Las infecciones virales del tracto respiratorio (IVTR) suelen autolimitarse en individuos inmunocompetentes, y el tratamiento se administra sólo para el alivio de los síntomas. Sin embargo, en personas inmunocomprometidas, las IVTR pueden ser graves e incluso mortales. Los individuos inmunocomprometidos, incluidos aquellos con neoplasias hematológicas o que reciben medicamentos inmunosupresores, son vulnerables de forma especial a las IVTR graves. Más allá de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para infecciones por influenza, como el oseltamivir, no existen modalidades terapéuticas efectivas conocidas para pacientes hospitalizados con infecciones respiratorias virales agudas de moderadas a graves.
La inmunoglobulina intravenosa (IGIV), una preparación terapéutica derivada de una mezcla de IgG policlonal humana se utiliza de manera principal como terapia de reemplazo en pacientes con inmunodeficiencias primarias y secundarias, así como como inmunomodulador en pacientes con ciertas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Su papel se documentó en la literatura, y se aprobó por la FDA para el tratamiento de inmunodeficiencias humorales primarias, la prevención de infecciones en pacientes con hipogammaglobulinemia y la prevención de infecciones y neumonitis en pacientes con trasplantes de médula ósea, entre otros usos.
A excepción de los pacientes con COVID-19, el papel de la IGIV en pacientes con infecciones virales graves sólo se aprobó en reportes de casos y en cohortes pequeñas y no controladas. Algunos estudios pequeños se centraron en los efectos del uso combinado de IGIV y ribavirina para el tratamiento de infecciones por el virus sincitial respiratorio (VSR) en pacientes trasplantados, IGIV en el tratamiento del metapneumovirus en pacientes con malignidades hematológicas, o ribavirina e IGIV en el tratamiento de pacientes trasplantados de pulmón con metapneumovirus. Estos estudios se centraron en un solo virus o en una forma de inmunodeficiencia, y a menudo carecían de un grupo de control.
El objetivo principal de este estudio retrospectivo de revisión de historias clínicas fue evaluar los resultados clínicos y las implicaciones económicas del tratamiento con IGIV en una cohorte de pacientes inmunocomprometidos hospitalizados con infecciones virales respiratorias agudas no relacionadas con COVID-19.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Se realizó una revisión retrospectiva de registros clínicos de pacientes inmunocomprometidos que se hospitalizaron por una infección viral del tracto respiratorio (IVTR), se utilizaron datos existentes del historial médico electrónico (HME) del Hospital Johns Hopkins y del Centro Médico Johns Hopkins Bayview, desde septiembre de 2011 hasta septiembre de 2016. El estudio se revisó y aprobó por la Junta de Revisión Institucional Médica de Johns Hopkins. No se recopilaron identificadores de los pacientes, como nombres, números de historial médico o fechas de nacimiento, y el acceso a los datos recopilados se limitó a los miembros del equipo de estudio aprobados por la junta de revisión institucional.
Selección de la cohorte
La cohorte de pacientes incluyó a individuos inmunocomprometidos hospitalizados por IVTR. Las infecciones respiratorias virales se identificaron mediante los códigos correspondientes de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª y 10ª revisiones (ICD-9 e ICD-10) (eTabla 1) y se incluyeron en el estudio si figuraban como diagnóstico principal al alta en el HME.
Sólo se incluyeron pacientes con una infección viral confirmada mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) realizadas en hisopado nasofaríngeo o en lavado broncoalveolar, según lo propuesto en la revisión manual de los registros clínicos. El estado de inmunodeficiencia se identificó por medio de los códigos ICD-9 e ICD-10 que figuraban en la lista de problemas activos del paciente (eTabla 2).
Se incluyó a pacientes trasplantados, pacientes con una neoplasia hematológica, pacientes que estaban en tratamiento con quimioterapia y pacientes con un trastorno conocido de inmunodeficiencia primaria. Los criterios de exclusión incluyeron a pacientes con una infección por influenza, pacientes que recibían terapia regular de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o subcutánea, pacientes que recibían terapia de reemplazo de inmunoglobulina para el tratamiento de enfermedades distintas a la infección viral respiratoria, pacientes con diagnóstico de VIH y registros clínicos con datos incompletos.
