Los anticuerpos autorreactivos son el denominador común en muchas enfermedades autoinmunes. Para cada autoanticuerpo específico, varios isotipos y subclases pueden estar presentes de forma simultánea. Los dominios constantes de los isotipos y subclases dan forma a la mayoría de las funciones efectoras de los anticuerpos. Por lo tanto, el perfil de isotipo/subclase puede influir de forma potencial en la fisiopatología de la enfermedad.
Una respuesta de células B comienza con la secreción de la IgM pentamérica, después de lo cual una proporción de células B experimenta el cambio de isotipo y comienza a producir IgG1-4, IgA1-2 o IgE. El tipo de interruptor se regula por citocinas y señales coestimuladoras proporcionadas por las células T en el centro germinal y depende de la ubicación y la naturaleza del antígeno. Cada isotipo y subclase ejercen una función efectora distinta por medio de su dominio de fragmento cristalizable (Fc), lo que da así la forma y ajusta la respuesta inmune para permitir la eliminación eficiente de una amplia variedad de patógenos. Las 2 funciones principales efectoras de anticuerpos son la activación del complemento (resumida en la Tabla E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org) y la unión del FcR por medio de la cual se activan las células inmunes. Una cantidad acumulada de evidencia sugiere que las vías clásicas y alternativas del complemento desempeñan un papel importante en la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes sistémicas y los inhibidores del complemento están en evaluación como posibles agentes terapéuticos. Se describen varios receptores Fc (FcR) para todas las clases de inmunoglobulinas: 5 FcγR y FcR neonatal (FcRn) para IgG, 2 FcεRs para IgE, FcαR para IgA, FcδR para IgD y FcμR para IgM. El compromiso de FcRs puede afectar la vida media sérica de los anticuerpos e inducir varios efectos proinflamatorios, antiinflamatorios e inmunomoduladores, que dependen de varios parámetros, como el perfil de isotipo/subclase de un anticuerpo. El papel de los FcR en los procesos autoinflamatorios se revisó de forma reciente en otros lugares.
Los autoanticuerpos desempeñan un papel clave en el diagnóstico de enfermedades autoinmunes como biomarcadores de enfermedades específicas. Una cantidad sustancial de evidencia también apunta a un papel importante para algunos autoanticuerpos en la patogénesis de la enfermedad. En 1957, Witebsky y colaboradores, formularon qué criterios tendrían cumplir los autoanticuerpos para desempeñar un papel causal en las enfermedades autoinmunes. Los parámetros de alta sensibilidad/especificidad junto con las claras propiedades patogénicas exhibidas por algunos autoanticuerpos ayudan a mejorar la estratificación de las enfermedades autoinmunes. Aunque las características clínicas desempeñan un papel importante en la clasificación de la enfermedad para la mayoría de las afecciones autoinmunes, se debate si un enfoque impulsado por la patogénesis (por ejemplo, basado en la presencia de autoanticuerpos) podría ser más perspicaz.
Los isotipos/subclases particulares pueden desempeñar un papel fisiopatológico específico y determinar un fenotipo que puede requerir una estrategia de tratamiento diferente. Por ejemplo, los pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica con respuestas predominantes de autoanticuerpos IgG4 responden mal a la inmunoglobulina intravenosa, pero pueden beneficiarse del rituximab.
