Análisis de la efectividad de la vacuna antigripal trivalente en niños pequeños sanos.
Autor: Dres. Christopher C. Blyth, Peter Jacoby, Paul V. Effler, Heath Kelly, David W. Smith, Christine Robins, Gabriela A. Willis, Avram Levy, Anthony D. Keil and Peter C. Richmond Pediatrics 2014; 133; e1218
Las infecciones virales por influenza siguen siendo una de las principales contribuyentes a la carga mundial de infección respiratoria aguda. Los niños pequeños, los ancianos y otras personas con condiciones médicas subyacentes corren mayor riesgo de hospitalización, morbilidad, y muerte. La vacunación antigripal anual es el método más eficaz para la prevención de la infección por el virus de la gripe y sus complicaciones.
Las recomendaciones nacionales para la vacunación de la influenza varían significativamente entre los países, en particular para los niños pequeños. Desde 2003, el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización (CAPI) de los Estados Unidos recomienda la vacunación antigripal para todos niños de 6 a 23 meses.
Desde 2008, el CAPI extendió su recomendación para incluir la vacunación de todos los niños, ya sea con la vacuna de influenza trivalente (VIT) a partir de los 6 meses o con la vacuna influenza viva atenuada (VIVA) desde los 2 años.
Desde 2007, Finlandia recomienda la VIT en niños de 6 meses a 3 años. Antes de 2013, el Comité Mixto de Vacunación e Inmunización del Reino Unido recomendaba la vacunación contra la gripe en niños ≥6 meses, con condiciones médicas subyacentes asociadas con influenza grave.
Desde septiembre de 2013, se recomendó la vacunación contra la influenza para todos los niños de 2 a 17 años en el Reino Unido, prefiriendo la VIVA sobre la VIT; se recomienda que los niños de 6 a 23 meses con condiciones médicas subyacentes reciban VIT.
En Australia, la VIT tiene licencia para los niños ≥6 meses. El Grupo Técnico Asesor en Inmunización de Australia recomienda la vacunación de influenza para niños ≥6 meses con condiciones médicas subyacentes asociadas con influenza severa. La VIVA no está disponible en Australia.
Sigue existiendo controversia sobre el papel de la vacunación de la gripe en los muy jóvenes, particularmente en los niños <2 años. Debido a que la VIVA está autorizada para niños ≥2 años, la VIT sigue siendo la única opción con licencia en este grupo de edad. Hay escasez de datos publicados que demuestren la eficacia de la VIT en niños menores de 2 años, lo que lleva a algunos autores a argumentar en contra de la recomendación de la VIT de rutina en este grupo etario.
Después de varias muertes relacionadas con la influenza en niños preescolares previamente sanos en 2007, el estado de Australia Occidental implementó su propio programa de vacunación de influenza pediátrico. Se recomendó y administró gratuitamente la VIT para todos los niños de 6 meses a 5 años. Este programa se sumó al programa nacional, que recomienda la vacunación en niños ≥6 meses con condiciones médicas subyacentes asociadas con influenza severa.
El Estudio de Efectividad de la Vacuna de Influenza del Oeste de Australiana (EVIOA) se inició en 2008 para evaluar la efectividad de la vacuna de la gripe (EV) utilizando el diseño de test negativo, tomando como resultado ser atendido médicamente por gripe confirmada por laboratorio.
Las estimaciones de EV del año 2008 se han presentado previamente. Los casos positivos de Influenza se compararon contra 2 grupos de control diferentes: controles con test-negativos y controles con detección de otros virus (DOV). El segundo análisis se llevó a cabo con la suposición de que si se detectaba cualquier virus respiratorio, el virus de la gripe también se habría identificado si estaba presente (es decir, sin controles falsos negativos).
Los autores presentan la EV estimada de la VIT en niños de 6 meses a 5 años (2008-2012, excepto 2009), calculada a partir de los niños que se presentaron con una enfermedad tipo influenza (ETI) en el principal departamento de emergencias del hospital escuela pediátrico de Perth, Australia Occidental.
Métodos
Desde 2008 en adelante, todos los niños de 6 a 59 meses en Australia Occidental fueron elegibles para recibir la VIT gratuita. A los niños que recibieron la vacuna por primera vez se les aconsejó recibir la segunda dosis luego de 1 mes. El Hospital Princess Margaret es el único hospital pediátrico de tercer nivel en el estado de Australia Occidental (población de 2,4 millones de personas).