Identificación del grupo de tratamiento
Se recopilaron datos sobre las características demográficas de los pacientes, antecedentes médicos relevantes, uso de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y el momento de su administración a partir del HME. Los pacientes que recibieron IGIV en cualquier momento durante la hospitalización se seleccionaron como el grupo de tratamiento, mientras que aquellos que no recibieron IGIV se seleccionaron como el grupo de control. Para el análisis secundario, los pacientes que recibieron IGIV dentro de las primeras 48 horas de hospitalización se seleccionaron como el grupo de tratamiento.
Resultados Los resultados primarios incluyeron la duración total de la estancia hospitalaria (DEH) y la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI). La duración total de la estancia se definió como el número de días desde la fecha de admisión hasta la fecha de alta, se excluyó a los pacientes que fallecieron durante su hospitalización. Los resultados clínicos secundarios incluyeron la readmisión hospitalaria dentro de los 30 días posteriores al alta, el fallecimiento durante la hospitalización y los efectos adversos graves asociados al uso de IGIV, establecidos mediante la revisión minuciosa de las notas de evolución de los médicos y los resúmenes de alta.
Análisis estadístico
Puesto que se utilizaron datos observacionales en este análisis, existía la posibilidad de confusión por indicación, lo que significaría que los pacientes más graves eran tanto más propensos a recibir IGIV como también más propensos a tener peores resultados. Por esta razón, se utilizó el pesaje por probabilidad inversa de tratamiento (IPTW), que simula de manera efectiva la aleatorización del tratamiento. Primero, se predijo la probabilidad de recibir tratamiento en un modelo de regresión al utilizar una puntuación de propensidad, al tomar en cuenta todas las covariables conocidas. Luego, se utilizó el inverso de esta puntuación de propensidad para cada observación como un peso dentro de los modelos de regresión posteriores para cada resultado. Esta metodología sirvió para equilibrar de manera uniforme las covariables basales a lo largo de la población del estudio, ya que los pacientes con una mayor probabilidad de recibir tratamiento tienen un mayor peso dentro de los modelos de regresión, lo que hace que se parezcan más a los pacientes con menor probabilidad de tratamiento en términos de gravedad de la enfermedad. Este método se describe con más detalle en publicaciones anteriores.
Los pesos de la puntuación de propensidad se generaron al utilizar modelos de regresión logística con el tratamiento de IGIV como resultado y las siguientes covariables: edad, sexo, estado de trasplante, soporte respiratorio basal (oxígeno suplementario y uso de ventilador), medicamentos antivirales, organismo viral, tipo de inmunodeficiencia y un índice de comorbilidad, que es una escala aditiva que incluye hipertensión, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades renales/tracto urinario. Se evaluó el efecto del tratamiento con IGIV con respecto a cada uno de los resultados al utilizar una serie de análisis de regresión múltiple IPTW. Se utilizaron modelos de Poisson para explorar la duración de la estancia hospitalaria (DEH) y la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI), y se empleó regresión logística para evaluar los resultados de muerte y readmisión hospitalaria. En cada modelo, se controló por edad, sexo, estado de trasplante, soporte respiratorio basal, medicamentos antivirales, organismo viral, tipo de inmunodeficiencia, el índice de comorbilidad y el IPTW. Se realizó un análisis estratificado de los resultados para pacientes con tipos específicos de trasplantes y organismos virales. Además, se realizó un análisis para el subgrupo de aquellos que recibieron IGIV dentro de las primeras 48 horas, ya que este grupo puede ser de forma cualitativa diferente de los que recibieron IGIV en otros momentos durante la hospitalización. Las diferencias se evaluaron al utilizar modelos de regresión logística y de Poisson, se incluyó IPTW, y pruebas de chi-cuadrado (χ²) para variables categóricas y la prueba t de Student para variables continuas. Todos los análisis se realizaron con Stata 15.1.
