se sabe el curso natural de las DHRs, no está claro si la
evitación por toda la vida es realmente necesaria. Investigaciones específicas
dedicadas al tratamiento de la anafilaxia también deben apoyarse. La industria
farmacéutica y los programas nacionales no apoyaron por mucho tiempo la investigación
de las DHR. Por tanto, existe una necesidad clara de entrenamiento, criterios
estandarizados, y de grandes estudios multicéntricos. El establecimiento
grandes bases de datos/registros multinacionales, con recursos suficientes
permitiría recolectar todas las observaciones, lo que a su vez facilitaría el
análisis epidemiológico, factores de riesgo, la farmacovigilancia y la
investigación.
Necesidades
de investigación básicas insatisfechas
La disponibilidad de muestras de tejidos y suero de
pacientes con DHR es un requisito previo para la investigación básica en el
mecanismo de las DHRs, que pueden ser alérgicas o no, con reconocimiento
inmunológico o farmacológico y con los determinantes alergénicos y genéticos,
en su mayoría desconocidos.
La evidencia en los últimos diez años sugiere que no
todos los medicamentos necesitan unirse de forma covalente al MCH con el fin de
inducir una respuesta inmune. Sin someterse al procesamiento clásico del
antígeno y la vía de presentación, algunos medicamentos pueden unirse de forma directa
en una manera no covalente a los receptores inmunes, lo que provoca una
reacción inmune específica al medicamento (el concepto p-i) y que promueve un
intercambio de péptidos incrustados. La consecuencia funcional de este
intercambio de péptidos debe analizarse en un futuro. Esto puede explicar la
susceptibilidad aumentada de algunos pacientes y la frecuencia de las
reacciones no mediadas por IgE que se producen pocas horas después de la
primera exposición. Aún se desconoce si estas reacciones están o no involucradas
en las reacciones dependientes de IgE. La predicción de este tipo de reacciones
también puede ser posible, pero aún no se evaluó de forma plena. La importancia
aquí radica en el desarrollo de futuras medicinas, la predicción de cuales
moléculas puedan participar en dichas reacciones, y el desarrollo de congéneres
que retengan la actividad farmacológica, pero no que causen reacciones inmunes.
Para la mayoría de los medicamentos, los determinantes alergénicos son
desconocidos. La falta de comprensión completa de los mecanismos de las DHR
probablemente explica la baja sensibilidad de muchas pruebas cutáneas y en
ensayos in vitro. Hay muchos ejemplos
donde las pruebas existentes son negativas, y esto es probable que se relacione
con el uso de un antígeno inapropiado. La identificación de los determinantes
alergénicos es de crucial importancia; esto permitirá una mejor predicción de
las reactividades cruzadas y proporcionaría a los médicos herramientas para las
pruebas cutáneas, los biomarcadores y el diagnóstico biológico. Una mejor
comprensión de las interacciones virus-fármaco también es crucial. La
disponibilidad y el uso de las pruebas virales adecuadas son un requisito
previo para una evaluación apropiada para las infecciones virales en las DHRs.
Las diferencias genéticas pueden afectar las
respuestas individuales a los medicamentos al influir en la manera en la que el
medicamento se procesa o actúa en el cuerpo. Esto puede explicar por qué
algunos medicamentos inducen una reacción inmune en sólo una minoría de los
individuos. La variación genética en la actividad de las enzimas y de las
sustancias de transporte puede ser responsable de los cambios en la absorción, el
transporte, el metabolismo y la excreción de los medicamentos. Algunas
variantes genéticas en (i) las enzimas que metabolizan el medicamento
(farmacogenética) que interfieren con la oxidación, la conjugación, y la
hidrólisis (citocromo P450, glucuronil transferasa y glutatión S transferasa),
la acetilación; (ii) los receptores de los medicamentos y las proteínas
efectoras; y (iii) los genes que controlan la respuesta inmune, en especial en
las moléculas del MCH (inmunogenética), se asociaron con algunas DHRs. Este es
un campo emergente, que tiene una gran promesa para el desarrollo de las
pruebas predictivas individuales. Sin embargo, esto sólo será posible si somos
capaces de conjuntar recursos para identificar y caracterizar una gran cohorte
de pacientes con definiciones fenotípicas estandarizadas para diseñar estudios
con poder estadístico adecuado. Esto sólo será posible por medio de la
colaboración.
Para generar métodos de ensayo preclínicos para
evaluar el riesgo de potenciales DHRs en nuevos medicamentos, la investigación
debe abarcar la caracterización de medicamentos específicos (estructura
química, metabolitos, exposición), factores de riesgo intrínsecos (genética) y
extrínsecos (infecciones virales, otras señales de peligro), complementados con
los modelos preclínicos de predicción.
Conclusiones
El diagnóstico de las DHRs es a menudo difícil y
requiere del mismo enfoque cuidadoso, sin importar cual medicamento específico está
involucrado. Se mantiene clínico en gran medida, con la ayuda de ciertas
pruebas de alergia que están disponibles para algunas de las clases de
medicamentos. Las pruebas de provocación son el estándar de oro para determinar
la tolerancia actual, pero requieren de experiencia, tienen una cierta cantidad
de riesgo, y se limitan a centros altamente especializados cuando se utilizan
para establecer o descartar el diagnóstico. No se pueden aplicar para las
reacciones cutáneas graves. Pruebas biológicas nuevas y validadas para el
diagnóstico, disponibles para todos los médicos, son necesarias con el fin de
mejorar la atención a estos pacientes. De manera reciente, la tipificación del
HLA proporciónó una herramienta importante para la detección de poblaciones de
pacientes susceptibles. En vista de la incertidumbre del diagnóstico de la
mayoría de los estudios de reacciones adversas a medicamentos, la epidemiología
de DHRs no se cubrió en este documento ICON. Sin embargo, la comprensión de la
epidemiología de las reacciones adversas a los medicamentos en general y las
DHRs en particular permanece como una prioridad importante de la investigación
futura. Por último, la investigación básica en la fisiopatología de las DHRs
debería intensificarse con el fin de entender mejor este complejo conjunto de
enfermedades asociadas o inducidas por la exposición a medicamentos y mediada
(o no) por el sistema inmune.
International Consensus on drug allergy
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”
UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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