En las últimas décadas, se publicó un vasto cuerpo de literatura sobre autoanticuerpos. Varias publicaciones tienen como objetivo resumir los datos existentes con un enfoque específico en un grupo de enfermedad o un isotipo/subclase específico; sin embargo, falta una visión general amplia que resuma los datos existentes sobre la presencia y el papel de los isotipos y subclases de autoanticuerpos en diferentes enfermedades. La hipótesis de los autores es que conocer los perfiles de isotipo/subclase de varios autoanticuerpos podría proporcionar información valiosa sobre la fisiopatología y la posible interrelación de diferentes trastornos autoinmunes dispersos de forma general en las áreas médicas y académicas. La agrupación de enfermedades por dominancia o ausencia de isotipos/subclases particulares podría ayudar a identificar mecanismos efectores comunes que impulsan la patogénesis de la enfermedad y, por lo tanto, podría usarse para la terapia dirigida. Ejemplos de esto podrían ser componentes del complemento, FcR específicos o citocinas conocidas por estimular la producción de isotipos/subclases específicos. El perfil de isotipo/subclase también puede vincularse de manera fisiopatológica con la ruptura de la tolerancia y el antígeno desempeña un papel en este proceso; por lo tanto, la investigación de los perfiles de isotipo/subclase de autoanticuerpos también puede ayudar a comprender los mecanismos de inducción de autoinmunidad y, por lo tanto, dar un paso hacia la prevención de la autoinmunidad. Además, una visión general de este tema puede identificar brechas de conocimiento, que pueden dirigir futuras investigaciones y permitir una estratificación más detallada de los pacientes en función de sus perfiles de isotipo/subclase. Por consiguiente, los autores ofrecen un estudio exhaustivo de la literatura, que cubre una gran variedad de enfermedades autoinmunes y autoanticuerpos con un enfoque específico en los autoanticuerpos que demuestran desempeñar un papel patogénico directo.
MÉTODOS
Criterios de inclusión de autoanticuerpos
Para centrar esta revisión en los autoanticuerpos que son relevantes, importantes para la patogénesis de la enfermedad y bien investigados de forma relativa, se utilizaron 5 criterios: (1) el antígeno objetivo debe definirse a nivel molecular (por ejemplo, una proteína específica); (2) una prevalencia del autoanticuerpo en más de 10% de un grupo específico de pacientes para anticuerpos excluyentes de manera mutua (es decir, autoanticuerpos encontrados de forma exclusiva en pacientes con un fenotipo específico, como anticuerpos antimieloperoxidasa y antiproteinasa 3, casi nunca presentes en los mismos pacientes con vasculitis asociada a ANCA) y más de 50% para anticuerpos presentes de manera concomitante (por ejemplo, en lupus eritematoso sistémico, donde se pueden detectar varios autoanticuerpos en el mismo paciente), no específicos para una etnia o región geográfica en particular, basado en estudios de prevalencia publicados; (3) un consenso relativo en el campo con respecto a la patogenicidad de los autoanticuerpos (evidencia reproducible y publicada de forma repetida mostrada en modelos animales, ensayos in vitro y/o recién nacidos de madres seropositivas, respaldada por la opinión de un experto respectivo en enfermedades de Target2B [es un sistema de pago propiedad del Eurosistema, que también se ocupa de su gestión. Es la principal plataforma europea para el procesamiento de grandes pagos y es utilizada tanto por bancos centrales como bancos comerciales para procesar pagos en euros en tiempo real]); (4) presencia de datos publicados específicos del isotipo; y (5) falta de una asociación causal directa con una enfermedad anterior diferente o el uso de un agente farmacéutico para la mayoría de los pacientes con la respuesta de autoanticuerpos. Al cumplir con todos estos criterios de inclusión, los autoanticuerpos se incluyeron en la Fig. 1 y en las Tablas I y II. Los autoanticuerpos/enfermedades no incluidos se resumen en la Tabla E2 del Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org.
Composición de la revisión
De los 5 isotipos existentes, los autores revisaron IgM, IgG, IgA e IgE, pero no IgD, debido a la escasa cantidad de literatura sobre su forma secretada. Además, debido a que la gran mayoría de los datos que investigaron la IgA no distinguieron entre las subclases de IgA1 e IgA2, sólo se incluyeron estudios sobre la IgA total.
