El análisis del transcriptoma es una herramienta valiosa que investiga genes expresados de modo diferencial (GED) en diversos tejidos y sangre para identificar factores de riesgo y mejorar el conocimiento de los posibles mecanismos y vías de diversas enfermedades. Varios análisis del transcriptoma de la RA descubrieron nuevos mecanismos subyacentes a la fisiopatología de la RA. Sin embargo, ningún estudio utilizó perfiles de transcriptoma sanguíneo para determinar diferentes fenotipos de RA.
En este estudio, el objetivo fue diferenciar distintos fenotipos de RA según el momento de aparición y el curso natural en niños desde el nacimiento hasta los 12 años. Luego se buscó determinar si los fenotipos específicos de RA se asocian con otras enfermedades alérgicas, incluido el asma, y se utilizaron análisis de transcriptoma de sangre para examinar más a fondo los mecanismos subyacentes de cada fenotipo.
MÉTODOS
Participantes del estudio, diseño del estudio, fuentes de datos y gestión
El COCOA es una cohorte de nacimientos basada en la población general. En total, se incluyeron 3102 niños en la cohorte de nacimiento de COCOA. Se incluyó a un total de 1050 niños en el análisis final después de excluir a aquellos a quienes les faltaban datos sobre RA en todo momento o sólo se reportaron una vez. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres antes de realizar la entrevista relacionada con el estudio. Se proporciona información detallada en la Figura E1 del repositorio en línea de este artículo (disponible en www.jacionline.org).
Definiciones
Cuestionarios. Los cuestionarios se administraron por medio de entrevistas o se autoadministró a las madres durante el tercer trimestre del embarazo y cuando sus hijos tenían 6 meses y de manera anual desde las edades de 1 a 12 años. Durante las visitas, los médicos realizaron exámenes detallados de los cuestionarios y de los niños. El diagnóstico de RA se realizó después de exámenes físicos y anamnesis de signos y/o síntomas de rinitis, que requirieron al menos 2 de los siguientes durante cada período de seguimiento: rinorrea acuosa, obstrucción nasal, estornudos o prurito.
Diagnósticos de enfermedades. Se diagnosticó asma en niños si los padres informaron que un médico diagnosticó asma al niño de acuerdo con los siguientes criterios: (1) síntomas típicos de asma (es decir, sibilancias, disnea, sibilancias inducidas por el ejercicio o tos nocturna) en los 12 meses anteriores evaluados mediante cuestionarios a las edades de 4 a 12 años cada año; (2) diagnóstico médico alguna vez a las edades de 4 a 12 años cada año y 12 años con un Provocholine (Methapharm, Inc, Coral Springs, Fla) PC20 <4 mg/dL (es decir, hiperreactividad bronquial positiva [HRB] a los 7 y /o 9 años de edad; y (3) la definición del estudio de cohorte de nacimientos URECA (Ambiente Urbano y Asma Infantil) en el repositorio en línea de este artículo (disponible en www.jacionline.org). La alergia alimentaria (AA) se evaluó mediante un cuestionario que preguntaba si los médicos alguna vez diagnosticaron AA, si los alimentos eran sospechosos o si le recetaron medicamentos para la afección. En caso de respuesta positiva, un especialista en alergia pediátrica confirmó el diagnóstico de AA durante el seguimiento. La dermatitis atópica (DA) se diagnosticó por alergólogos pediátricos y se utilizaron los criterios de Hanifin y Rajka y evaluaron la puntuación SCORad (Puntuación de Dermatitis Atópica). El síndrome de alergia oral (SAO) se diagnosticó por un médico según los síntomas típicos (es decir, prurito, dolor de garganta o hinchazón) en los labios, la boca y la garganta de manera inmediata después de comer frutas o verduras frescas mediante un cuestionario para padres.
Prueba cutánea y pruebas de laboratorio
Se realizaron pruebas cutáneas con 18 alérgenos comunes en niños. Los niveles de IgE total se midieron mediante un inmunoensayo enzimático fluorescente (AutoCAP System; Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Suecia). El número total de eosinófilos en sangre se determinó y se utilizó un analizador de hematología automatizado (Coulter Counter STKS; Beckman Coulter, Fullerton, California). Para determinar los niveles de IgE se utilizó el sistema Immuno-CAP (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Mass) (consulte el repositorio en línea de este artículo).