El hospital maneja 70000 consultas de emergencia por año (~25% de las consultas de emergencia pediátrica del estado), 15% a 20% de las cuales requieren ingreso en el hospital (M. Borland y L. Brennan, comunicación personal). El inicio y el cese de la temporada de la gripe en Australia Occidental se determinaron mediante el uso de datos sobre la detección del virus influenza a través de la vigilancia de la gripe en la comunidad y las muestras de diagnóstico de rutina; estos datos fueron analizados semanalmente. Todos los niños que se presentaron al servicio de urgencias del Hospital Princess Margaret durante la temporada de influenza (2008-2012) fueron elegibles para la inscripción.
Todos los niños con una ETI fueron elegibles para la inscripción, a excepción de los que tenían una inmunodeficiencia conocida, que estuvieran recibiendo un tratamiento inmunodepresor o que lo hubieran recibido recientemente, o que recibieron inmunoglobulina en los 3 meses anteriores.
La ETI fue definida por al menos 1 síntoma respiratorio agudo o un signo más fiebre documentada ≥37,5°C o antecedentes de fiebre en las últimas 96 horas. Después del consentimiento por escrito de los padres o tutores, se recolectaron los datos clínicos y las muestras nasofaríngeas por personal de enfermería o estudiantes de medicina que fueron instruidos en técnicas correctas de muestreo. Se evaluó el estado de vacunación durante la entrevista con los padres y luego fue confirmado ya sea por el Registro Australiano de Inmunización en la Infancia o poniéndose en contacto con los proveedores de inmunización. "Totalmente vacunados" se definió como (1) 2 dosis de VIT con al menos 21 días de diferencia y por lo menos 14 días antes de la presentación o (2) 1 dosis de VIT al menos 14 días antes de la presentación y ≥2 dosis en un año previo.
Las muestras se recolectaron con hisopos nasales midturbinate bilaterales (Copan Diagnostics, Murrieta, CA) colocados en medios de transporte viral o aspirados nasofaríngeos en todos los niños inscriptos. Utilizando los métodos publicados anteriormente, las muestras nasofaríngeas fueron analizadas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus respiratorios incluyendo gripe A/B/C, virus sincicial respiratorio A/B, metapneumovirus humano, virus parainfluenza humano 1 a 4, picornavirus (incluyendo rinovirus humano y enterovirus), adenovirus humano B a D, coronavirus humano OC43/229E, y bocavirus humano. Se realizaron cultivos virales utilizando inoculación centrífuga mejorada en células de riñón caninas Madin-Darby y fibroblastos diploides de pulmón humano y se realizó confirmación mediante la detección por inmunofluorescencia de anticuerpos, con anticuerpos monoclonales dirigidos a la gripe A o B. Además, los pacientes hospitalizados se sometieron a la detección de antígeno mediante el uso de un método estándar de inmunofluorescencia directa.Con el uso de un diseño de test negativo, los niños que dieron positivo para el virus de la gripe (PCR y/o cultivo viral) fueron identificados como casos. Estos se compararon con 2 grupos de control diferentes. El primer grupo de control incluyó a todos los niños inscriptos con pruebas negativas para el virus de la gripe (controles con prueba negativa). El segundo grupo control incluyó niños inscriptos que dieron positivos para virus respiratorios distintos de la gripe (controles DOV). El análisis estadístico se realizó utilizando SPSS 20.0.0 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Armonk, Nueva York). Se probaron las diferencias en las variables categóricas por la prueba de X2 o el test exacto de Fisher. Con la influenza confirmada por laboratorio como resultado primario y el estado de la vacuna como la exposición principal, se calcularon los odds ratios y los intervalos de confianza del 95% (IC) mediante modelos de regresión logística. Se incluyeron como covariables la temporada, el mes de inicio de la enfermedad, la edad, el género, la etnia, la prematuridad y la presencia de comorbilidades (si/no) en base a su potencial teórico como factores de confusión y/o modificadores del efecto. La EV se calculó como 1-OR. Además, la EV fue evaluada por año, en grupos específicos de edad, y para tipos/subtipos individuales de influenza. La aprobación ética para el estudio fue obtenida de los comités de ética del Hospital de Niños Princess Margaret (1673/EP), del Servicio de Salud del Área Metropolitana, y del Comité de Información de Salud Aborigen y Comité de Ética de Australia Occidental.