La información sobre isotipos específicos se presentó en tablas que resumen los datos existentes sobre 3 aspectos principales: (1) presencia de isotipos específicos de autoanticuerpos en pacientes, (2) relación entre isotipos de autoanticuerpos y diversos parámetros clínicos, y (3) signos de patogenicidad in vitro o in vivo
Selección de estudios
Los artículos se identificaron por una búsqueda manual de la literatura listada en PubMed, Web of Science y Google Scholar. Se encontraron artículos adicionales al revisar las listas de referencias de los artículos ya incluidos. En vista del gran número de trastornos y autoanticuerpos comprobados para su posible inclusión (27 trastornos y más de 72 autoanticuerpos), no utilizaron la metodología completa de revisión sistemática para que el proyecto fuera factible de realizar por un equipo pequeño.
Los estudios se seleccionaron de acuerdo con la presencia de datos relacionados con esta revisión: evaluación de la positividad para isotipos/subclases específicos, correlación de los niveles de anticuerpos con parámetros clínicos y evidencia de patogenicidad in vitro o in vivo. La elegibilidad se determinó al revisar el título, el resumen y luego los datos presentados en el artículo completo. La figura 1 y la tabla I incluyen sólo aquellos estudios que evaluaron autoanticuerpos en al menos 10 pacientes. Sólo aquellos estudios que distinguieron individuos seropositivos y seronegativos se incorporaron en la Fig. 1.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la Fig. 1 y en las Tablas I y II, se incluyeron 26 autoanticuerpos que ocurren en 21 enfermedades diferentes. Los datos sobre la prevalencia del isotipo/subclase de autoanticuerpos en las respectivas enfermedades se resumen en la Fig. 1. Se incluyó el porcentaje de positividad para cada isotipo/subclase particular: si se utilizó más de 1 cohorte o 1 estudio, se dio el rango porcentual. Debido a la escasez de los datos disponibles para los isotipos además de la IgG, no fue posible recuperar los datos con respecto a la positividad para todos los isotipos de todos los anticuerpos. Los datos sobre la positividad de IgM se recuperaron para 19 de 26 autoanticuerpos (73.1%), 17 de 24 (69.2%) para IgA y sólo 5 de 24 (19.2%) para IgE. Los datos sobre la positividad de IgG estuvieron disponibles para todos los estudios, y los datos sobre subclases específicas de IgG se pudieron recuperar para 24 de 26 (92.3%) autoanticuerpos.
La Tabla I proporciona información sobre la asociación entre los autoanticuerpos y las características clínicas relevantes, incluida la actividad de la enfermedad, la predicción de la recaída, los fenotipos clínicos específicos y la presencia en controles sanos. Cuando estuvo disponible, la evidencia de presencia o ausencia de características clínicas se enumeró por isotipo. Cuando un isotipo/subclase específico se mantuvo estable o reapareció a pesar del tratamiento, se asoció con una recaída clínica posterior, se incluyó como un biomarcador predictivo en la columna respectiva. La IgG es el isotipo más medido de forma rutinaria para el diagnóstico, y también es el isotipo para el cual la mayor parte de la información está disponible en la literatura. Se incluyeron datos sobre la correlación con la actividad de la enfermedad y la predicción de recaídas para 25 de 26 (96.2%) y 14 de 26 (53.8%) autoanticuerpos, de manera respectiva. La disponibilidad de los datos con respecto a los otros parámetros clínicos incluidos varió de forma amplia entre los autoanticuerpos.