Prueba de función pulmonar
La prueba de provocación bronquial con Provocholine se realizó de acuerdo con pautas estandarizadas. La prueba de función pulmonar se realizó de acuerdo con el protocolo de dosímetro de 5 respiraciones, que es el protocolo de prueba de provocación bronquial estándar propuesto por la Sociedad Torácica Estadounidense (consulte el repositorio en línea de este artículo). La positividad de la HRB se definió como una disminución de 20 % en el VEF1 (PC20) causada por una concentración provocativa de Provocholine inferior a 16 mg/ml (consulte el repositorio en línea de este artículo).
FENO
Los niveles de fracción exhalada de óxido nítrico (FENO) se midieron con NIOX MINO (Aerocrine, Solna, Suecia) por un único operador experimentado de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Torácica Americana/Sociedad Respiratoria Europea (consulte el repositorio en línea de este artículo).
ACL
Se utilizó el criterio de información bayesiano para definir el número de clases con mejor ajuste a los datos (Tabla E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Se utilizó el análisis de clase latente (ACL) para identificar los subtipos de RA a lo largo del tiempo. En consecuencia, se clasificaron 1050 niños en 5 grupos y se incluyeron en el análisis final (Figura 1 y consulte el repositorio en línea de este artículo).
Análisis del transcriptoma de sangre
El análisis del transcriptoma se realizó con muestras de sangre periférica, que se conservaron en tubos PAXgene (PreAnalytiX; Qiagen/BD, Hilden, Alemania) de 36 sujetos (12 con inicio temprano, 12 con inicio tardío y 12 con fenotipos AR nunca o poco frecuentes) como se muestra en la Tabla E2 del repositorio en línea de este artículo (disponible en www.jacionline.org). El análisis del transcriptoma se realizó con el GeneChip Human Gene 2.0 ST Array (Affymetrix, Santa Clara, California). Los criterios con un cambio absoluto ≥1.5 y un valor de P en la prueba t < 0.05 se consideraron GED (consulte el repositorio en línea de este artículo).
Análisis estadístico
Se utilizó la regresión logística multinomial para el resultado final de 5 niveles para determinar la asociación entre las exposiciones y el resultado (es decir, los fenotipos de RA). Se utilizaron modelos de regresión logística para comparar las probabilidades de resultados alérgicos entre los grupos según los 5 fenotipos de RA. Se ajustaron modelos multivariables para esta variable y los siguientes posibles factores de confusión: sexo, nivel de educación materna, lactancia materna durante los primeros 6 meses, exposición materna al humo de tabaco durante el embarazo, antecedentes de enfermedades alérgicas en los padres (es decir, DA, RA y asma), y la edad materna y el índice de masa corporal al momento del parto. El análisis de los datos se realizó con el programa SAS, versión 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC). Un valor de P bilateral < 0.05 se consideró significativo de forma estadística (consulte el repositorio en línea de este artículo).
Para el análisis de enriquecimiento genético que incluyó la ruta de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto (KEGG), la ontología genética (GO) y los procesos biológicos, se utilizó el programa Enrichr (https://maayanlab.cloud/Enrichr/), que calcula el conjunto de genes, enriquece e integra el contexto de la biología conocida. Para obtener detalles adicionales sobre los métodos, consulte el repositorio en línea de este artículo.
RESULTADOS
Características de la población de estudio
Las características detalladas de 1050 niños incluidos en el estudio se presentan en la Tabla E3 del repositorio en línea de este artículo (disponible en www.jacionline.org).