Resultados
Se reclutaron para el estudio un total de 2001 niños entre 2008 y 2012, de los cuales 98 (4,9%) fueron excluidos del análisis (38 retiraron el consentimiento, 50 eran mayores de 59 meses, en 4 no se obtuvo ninguna muestra respiratoria, 6 tenían antecedentes desconocidos de vacunación). El número de niños inscriptos cada año varió de 169 en 2010 a 643 en 2012. La mediana de edad de los niños inscriptos fue de 1,9 años. La mayoría de los niños no tenían condiciones preexistentes asociadas con influenza grave: se presentaron comorbilidades en 219 de 1855 (11,8%), siendo las más comunes el asma crónica (n=156), otras enfermedades respiratorias crónicas (n=22), enfermedad neurológica crónica (n=20), y enfermedades cardiológicas (n=17). Se identificó influenza en 389 niños (20,4%; influenza A: 14,1%; influenza B: 6,3%). Se identificaron otros virus respiratorios en 1134 niños (59,6%). Los virus más frecuentemente detectados distintos al influenza fueron picornavirus humano (n=673), virus sincicial respiratorio A/B (n=312), virus parainfluenza humano 1 a 4 (n=193), adenovirus B a D (n=157), bocavirus (n=126), y coronavirus OC43/229E (n=61). Dos o más virus respiratorios fueron detectados en 467 niños, incluidos los 115 niños con influenza, y otro virus respiratorio detectado en la misma muestra. La aplicación de la vacuna fue del 24% en general (completamente vacunados: 295 de 1903, 15,5%; parcialmente vacunados: 161 de 1903, 8,5%) y disminuyó significativamente de 2008-2009 (329 de 597, 55,1%) a 2010-2012 (127 de 1306, 9,7%; P<0,001). La aplicación de la vacuna en niños con comorbilidades fue mayor que en niños sin comorbilidades (66 de 219 [30,1%] frente a 389 de 1635 [23,8%]; P=0,045), sin embargo, seguió siendo baja. Se identificaron setenta y cinco niños con influenza en 2009, de los cuales 72 estaban infectados por influenza de la pandemia de 2009 A/H1N1 (2009), 2 con A/H3N2, y 1 con ambos virus A/H1N109 y A/H3N2. Dada la falta de coincidencia significativa entre la vacuna contra la influenza estacional y la cepa de la influenza pandémica A/H1N1 2009, todos los casos y controles de 2009 fueron excluidos de los cálculos de EV.
Efectividad de la vacuna
La EV se calculó a partir de los 1514 niños restantes. La EV sin ajustar se calculó por temporada utilizando tanto controles de pruebas negativas como controles DOV. Después de ajustar por temporada, mes de inicio de la enfermedad, edad, género, indigenismo, prematuridad y comorbilidades, se compararon los niños completamente vacunados y los niños no vacunados.
La EV global ajustada usando controles de pruebas negativas fue del 64,7% (IC 95%: 33,7% a 81,2%). No se observó diferencia en la EV cuando se usaron controles DOV: EV=65,8% (IC 95%: 32,1% a 82,8%). En niños menores de 2 años, se calculó la EV en 85,8% (IC 95%: 37,9% a 96,7%) para los controles de pruebas negativas y en 85,5% (IC 95%: 34,7% a 96,8%) para los controles DOV.
Se calculó la EV según el tipo/subtipo de influenza. Utilizando los controles de pruebas negativas, se observó una tendencia hacia una mayor EV para influenza A en comparación con influenza B (influenza general A: EV=79,6%; IC 95%: 41,6% a 92,9%; influenza B: EV=47,8%; IC 95%: -12,4% a 75,8%). Cuando se compararon influenza A/H1N1 e influenza A/H3N2 utilizando controles de pruebas negativas, la EV fue del 86,5% (IC 95%: -4,2% a 98,2%) para A/H1N1 y del 74,8% (IC 95%: 13,5% a 92,7%) para A/H3N2. Los casos disponibles eran insuficientes para calcular la EV para los tipos de influenza B por separado.
Cuando se compararon niños parcialmente vacunados y no vacunados (es decir, excluyendo a los niños completamente vacunados), la EV fue del 81,5% (IC 95%: 54,7% a 92,4%) para los controles de pruebas negativas y 83,8% (IC 95%: 58,8% a 93,2%) para los controles VOD).El haber recibido ≥1 dosis de la vacuna de influenza estacional en el año de presentación (es decir, niños total y parcialmente vacunados) tuvieron una EV de 72,2% (IC 95%: 52,7% a 83,6%) en controles de pruebas negativas y de 74,4% (IC 95%: 54,5% a 85,5%) en los controles VOD. Se demostró una EV significativa en ≥1 dosis de vacuna contra la influenza de la temporada tanto en los grupos más jóvenes como en los de mayor edad (EV=78,4% [IC 95%: 43,2% a 94,8%] y 78,4% [IC 95%: 41,6% a 92%] para >2 años y EV=69,3% [IC 95%: 41,1% a 84%] y 73,3% [IC 95%: 44,8% a 87,1%] para ≥2 años en controles de pruebas negativas y controles VOD, respectivamente). Se calculó la EV contra la infección por virus no influenza comparando otros casos positivos para virus con todos los controles de virus negativo; se calculó la EV para que sea de -0,5% (IC 95%: -56,1% a 34,3%).