Los datos investigados sobre los efectos patógenos in vivo e in vitro de los autoanticuerpos se indican en la Tabla II. Los parámetros in vivo incluyen la inducción de síntomas específicos de la enfermedad en modelos animales después de la inmunización pasiva o activa, y en recién nacidos como resultado de la transferencia pasiva (a través de la placenta o la leche materna) de madres con autoanticuerpos positivos. Para los modelos animales, “pasivo” implicaba la transferencia pasiva de autoanticuerpos humanos (específicos de autoantígenos) a animales sanos para inducir síntomas específicos de la enfermedad. “activo” implicaba modelos transgénicos (con desarrollo espontáneo de anticuerpos) o inyección del autoantígeno humano en ratones de tipo salvaje para inducir la respuesta de anticuerpos y los síntomas concomitantes. Cuando estuvo disponible, la evidencia de la presencia o la ausencia de características patogénicas se enumeró por isotipo. Para los estudios de inmunización activa y los estudios sobre la patogenicidad de los autoanticuerpos en recién nacidos, no se pudo determinar un isotipo específico responsable del efecto debido a que la respuesta subyacente puede ser impulsada por otros factores además de los anticuerpos medidos (incluidos los autoanticuerpos no medidos de otros isotipos). Debido a esto, no se especificó el isotipo para los estudios de inmunización activa, aunque a menudo se midió la IgG. Para los recién nacidos, sin embargo, la IgG se incluyó porque es muy probable que desempeñe un papel clave en los síndromes autoinmunes neonatales, ya que la transferencia transplacentaria de inmunoglobulinas se facilita de manera principal por FcRn que se une de forma exclusiva a IgG y la IgA de la leche materna no entra en la circulación del recién nacido. En cuanto a la transferencia pasiva, la IgG y sus subclases fueron los únicos isotipos investigados, de manera muy probable debido a su alta especificidad y aspectos técnicos (estabilidad y predominio en ensayos clínicos y uso en laboratorio). Aunque los modelos animales son insustituibles de manera práctica en vista de la demostración de los efectos directos in vivo de un anticuerpo, existen 2 limitaciones importantes: (1) los isotipos y las subclases de inmunoglobulina en modelos animales no son equivalentes a los humanos, aunque las subclases de IgG humanas se unen a FcγR de ratón con una fuerza de unión similar; (2) en modelos animales, las moléculas de antígeno pueden diferir de los análogos humanos, lo que puede dificultar el reconocimiento de la autoproteína por los anticuerpos adquiridos mediante transferencia pasiva del ser humano o mediante la inmunización con un antígeno humano. Los efectos patógenos in vitro incluyeron varios resultados inhibitorios o perjudiciales mostrados en células o moléculas autoantigénicas (por ejemplo, enzimas funcionales). La Tabla II enumera estos efectos para los diversos isotipos/subclases, si fueran específicos para el autoanticuerpo investigado en comparación con otros anticuerpos/control. Los datos sobre la patogenicidad de los autoanticuerpos en los recién nacidos se representaron mediante reportes de casos/series y revisiones sistemáticas que resumieron los datos.
Los autoanticuerpos que pasaron algunos, pero no todos, los criterios de inclusión se excluyeron de la revisión y se enumeran en la Tabla E2, junto con el motivo de exclusión.
En los últimos años, se sugirió que los pacientes con ciertos autoanticuerpos comprenden subconjuntos separados de la enfermedad (por ejemplo, la cinasa específica del músculo en la miastenia gravis [MuSK], enfermedad asociada a anticuerpos contra la glucoproteína del oligodendrocito asociado a la mielina y paranodopatías autoinmunes). Para la miastenia gravis MuSK y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glucoproteína del oligodendrocito asociado a la mielina, un número sustancial de estudios publicados los investiga como entidades de enfermedad separadas, lo que permite incluirlas como enfermedades distintas en la visión general. Para las paranodopatías autoinmunes, esto aún no se investigó más a fondo; por lo tanto, se aplicaron los criterios de inclusión, lo que dio lugar a la inclusión en la revisión del anti-NF155.
IgG4: Impulsor emergente de la autoinmunidad
Entre todos los isotipos y subclases caracterizados, la IgG4 parece tener una posición única: para 6 de los 22 autoanticuerpos con los datos de subclase IgG disponibles, la IgG4 fue el isotipo/subclase más prevalente o compartió la prevalencia más alta con IgG1. Esto es sorprendente debido a que la IgG4 es la subclase de IgG menos abundante en suero.