ACL de fenotipos RA y sus perfiles clínicos
Se establecieron cinco clases como el mejor modelo que se ajusta a los datos del estudio COCOA según los criterios de información bayesianos de ACL, donde el valor más pequeño indica el modelo óptimo. Las clases incluyeron inicio temprano (n = 88, 8.4 %, grupo 4), transitorio intermedio (n = 110, 10.5 %, grupo 5), inicio tardío (n = 209, 19.9 %, grupo 3), inicio muy tardío (n = 187, 17.8 %, grupo 2) y nunca/poco frecuente (n = 456, 43.4 %, grupo 1) (Fig. 1). Los niños con RA de inicio temprano tuvieron una mayor gravedad de RA en comparación con aquellos con otros fenotipos de RA, incluida la RA de inicio tardío, entre los 7 y los 11 años, pero no entre los 10 y 12 años (Tabla I). La RA de inicio tardío y temprano tuvo asociaciones fuertes similares con los síntomas de RA, los tratamientos de RA, la RA actual y la RA atópica, mientras que la RA de inicio muy tardío tuvo asociaciones más débiles con los síntomas de RA, los tratamientos de RA, la RA actual y la RA atópica (Cuadro II). No hubo diferencias significativas en las covariables, excepto el sexo y la RA materna entre los grupos (Tabla E4 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
Patrones de sensibilización por Immuno-CAP al nacer y a los 1, 3, 7 y 9 años según los fenotipos de RA
Se examinaron los patrones de sensibilización de los niños al estado inmunológico alérgico medido por los índices Immuno-CAP al nacer y a las edades de 1, 3, 7 y 9 años según los cinco fenotipos de RA (Tabla III). Se encontró que los niños con RA de inicio temprano tenían una sensibilización mayor de manera significativa a los inhalantes (es decir, Dermatophagoides farinae) desde los 3 a los 9 años en comparación con los niños con RA nunca/poco frecuente. Aquellos con RA de inicio tardío tuvieron una sensibilización mayor de manera significativa a los inhalantes a partir de las edades de 7 a 9 años en comparación con aquellos con RA nunca/poco frecuente (Tabla III). Se observó sensibilización a inhalantes (es decir, D. farinae y abedul) en todos los grupos de RA a las edades de 7 y 9 años, excepto en la RA transitoria intermedia a los 9 años. Las tasas de sensibilización a los inhalantes en niños aumentaron con la edad (Tabla III). Es de destacar que los niños con RA de aparición temprana y tardía comenzaron a desarrollar sensibilización a los alérgenos alimentarios desde el año; sin embargo, esta sensibilización desapareció a los 3 años. Aquellos con RA transitoria intermedia desarrollaron sensibilización a los inhalantes a los 7 años, pero no a las edades de 1, 3 o 9 años (Tabla III).
Patrones de sensibilización alérgica mediante prueba cutánea según los fenotipos de RA
Los niños con RA de aparición temprana tenían sensibilización a los inhalantes y alimentos a una edad temprana y desarrollaron una sensibilización alta a varios alérgenos inhalados a medida que crecían. Por el contrario, aquellos con RA de aparición tardía tenían una sensibilización alérgica típica a los inhalantes pero no a los alimentos y desarrollaron patrones altos de sensibilización a varios alérgenos inhalados a medida que envejecían (Tabla IV). Los niños con RA de inicio muy tardío tuvieron un patrón de sensibilización similar a la de la RA de inicio tardío, con una sensibilización tardía de forma relativa al lúpulo japonés a la edad de 7 años (Tabla IV). Los números y porcentajes de resultados positivos de la prueba cutánea según los fenotipos de RA mostraron patrones similares a los que se muestran en la Tabla IV (consulte la Tabla E5 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
Comorbilidades de otras enfermedades alérgicas y HRB según fenotipos RA
Se observó que los niños con diagnóstico de AA y DA hasta el año se asociaron de manera positiva con todos los grupos de RA, y la RA de inicio temprano tenía el mayor riesgo, excepto la RA de inicio muy tardío. De manera similar, aquellos con diagnóstico de AA y DA hasta los 3 años se asociaron de manera positiva con todos los grupos de RA, y la RA de inicio temprano tuvo el mayor riesgo, excepto la RA de inicio muy tardío con AA. Las sibilancias recurrentes hasta los 3 años se asociaron con todos los grupos de RA, excepto con la RA de inicio muy tardío. Los síntomas de asma en los 12 meses anteriores entre los 4 y 7 años se asociaron con todos los grupos de RA, excepto con la RA de inicio muy tardío. Los diagnósticos de asma a las edades de 4 a 7 años con HRB a los 7 o 9 años se asociaron con RA de aparición muy tardía a los 9 años y RA de aparición tardía a los 7 años, de forma respectiva. Estos resultados sugieren que aquellos con RA tardía y muy tardía desarrollan HRB más tarde en la infancia y que la RA de inicio temprano se asocia con síntomas de asma pero no con HRB (Tabla V). También se examinó la asociación de enfermedades alérgicas entre las edades de 7 y 12 años con los 5 grupos de RA y se encontró que los niños con RA de inicio muy tardío se asociaron de manera positiva con DA, AA y SAO, mientras que aquellos con RA de inicio temprano y tardío con asma se asociaron de manera positiva con DA, AA, AC y SAO, y aquellos con RA transitoria intermedia se asociaron de manera positiva con DA, AA, AC y SAO (Tabla V).