RESULTADOS Características de los pacientes
Se incluyeron pacientes inmunocomprometidos hospitalizados por una infección viral del tracto respiratorio (IVTR, n = 270) (Tabla 1), de los cuales 50.4 % eran mujeres, con una edad promedio de 40.6 años. Entre los 270 pacientes, 73 % eran pacientes trasplantados, donde la proporción más grande (26.7 %) tenía un trasplante pulmonar, seguida por trasplante de médula ósea (22.6 %) y trasplante renal (8.9 %). La neoplasia hematológica estuvo presente en 31.8 % de los pacientes, 3.3% tenía un tumor sólido y 2.3 % tenía una inmunodeficiencia primaria. El rinovirus resultó ser el organismo viral más prevalente aislado (50.7 %), después el virus respiratorio sincitial (VRS, 26.3 %), los virus parainfluenza tipos 1 a 4 (11.5 %) y el metapneumovirus (10.7 %). De los 270 enconcontrados, 97 (35.6 %) recibieron IGIV y 173 (64.4 %) no. La dosis de IGIV administrada varió desde 200 mg/kg hasta 1833 mg/kg, con una dosis promedio de 514 mg/kg y una dosis mediana de 498 mg/kg. Del total de dosis de IGIV administradas, 90 % estuvieron en el rango de 200 a 799 mg/kg (eTabla 3) y 88 % recibió entre 1 y 3 dosis. Tres pacientes tenían datos faltantes sobre las dosis. La estancia hospitalaria promedio (DEH) tuvo una duración de 9.6 días; 3% falleció durante la hospitalización y 26.7 % falleció antes del seguimiento. Además, 30 pacientes (11.1 %) se admitieron en la UCI. No se observaron efectos adversos graves en ninguno de los pacientes que recibieron IGIV.
Asociación entre la administración de inmunoglobulina intravenosa y los resultados en los pacientes (n = 270)
En el análisis no ajustado, recibir IGIV en cualquier momento durante la hospitalización se asoció con una mayor duración de la estancia en la UCI (β = 0.267, P = .043) y una mayor duración total de la estancia hospitalaria (β = 0.317, P < .001) (Tabla 2), incluso en pacientes con al menos 2 días de hospitalización (β = 0.419, P < .001). No se encontraron asociaciones significativas entre el tratamiento con IGIV y la mortalidad durante la hospitalización o la readmisión hospitalaria.
En los análisis ajustados, recibir IGIV se asoció de manera significativa con una estancia más corta en la UCI, con 0.5 días menos en promedio (β = 0.534, P = .012), pero con una estancia hospitalaria total más prolongada (β = 0.887, P < .01). No se encontraron asociaciones entre el uso de IGIV y la readmisión hospitalaria en el análisis ajustado, y no hubo suficientes observaciones para establecer asociaciones entre IGIV y la mortalidad durante la hospitalización.
Asociación entre la administración de inmunoglobulina intravenosa en las primeras 48 horas de ingreso y los resultados en los pacientes (n = 229)
En el análisis no ajustado, recibir inmunoglobulina intravenosa (IGIV) dentro de las primeras 48 horas se asoció con una estancia más corta en la UCI, con un promedio de 0.3 días menos en la UCI (β = 0.297, P = .479). Además, recibir IGIV en las primeras 48 horas se asoció de manera significativa con una estancia hospitalaria general más corta (β = 0.274, P < .001) (Tabla 3). Para aquellos con al menos 2 días de hospitalización, la asociación era más fuerte, con 0.4 días menos de estancia hospitalaria (β = 0.419, P < .001). No hubo asociaciones significativas entre el tratamiento con IGIV y la mortalidad durante la hospitalización (β = 1.565, P = .611) ni con la readmisión hospitalaria (β = 1.040, P = .896).