Discusión
"El Programa Nacional de Inmunización Australiano recomienda firmemente y proporciona la vacuna antigripal gratuita a todos los niños y adultos con factores de riesgo de enfermedad severa"
Los estudios que evalúan la EV de la VIT contra la influenza confirmada por laboratorio en niños mayores y adultos revelaron que tiene frecuentemente un efecto protector. En niños <2 años, hay menos estudios para guiar la práctica de la inmunización. Sólo se realizó 1 ensayo controlado aleatorizado: Hoberman y colaboradores estimaron que la EV VIT contra la influenza confirmada por laboratorio en niños de 6 a 23 meses con otitis media aguda durante 2 temporadas de influenza en América del Norte fue de -7% (IC 95%: -247% a 67%) y 66% (IC 95%: 34% a 84%). Se realizó un número de estudios observacionales prospectivos de EV VIT contra la influenza confirmada por laboratorio: Heinonen y colaboradores estimaron que la EV en niños finlandeses totalmente vacunados de 9 a 23 meses en una única estación de influenza era del 67% (IC 95%: 0 a 89). Es de destacar que la dosis de VIT administrada en este estudio fue el doble de la dosis recomendada en otros escenarios. Eisenberg y colaboradores estimaron que la EV en niños de 6 a 23 meses que acudieron a 3 centros de Estados Unidos en 2 temporadas varió entre el 28% (IC 95%: -130% a 77%) y el 55% (IC 95%: 13% a 77%). Shuler y colaboradores estimaron que la EV en niños de 6 a 23 meses matriculados en una única estación de influenza era del 52% (IC 95%: 20% a 70%). Maeda y colaboradores no pudieron demostrar protección contra la influenza confirmada por laboratorio en niños de 6 a 24 meses en más de 3 temporadas de gripe en Japón.
La escasez de datos publicados en este grupo de edad ha llevado a sugerir que los datos son insuficientes para apoyar el uso rutinario de la VIT en niños <2 años. A pesar de la escasez de datos, dada la alta carga de infección por influenza en esta población, muchos órganos asesores internacionales de inmunización recomiendan la vacuna contra la gripe para los niños pequeños. En ausencia de un estudio aleatorizado controlado (que puede considerarse poco ético en las poblaciones para quienes la vacunación ya está recomendada) los autores dependen de los estudios observacionales que evalúan los resultados asociados con la infección por influenza confirmada por laboratorio. Este estudio revela la efectividad de la VIT contra la influenza confirmada por laboratorio, atendida médicamente, en niños australianos de 6 meses a 5 años por más de 4 estaciones. De particular importancia, este estudio proporciona la evidencia más fuerte hasta la fecha que apoya la efectividad de la VIT en niños menores de 2 años.
El Programa Nacional de Inmunización Australiano recomienda firmemente y proporciona la vacuna antigripal gratuita a todos los niños y adultos con factores de riesgo de enfermedad severa. En Australia, la aplicación de la vacuna antigripal en los ancianos (≥65 años) es de ~75%. La aplicación actual de VIT en niños australianos con factores de riesgo de enfermedad grave es incierta: en esta cohorte, sólo el 30% de las personas con factores de riesgo pre-existentes para la infección por influenza severa habían recibido previamente VIT en el año de la inscripción. Debido a que Australia Occidental es el único estado de Australia con un programa de vacunación preescolar público contra la influenza, la aplicación en otros estados se espera que sea aún menor. Los métodos óptimos para mejorar la aplicación de la vacuna en los niños no están definidos y tienden a variar en las distintas jurisdicciones. Como se observó en otros países, es probable que se mejore la cobertura si se recomienda la vacunación anual para influenza. La confianza del público y del proveedor en la seguridad de la vacunación antigripal es también de suma importancia para el éxito de cualquier programa de vacunación.