Comparación de cambios en la expresión genética, enriquecimiento genético y análisis de redes entre fenotipos de RA de inicio temprano y tardío y nunca/poco frecuentes
Una expresión global de la sangre mostró una agrupación distinguible de manera relativa entre los fenotipos de RA de inicio temprano y tardío, y niños con RA nunca/poco frecuente (consulte la Figura E2 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). En comparación entre los fenotipos de RA (es decir, RA de inicio temprano y tardío) y los niños que nunca/poco frecuentes, se identificaron 44 GED que incluyen varios genes de procesos alérgicos e inmunes bien conocidos (es decir, sobreexpresión de ALOX15, SIGLEC8 e IL5RA) (ver Tabla E6 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). En el análisis de enriquecimiento genético, estos GED se enriquecieron de manera principal en la inducción de aglutinación bacteriana (P = 7.06 10-5), vía de transducción del gusto (P = .00004) y enfermedades de RA (P = .006) y pólipos nasales (P = .012) (consulte la Tabla E7 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). En los análisis adicionales de los subgrupos (consulte las Tablas E8 y E9 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org) para determinar la diferencia en los procesos de vía de transmisión de señales entre los fenotipos de RA de inicio temprano y tardío, se identificaron las siguientes vías y procesos biológicos (Fig. 2. A y consulte las Tablas E10-E13 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org): (1) infecciones virales que incluyen citomegalovirus (P = .009) y respuesta de defensa al virus (P = .012) en RA de inicio temprano; (2) respuestas de IL-4 (P = .029) y vía de transmisión de señales del receptor de células T (P = .030) en la RA de aparición tardía; y (3) procesos de vía de transmisión de señales compartidos de aglutinación bacteriana (P = .006) y regulación de la tolerancia de las células T (P = .009) en la superposición entre los 2 fenotipos de RA (inicio temprano versus inicio tardío), incluida la vía principal de transducción del gusto (P = 8.96 10-5), junto con redes de interacción con núcleos separados entre genes específicos del fenotipo de RA de inicio temprano y tardío (Fig. 2. B).
Correlación entre la expresión génica y los parámetros clínicos
Se realizaron análisis adicionales de correlación entre la expresión génica relacionada con procesos biológicos y los parámetros clínicos. Los resultados mostraron que había asociaciones significativas entre HRB y varias expresiones genéticas en la RA de inicio temprano y entre eosinófilos (porcentaje) y varias expresiones genéticas en la RA de inicio tardío (Fig. 3.A). En particular, el nivel de FENO se correlacionó de manera positiva con la expresión de LYST en la RA de inicio temprano (P = .042) (Fig. 3.B), pero se correlacionó de manera inversa en la RA de inicio tardío. Los eosinófilos mostraron correlaciones inversas significativas con las expresiones de PSMB6 y PTPRC en la RA de inicio temprano (r = -0.436, P = .035) y una correlación negativa más significativa en la RA de inicio tardío (r = -0.648, P = .007), de forma respectiva (Fig. 3.C y D).