En los análisis ajustados, recibir IGIV se asoció de manera significativa con una estancia más corta en la UCI, con un promedio de 2.1 días menos en la UCI (β = 2.08, P = .001), y una estancia hospitalaria más corta, pero sólo cuando el análisis se restringió a pacientes con al menos 2 días de hospitalización (β = 0.461, P = .007). No se encontraron nuevas asociaciones entre la IGIV y la readmisión hospitalaria en el análisis ajustado, y hubo un número insuficiente de observaciones para establecer asociaciones entre la IGIV y la mortalidad durante la hospitalización.
Asociación entre la dosis de inmunoglobulina intravenosa y los resultados en los pacientes (n = 94)
En un análisis ajustado que evaluó la asociación entre la dosis de IGIV y la duración de la estancia hospitalaria, cada miligramo adicional por kilogramo de dosis se asoció de manera significativa con una estancia más corta en la UCI, con 0.02 días menos en la UCI (β = 0.0182, P = .002). El aumento en la dosis de IGIV no mostró una correlación significativa con ninguno de los otros resultados evaluados (eTabla 4).
Análisis de subgrupos de la asociación entre la inmunoglobulina intravenosa y la duración de la estancia hospitalaria
Tipo de trasplante
Al evaluar diferentes tipos de trasplantes de forma individual en el análisis ajustado, recibir IVIG para una infección viral respiratoria se asoció con una estancia hospitalaria más corta de manera significativa en pacientes con trasplantes de pulmón y médula ósea (β = 1.23, P < .01 y β = 0.775, P < .01, de manera respectiva) (Fig. 1). Entre los pacientes con trasplantes de riñón, el uso de IGIV se asoció con una estancia hospitalaria de manera significativa más larga (β = 1.233, P < .01) (Fig. 1). No hubo suficientes observaciones para establecer asociaciones en pacientes con trasplantes de hígado y corazón.
Infección viral
En el análisis ajustado, los pacientes con rinovirus y parainfluenza que se trataron con IGIV experimentaron una disminución significativa en la duración de la estancia hospitalaria (β = 0.501, P < .001 y β = 1.394, P < .001, de forma respectiva) (Fig. 1). En los pacientes hospitalizados por metapneumovirus o VRS, la asociación entre la duración de la estancia hospitalaria y el tratamiento con IGIV no fue significativa (Fig. 1).
DISCUSIÓN
En este estudio retrospectivo de cohorte, que se realizó en dos centros, se describió la asociación entre la administración de IGIV y los resultados clínicos en 270 pacientes inmunocomprometidos hospitalizados con IVTR. Este estudio es uno de los primeros y más grandes en evaluar el efecto del uso de IGIV en el contexto agudo en pacientes inmunocomprometidos hospitalizados con IVTR, un grupo identificado como de riesgo alto por los efectos perjudiciales de las infecciones virales. Este estudio se llevó a cabo antes de la pandemia de COVID-19 y evaluó virus respiratorios distintos del SARS-CoV-2; sin embargo, la población de pacientes evaluada en este estudio se consideraría de riesgo alto para desarrollar COVID-19 grave.
Los pacientes inmunocomprometidos tienen un riesgo mayor de desarrollar enfermedades graves como resultado de IVTR y se asocian con tasas más altas de morbilidad y mortalidad. Además, la Sociedad Americana de Trasplantes incluyó en sus guías para los periodos pre y postrasplante la infección por virus de ARN, en las cuales se revisó el uso de IGIV y se mencionó como una terapia alternativa, aunque no se recomendó de forma oficial. Dada la falta de guías claras, los reportes de casos y las series de casos sugieren que la terapia con IGIV podría ser efectiva sola o en combinación con agentes antivirales; sin embargo, el número de pacientes en estos estudios se redujo. El mecanismo presunto de la IGIV en las IVTR se media vía la neutralización del antígeno mediante la unión a la región Fab de la IgG. Sin embargo, también podría existir un papel potencial para las propiedades antiinflamatorias de la IGIV al atenuar la cascada inflamatoria durante una IVTR aguda. La IGIV puede modular el sistema inmunológico a nivel de células T, células B y macrófagos, lo que permite interferir en la producción de anticuerpos, la activación de la cascada del complemento y la alteración de la red de citocinas. Los mecanismos mediante los cuales la IGIV modula la respuesta inmune incluyen el bloqueo de los receptores Fc, la reducción de monocitos sanguíneos proinflamatorios y la supresión de la producción de citocinas.