Los estudios de inmunogenicidad con virus pandémico y vacunas estacionales revelan que los niños pequeños con frecuencia requieren de una segunda dosis de la vacuna para lograr niveles protectores de anticuerpos antiinfluenza. Por lo tanto, se recomienda que los niños <9 años (CAPI, Estados Unidos; Comité Conjunto de Vacunación e Inmunización, Reino Unido) o ≤ 9 años (Grupo Técnico Asesor en Inmunización de Australia) reciban 2 dosis de la vacuna en el primer año en que son inmunizados. En el lugar de este estudio, la inmunización parcial demostró efectividad de la vacuna (EV: 81,5%-83,8%). Este resultado debe interpretarse con precaución y requiere confirmación en otras poblaciones y en múltiples temporadas de gripe.
La intención de los autores al incluir tanto los grupos control con pruebas negativas como los grupos control DOV fue reducir el número de niños de control que puedan haber tenido resultados falsos negativos para influenza debido a una recolección, almacenamiento y/o transporte inadecuado y para reducir el número cuyos síntomas se debieron a causas no infecciosas. Todos los virus se detectaron utilizando las pruebas más sensibles y específicas disponibles. Debido a que otros virus respiratorios fueron detectados por PCR en los controles DOV, los autores esperan que los métodos hayan sido suficientemente sensibles para detectar influenza si estaba presente en la nasofaringe (es decir, una tasa baja de pruebas de influenza falsas negativas).
De manera similar a los hallazgos de Sundaram y colaboradores, los autores encontraron poca diferencia en la EV cuando se utilizaron tanto los controles de pruebas negativas como los DOV. Estos resultados son consistentes con la suposición de que la vacunación contra la influenza tiene poco impacto sobre la infección con otros virus respiratorios. Este resultado es contrario a la tendencia observada en el estudio anterior de los autores, y a los resultados de un pequeño ensayo publicado por Cowling y colaboradores. La similitud de los cálculos de EV para los 2 grupos de control puede reflejar la forma en la que se recogieron las muestras, personal específicamente entrenado dentro del servicio de urgencias tomando muestras a una población de pacientes cuidadosamente reclutados, de manera que fueron infrecuentes las deficiencias en la recolección de las muestras. Se sabe que las muestras de los niños pequeños contienen altos niveles de virus en comparación con los niños mayores y los adultos, por lo tanto, los métodos de recolección de la muestra pueden haber sido menos críticos. Serán necesarios estudios adicionales sobre la recolección de las muestras en otros entornos clínicos y en niños mayores y adultos para comparar los 2 grupos control.
Las fortalezas de este estudio incluyen el número de niños inscriptos, en particular niños <2 años; la evaluación de la VIT durante 4 temporadas de influenza; el uso de múltiples métodos para confirmar el estado de inmunización; los diagnósticos de laboratorio altamente sensibles y específicos; y la inclusión de otros patógenos respiratorios confirmados por laboratorio. La identificación de otro patógeno en el 59,6% de los niños que se presentan con una ETI revela las limitaciones de la definición clínica de la influenza y destaca la dificultad en la interpretación de los estudios que calculan la EV contra la ETI.
Este estudio estuvo limitado por la disminución significativa de la aplicación de la vacuna durante y después de 2010. En 2010, el programa de vacunación contra la influenza en preescolares fue suspendido temporalmente después de un aumento significativo de la tasa de eventos adversos febriles después de la inmunización. Estos eventos adversos se atribuyeron a 1 marca de la vacuna de influenza. En 2010, la administración de esa marca particular de vacuna influenza se asoció con un incremento de 44 veces de las convulsiones febriles en comparación con las temporadas anteriores. A pesar de esta disminución dramática en la vacunación, los autores fueron capaces de mostrar una EV significativa en niños en edad preescolar mediante un mayor reclutamiento en los últimos años del estudio.
Conclusiones
La vacunación contra la gripe en niños <2 años ha sido un tema polémico debido a la escasez de datos que muestran EV. Los resultados de los autores ponen de manifiesto la efectividad de la VIT en niños pequeños sanos, incluyendo los menores de 2 años, y apoyan las recomendaciones actuales del CAPI para los niños pequeños. Se muestran resultados consistentes utilizando 2 grupos de control diferentes. La inclusión de la vacuna contra la gripe en los calendarios de vacunación de rutina en la infancia se traducirá en un aumento de la aplicación de la vacuna. Es de suma importancia garantizar el acceso a una VIT segura para la implementación exitosa de un programa de vacunación pediátrica contra la influenza.
Comentario: La vacunación universal y gratuita contra la influenza en niños de 6 meses a 2 años forma parte del programa de inmunización en nuestro país. El presente estudio aporta evidencia de la efectividad de esta medida a nivel de salud pública, a través de un estudio con diseño sólido en una población amplia. Será necesario el seguimiento y vigilancia de esta política para evaluar su consistencia a través del tiempo en nuestro medio.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
Fuente: Intramed
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