DISCUSIÓN
En el estudio, se encontraron cinco fenotipos distintos de RA (inicio temprano, inicio tardío, inicio muy tardío, transitorio intermedio y nunca/poco frecuente) según la edad de aparición y el curso natural de la RA desde el nacimiento hasta los 12 años. Los niños con RA de inicio temprano mostraron una mayor sensibilidad a los alimentos y a los inhalantes a una edad temprana y síntomas de asma, pero no con HRB, mientras que aquellos con RA transitorio intermedio mostraron patrones similares con RA de inicio temprano con menos sensibilización. Aquellos con RA de aparición tardía se asociaron con sensibilización temprana a los alimentos y sensibilización tardía a los inhalantes y asma con HRB. Por último, aquellos con RA de inicio muy tardío exhibieron patrones similares a los de RA de inicio tardío, excepto que sus signos y/o síntomas de RA comenzaron a una edad más avanzada. El hecho de que la RA de inicio temprano mostrara una mayor gravedad y un mecanismo diferente en comparación con otros fenotipos de RA enfatiza la importancia del diagnóstico y tratamiento oportunos en entornos clínicos. Los diferentes mecanismos biológicos sugieren un mayor riesgo de infección viral y una disminución de la respuesta de defensa del huésped en la RA de inicio temprano y un aumento de la respuesta inmune mediada por células T en la RA de inicio tardío. Éste es el primer estudio que utiliza ACL de una gran cohorte de nacimiento y perfiles de transcriptoma sanguíneo para delinear distintos fenotipos de RA y demostrar sus características clínicas, sensibilización secuencial, HRB y otras comorbilidades de enfermedades alérgicas.
Hay algunos estudios prospectivos que investigaron las trayectorias de la rinitis en niños. La cohorte de nacimientos de PARIS (Contaminación y Riesgo de Asma: un Estudio Infantil) mostró 7 clases latentes de trastornos de rinitis y sibilancias infantiles. Las cohortes ALSPAC (Estudio Longitudinal Avon sobre Padres e Hijos) y MAAS (Estudio de Asma y Alergias de Manchester) diferenciaron 8 clases latentes de eccema, sibilancias y rinitis. Un estudio reciente de Singapur clasificó a los niños en rinitis transitoria temprana (7.6 %), rinitis transitoria tardía (8.6 %), rinitis persistente (6.6 %) y grupo sin rinitis/referencia (77.2 %). Sin embargo, estos estudios fueron limitados porque no se centraron en la RA, no lograron identificar la RA persistente temprana antes de los 3 años, evaluaron la rinitis de acuerdo sólo con los informes de los padres, incluyeron un número pequeño de sujetos, tenían datos sobre la rinitis de menos puntos en el tiempo, mostraron falta de uso de Immuno-CAP, no evaluaron la sensibilización a los alimentos, incluyeron sólo individuos de riesgo alto, no tenían información sobre AA y/o tenían tasas altas de deserción.
El principal hallazgo de este estudio es que sólo los niños con RA de aparición tardía y muy tardía se asociaron de manera positiva con el asma con HRB, que representa a aquellos que siguen la marcha alérgica típica. Sin embargo, las diferencias en el momento de la sensibilización, los tipos de alérgenos y la aparición de la enfermedad entre estos grupos justifican más estudios comparativos de seguimiento a largo plazo. Además, la RA de inicio temprano comenzó entre 1 y 2 años, que es el mismo período en el que se desarrollan la AA y/o la DA. En entornos clínicos, es un desafío diagnosticar RA en niños en edad preescolar debido a sus similitudes clínicas con la infección. Sin embargo, este estudio, junto con estudios previos, sugiere que los niños pequeños pueden desarrollar signos y/o síntomas típicos de RA antes de los 2 años. Además, los niños con RA de aparición temprana se asociaron con sensibilización (es decir, clara de huevo, cucaracha y ambrosía) y enfermedades alérgicas sin HRB, lo que indica que tienen un mecanismo diferente de la RA de aparición tardía y que la RA de aparición temprana puede ser otro fenotipo de RA. Además, los niños con RA de inicio temprano tuvieron la mayor gravedad de RA según la guía Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma (ARIA).