En este estudio, aunque no se encontraron diferencias significativas en la duración de la estancia hospitalaria con la administración de IGIV en el análisis principal, se notó que era significativo el impacto de la administración temprana de IGIV en los resultados. Los pacientes que recibieron IGIV temprano durante su hospitalización (dentro de las primeras 48 horas) tuvieron una estancia más corta en la UCI y una estancia hospitalaria general más breve en comparación con aquellos que no recibieron IGIV. Esto se observó en varias investigaciones, donde se señaló que la administración de inmunomoduladores como IGIV o corticoesteroides en las etapas iniciales de la infección puede ralentizar la progresión de la enfermedad. La administración temprana de inmunomoduladores podría reducir las cascadas inflamatorias de manera precoz, al minimizar la disfunción pulmonar y el síndrome de dificultad respiratoria aguda, lo que llevaría a menos días de ventilación mecánica y una estancia más corta en la UCI, en especial en pacientes inmunocomprometidos. Estos resultados se respaldaron por dos estudios retrospectivos que reportaron una duplicación en la duración de la estancia en la UCI cuando la IGIV se administró más allá de las 24 horas desde el inicio de la sepsis grave o el choque séptico en pacientes en la UCI, en comparación con aquellos que recibieron IGIV dentro de las primeras 24 horas. Cabe destacar que se observaron hallazgos similares al estudiar pacientes graves y críticos con COVID-19. Estos estudios también sugieren que la administración temprana de IGIV se asocia con una disminución en la duración de la estancia hospitalaria y en la UCI.
Además, muchos pacientes hospitalizados por una IVTR que requieren soporte a nivel de UCI, como ventilación mecánica, es probable que desarrollen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Aunque los datos sobre el tratamiento del SDRA persisten controvertidos, estos hallazgos amplían estudios previos que sugieren que el tratamiento con inmunomoduladores podría ser beneficioso. Un mecanismo propuesto para el SDRA se considera una reacción inmunitaria inflamatoria exagerada, autogenerada, contra la agresión viral. Por lo tanto, es razonable considerar que la atenuación de esta alteración inmune es crucial para limitar la progresión de la enfermedad y los resultados adversos. Esta idea se respalda por estudios previos que evaluaron el papel de los inmunomoduladores en la supervivencia al SDRA.
Los resultados también revelaron que el tipo más común de trasplante en esta población de estudio con IVTR era el de pulmón. Diversos factores de riesgo hacen que los pacientes con trasplantes de pulmón sean vulnerables de manera particular a las infecciones. Los factores anatómicos, como la interrupción de una barrera física normal en el pulmón, facilitan la invasión de patógenos oportunistas, y esto aumenta el riesgo de aspiración en estos pacientes. Además, los regímenes de inmunosupresión utilizados después del trasplante para prevenir el rechazo pueden debilitar las respuestas inmunitarias contra los virus. Debido a la frecuencia de las IVTR en pacientes con trasplante de pulmón, el uso de IGIV se documenta con mayor frecuencia en la literatura. Lo cual quizás explica por qué un porcentaje mayor de estos pacientes recibió IGIV en comparación con otros subgrupos en este estudio. Aunque otros estudios evaluaron el papel de la IGIV junto con medicamentos antirretrovirales para preservar la función pulmonar en pacientes con trasplante de pulmón, este estudio basado en la revisión de expedientes en un entorno real revela que recibir IGIV también se asocia con una estancia hospitalaria más corta de forma significativa, lo que, a su vez, conduciría a una reducción significativa en los costos hospitalarios. Al considerar que el costo promedio de una estancia hospitalaria en los Estados Unidos es de $2600 y una estancia en la UCI, aunque muy variable, es de manera aproximada de $5500, esto podría generar ahorros en costos de tratamiento médico que van desde $1300 hasta $13,000 por paciente tratado con IGIV. Además, permitiría liberar camas hospitalarias de forma más rápida, al aumentar la capacidad para atender a más pacientes.