Para algunos de los autoanticuerpos incluidos, la IgG4 no sólo estaba presente (>75%), sino que también parecía desempeñar un posible papel impulsor en la enfermedad. En estos casos, la IgG4 se correlacionó con la actividad de la enfermedad y exhibió propiedades patogénicas en modelos animales y ensayos in vitro. Este fue el caso de la antidesmogleína (Dsg)-3 en el pénfigo vulgar y anti-Dsg1 en el pénfigo foliáceo, y el receptor antifosfolipasa A2 en la nefropatía membranosa idiopática.
Otro aspecto interesante es la interacción entre IgG4 e IgG1 en estas enfermedades. Aunque la IgG1 desempeña un papel importante en la mayoría de las respuestas de autoanticuerpos, en las respuestas dominadas por IgG4, la IgG1 tuvo una prevalencia limitada (receptor antifosfolipasa A2) o fue prevalente, pero pareció desempeñar un papel de “espectador” (anti-Dsg3, anti-Dsg1), ya que la IgG1 no mostró propiedades patogénicas o correlación con la actividad de la enfermedad.
Esta evidencia de posibles efectos patogénicos de los autoanticuerpos IgG4 es intrigante porque la IgG4 a menudo se considera un anticuerpo antiinflamatorio, ya que no puede activar la vía clásica del complemento y se une menos bien a algunas de las FcR estimulantes. Además, se sugiere que la IgG4 podría ejercer efectos protectores al superar a los anticuerpos IgG1 y/o IgE que son más potentes para ejercer mecanismos efectores, cuando se dirigen a los mismos antígenos. Se formulan varias hipótesis para explicar el papel inesperado de la IgG4 en la patogénesis de la enfermedad autoinmune. Por un lado, varios estudios reportan de la activación del complemento por IgG4 mediante la vía de la lectina, que se sugirió que desempeña un papel en la respuesta del receptor antifosfolipasa A2 en pacientes con nefropatía membranosa idiopática. Por otro lado, al unirse a ciertos antígenos, la IgG4 podría exhibir un efecto patógeno único debido a su capacidad para intercambiar la mitad de su molécula (intercambio de fragmentos de unión de anticuerpos [Fab]) y volverse monovalente de manera funcional. Por ejemplo, en la miastenia gravis asociada con anticuerpos contra MuSK, los autoanticuerpos bivalentes monoespecíficos (que no sufren intercambio de brazo Fab) pueden dimerizar MuSK y, por lo tanto, activar la vía de transmisión de señales de MuSK, y mantener así la fuerza muscular. En este contexto, los autoanticuerpos monovalentes biespecíficos IgG4 son perjudiciales porque bloquean la función de MuSK, mientras que los autoanticuerpos monovalentes monoespecíficos de IgG1 la restauran de manera parcial. También se mostraron mecanismos similares de bloqueo/inhibición para otras enfermedades mediadas por IgG4.
La naturaleza enigmática de la autoinmunidad mediada por IgG4 se revisó con mayor detalle en otros lugares. Sin embargo, muchos aspectos fisiológicos y patológicos de los autoanticuerpos IgG4 y las respuestas mediadas por IgG4, en general, son aún desconocidos.
Por el contrario, en 6 de 22 autoanticuerpos con datos sobre subclases de IgG, el papel de IgG4 parecía insignificante (<10% de los pacientes tenían autoanticuerpos IgG4 positivos). Es probable que la naturaleza del antígeno y el momento de la exposición desempeñen un papel importante, ya que se considera que la IgG4 se asocia con los alérgenos y una respuesta TH2, y emergen después de la exposición repetida al antígeno. Se puede especular que en los trastornos caracterizados por niveles bajos o ausentes de autoanticuerpos IgG4, es menos probable que estos factores desempeñen un papel patogénico, aunque se requiere una investigación más enfocada.