La RA de inicio temprano puede comenzar como una rinitis asociada a una infección viral debido a la susceptibilidad a la infección, y puede asociarse con una infección del tracto respiratorio inferior, lo que lleva a sibilancias recurrentes y síntomas de asma, pero no a HRB. Por tanto, esta RA podría representar otro fenotipo de RA. Es de destacar que los niños con RA de inicio tardío y muy tardío se asociaron de manera significativa con HRB a diferencia de los otros fenotipos. Este hallazgo es consistente con estudios previos, que demostraron que la rinitis es casi omnipresente en niños y adolescentes con asma, que los niños en edad preescolar con RA presentan HRB y que los síntomas de rinitis son más graves y difíciles de tratar en niños y adolescentes con asma de dificil control. Por lo tanto, se cree que la RA de aparición tardía es el fenotipo típico de RA mediado por la vía inflamatoria mediada por células TH2, como lo confirma el análisis del transcriptoma. Estos hallazgos sugieren que la RA de inicio temprano y la RA de inicio tardío pueden tener diferentes mecanismos de respuesta infección/defensa por virus y respuesta inmune mediada por células T, de forma respectiva, a pesar de tener síntomas clínicos similares. Es de destacar que el hecho de que ambos fenotipos mostraran una mayor transducción del gusto en el presente estudio indica su estrecha asociación con otras enfermedades alérgicas.
Estudios anteriores encontraron que los niveles específicos de IgE cambian con el tiempo. Un estudio de niños muy sensibilizados analizó la dinámica de la IgE específica entre las edades de 3 y 5 años, una ventana de tiempo no bien delimitada por análisis previos; este estudio informó que las concentraciones de IgE específicas aumentaron, de manera específica antes de los 4 años, lo que sugiere que esta ventana de tiempo es importante en el contexto del progreso de la sensibilización alérgica grave. Este hallazgo puede tener implicaciones clínicas importantes ya que las formas de RA relacionadas con la atopia, como la RA de la marcha atópica y la rinitis de aparición tardía, a menudo se manifiestan después de los 3 y 5 años, de forma respectiva; sin embargo, estudios previos no evaluaron si estos niños progresan hasta desarrollar asma con función pulmonar alterada o HRB. En este análisis del transcriptoma sanguíneo, junto con varios genes de respuesta alérgica e inmune bien conocidos (es decir, ALOX15, SIGLEC8 e IL5RA) en la RA de inicio temprano y tardío como se identificó en estudios previos, se encontró GED que eran específicos de la RA temprana y fenotipos RA de aparición tardía, como CTNNB1 (b-catenina, un regulador clave de la vía Wnt) y LGALS1 (un miembro de las galectinas), de forma respectiva. En particular, se encontró que la exposición temprana a tóxicos ambientales (por ejemplo, exposición materna al humo durante el embarazo) disminuye la expresión de CTNNB1 en la descendencia neonatal, y se identificó LGALS1 como un importante factor de confusión en las enfermedades nasosinusoidales. Por otro lado, evidencia reciente demostró que los receptores gustativos 2 tienen funciones independientes del gusto, y su activación puede aumentar la liberación de péptidos antimicrobianos e inhibir la liberación de mediadores inflamatorios como la histamina y las prostaglandinas, que luego inducen la dilatación de las vías respiratorias en el vías respiratorias inferiores, lo que sugiere que una menor expresión de TAS2R puede aumentar el riesgo de RA e indica una posible asociación de comorbilidad del asma en los fenotipos de RA.