Este estudio tiene varias limitaciones. La naturaleza retrospectiva del estudio y la falta de aleatorización dificultan la posibilidad de establecer vínculos causales definitivos entre el uso de IGIV y los resultados. Además, esto complicó la estandarización del momento de la administración de IGIV, la dosis administrada y la duración del tratamiento, ya que todos estos aspectos dependieron de la decisión individual de cada médico por la falta de guías publicadas claras. Además, la cantidad de pacientes inmunocomprometidos que recibieron IGIV representó la mitad en comparación con aquellos que no lo recibieron. Aunque este posible sesgo se abordó mediante el uso del puntaje de propensión con ponderación por probabilidad inversa (IPTW), pueden persistir factores de confusión no observados. Por ejemplo, faltaron datos sobre factores de gravedad como los niveles basales de inmunoglobulina. Esto podría contribuir al aumento del cálculo en la duración de la estancia hospitalaria (DEH) y en las tasas de readmisión en pacientes que recibieron IGIV, como se observó en estos resultados. Al final, ya que 45 % de los pacientes que recibieron IGIV eran pacientes con trasplante de pulmón (de manera probable a una mayor tasa de infecciones virales del tracto respiratorio, morbilidad y mortalidad, así como a las prácticas médicas en esta población), puede ser difícil extraer conclusiones sobre otros grupos de inmunocomprometidos (es decir, sólo 2 pacientes del grupo de trasplante renal recibieron IGIV). El estudio presenta múltiples fortalezas. Todos los pacientes que se incluyeron en el estudio tenían una IVTR documentada mediante PCR viral e imágenes de tórax. Gracias al gran número de casos en este estudio, se logró identificar asociaciones significativas entre la administración de IGIV en pacientes hospitalizados y la DEH en diferentes subpoblaciones de pacientes. Ya que el minucioso análisis sistemático de los expedientes médicos hizo posible realizar una evaluación detallada de cada paciente, se incluyó información específica sobre la duración exacta de la estancia hospitalaria tanto en general como en la UCI, resultados de laboratorio documentados, resultados de PCR y estudios de radiografía de tórax y tomografía computarizada, proporciono así una representación más precisa de los fenotipos de los pacientes.
En conclusión, hasta donde se tiene conocimiento, éste es el análisis retrospectivo de cohorte más grande que evalúa el efecto de la IGIV en pacientes inmunocomprometidos hospitalizados con IVTR. Los resultados sugieren que la IGIV, cuando se administra dentro de las primeras 48 horas después del ingreso hospitalario, puede ser beneficiosa de manera clínica y económica en un subconjunto de pacientes inmunocomprometidos hospitalizados por una IVTR moderada a grave, como resultado se obtendrá una menor duración de la estancia hospitalaria y en la UCI. En un momento en que las camas de hospital están abrumadas por pacientes con IVTR durante una pandemia sin precedentes, una menor duración de la estancia hospitalaria y en la UCI podría traducirse en un mayor recambio y en un aumento de la disponibilidad de camas y ventiladores para otros pacientes que lo necesiten. Los datos de este estudio proporcionan evidencia para justificar estudios clínicos prospectivos futuros que evalúen de manera aleatorizada la eficacia y seguridad de la IGIV en pacientes inmunocomprometidos hospitalizados con IVTR.
Moughames, Eric et al. Outcomes of intravenous immunoglobulin treatment of immunocompromised patients with viral respiratory infections. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 134, Issue 1, 85 - 90.e1
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Marcela Idalhi Villalobos Ordaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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