Es de destacar que se encontró que el fenotipo de RA de inicio temprano tenía una expresión menor de manera significativa de los genes estimulados por IFN (consulte las Tablas E14 y E15 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org), incluidos RSAD2 y OAS3, que el fenotipo de RA de inicio tardio. Al tener en cuenta la función antiviral del IFN, los niveles de expresión más bajos de manera significativa de los genes estimulados por IFN en la RA de inicio temprano en comparación con la RA de inicio tardío (consulte la Tabla E16 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org) pueden explicar por qué los síntomas de la RA de inicio temprano comienzan a una edad temprana y persisten hasta la edad escolar. Por otro lado, la desregulación de la respuesta inmunitaria relacionada con las células T, incluidas las respuestas de IL-4 e IL-2 con regulación normal de genes estimulados por IFN, puede afectar la fisiopatología de la RA de aparición tardía, que es el desarrollo típico de la RA. En este análisis de correlación entre la expresión génica involucrada en procesos biológicos y los parámetros clínicos, LYST, que participa en la respuesta de defensa al virus y se correlaciona con FENO, se correlaciona de manera positiva con la actividad de las células asesinas naturales, que desempeñan un papel importante en la infección viral. Además, PSMB6 mostró una correlación negativa con los eosinófilos en la RA de inicio temprano, de forma posible al suprimir Akt, una vía asociada con los eosinófilos como se muestra en ratones con RA. Además, PTPRC (también conocido como CD45) tiene funciones esenciales en la RA y los eosinófilos, así como en la regulación de las células T.
Los estudios sugirieron distintos perfiles generales de expresión génica, como se describe en la expresión genética diferencial y el análisis del mapa de calor, lo que indica la naturaleza compartimentada del sistema inmunológico, donde la sangre circulante y la mucosa nasal tienen diferentes composiciones celulares y funciones biológicas. Por lo tanto, el uso de perfiles de transcriptoma sanguíneo para RA tiene varias ventajas, incluida la disponibilidad para analizar la función inmune sistémica y la accesibilidad al muestreo. Además, hay menos variación en los recuentos de genes normalizados de las células sanguíneas en comparación con las células nasales, ya que las muestras nasales contienen tanto células epiteliales como células inmunes infiltrantes, lo que dificulta la interpretación de los perfiles del transcriptoma. A pesar de estas discrepancias, varias vías comunes de transmisión de señales (es decir, células T, células asesinas naturales, citocinas y receptores tipo Toll) en el transcriptoma sanguíneo en el estudio actual demostraron hallazgos similares a un estudio previo de la mucosa nasal. Por el contrario, las vías antivirales relacionadas con la estimulación del IFN (es decir, infección viral, receptor tipo Toll y regulación de células B) (Tablas E15 y E16) pueden tener funciones diferenciales en las células epiteliales nasales entre los fenotipos de la AR de inicio temprano y tardío.
Las fortalezas de este estudio incluyen el uso de cuestionarios bien estructurados que luego se confirmaron por los médicos, un gran tamaño de muestra que representa a la población general con RA leve durante un período de 12 años, siendo la RA a priori, la diferenciación de inicio de RA tan pronto como <2 años, comparación de HRB entre grupos, tasas altas de retención durante 12 años (78.1 %) y el uso de análisis de transcriptoma para determinar los mecanismos subyacentes a diferentes grupos de RA. Sin embargo, existen limitaciones, como la posibilidad de sesgo de selección y el número pequeño de sujetos en los subgrupos para el análisis del transcriptoma, posible clasificación errónea de RA a pesar del uso de ACL, sobreestimación de la prevalencia de AA y falta de perfiles de transcriptoma de los fenotipos de RA transitorios intermedios y de inicio muy tardío debido a muestras limitadas. Se necesitan estudios de cohortes prospectivos de población general basados en etnias distintas de la coreana para confirmar los hallazgos del presente estudio.
En conclusión, se establecieron 5 fenotipos RA distintos en niños según la edad de aparición y el curso natural, y se examinaron sus mecanismos subyacentes mediante perfiles de transcriptoma sanguíneo y análisis de vías biológicas asociadas. Estos hallazgos ofrecen nuevas oportunidades para que los investigadores desarrollen medidas predictivas y preventivas, como enfoques de medicina de precisión, y enfatizan la necesidad de estrategias personalizadas de prevención de alergias desde la infancia.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario ¨Dr. José Eleuterio González¨ UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. C. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dra. Hefzi Aranza Jiménez Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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