IgE: Puente entre alergia y autoinmunidad
Entre los diversos isotipos de autoanticuerpos, la IgE fue la menos prevalente, conocida por estar presente en 5 de 24 autoanticuerpos (Fig. 1). Aunque los datos sobre los autoanticuerpos IgE son escasos en los estudios epidemiológicos y traslacionales disponibles, en algunas enfermedades específicas, se reporta que los autoanticuerpos IgE se correlacionan con la actividad de la enfermedad (Tabla I) y tienen posibles efectos patogénicos en modelos animales y experimentos in vitro (Tabla II). En particular, se demostró que los niveles de autoanticuerpos IgE de anti-Dsg-3, antígeno penfigoide ampolloso 180 y ADN bicatenario se correlacionan con la actividad de la enfermedad (Tabla I). De manera interesante, para 4 de 5 autoanticuerpos con presencia de IgE, también se observó una prevalencia alta de IgG4 (Fig. 1).
La respuesta de IgE se asocia con la alergia, y el papel de IgE en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes es en gran parte desconocido y apenas investigado. Una de las razones subyacentes de esto es la variabilidad alta y la reproducibilidad baja de los métodos utilizados para evaluar los autoanticuerpos IgE. Debido a diferentes estados conformacionales o cuando se une a células cebadas o basófilos, la IgE puede no ser detectable por anticuerpos anti-IgE en ciertos ensayos, y la IgG dirigida al mismo autoantígeno suele estar presente en concentraciones más altas, lo que hace que interfiera con la medición de IgE en el ensayo. Las prevalencias publicadas de ciertas reactividades de IgE específicas a antígeno (por ejemplo, antígeno penfigoide antiampolloso 180, Fig. 1) parecen muy variables, reflejando diferencias tanto en la sensibilidad como en la especificidad de ensayos particulares. En ausencia de un ensayo de IgE “estándar de criterio”, puede ser difícil identificar los resultados que reflejen más de cerca la “verdadera” prevalencia de IgE entre los pacientes.
A pesar de estos inconvenientes técnicos, para ciertas enfermedades autoinmunes, existe un cuerpo sustancial de evidencia que sugiere un papel fisiopatológico para los autoanticuerpos IgE. La lista presente en la Fig. 1 y en las Tablas I y II puede complementarse con otras enfermedades en las que se describen autoanticuerpos IgE, como la dermatitis atópica y la urticaria crónica. De manera interesante, la mayoría de estas enfermedades se asocian con la afectación de la piel. Además, para el penfigoide ampolloso y la dermatitis atópica, se encontraron depósitos de IgE en la piel de los pacientes y el tratamiento anti-IgE (con omalizumab) mostró eficacia clínica. Por el contrario, varios estudios reportaron autoanticuerpos IgE en enfermedades sin afectación cutánea como la enfermedad de Graves (anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea) y la uveítis autoinmune (anticuerpos contra el antígeno S retiniano), aunque la evidencia con respecto a la patogenicidad de los autoanticuerpos IgE en estas enfermedades es limitada.
El mecanismo subyacente al papel de los autoanticuerpos IgE involucra células cebadas y basófilos, debido a que expresan niveles altos de FcεRI y participan en la formación de lesiones cutáneas. Sin embargo, existen otros mecanismos mediante los cuales la IgE podría exhibir patogenicidad, por ejemplo, al formar complejos inmunes y activar después las células dendríticas plasmocitoides o al participar en la captación de antígenos y la presentación mediada por HLA de clase II al conglomerado de diferenciación de las células TCD4. La respuesta TH2 desempeña un papel importante en la regulación de la producción de autoanticuerpos IgE y, por lo tanto, la vincula con la respuesta IgG4, lo que establece un vínculo que se sabe que está presente en la alergia. En general, la IgE representa un objetivo prometedor para la investigación de autoanticuerpos, y es probable que una mayor investigación desentrañe el papel que desempeña la IgE en la autoinmunidad.
Métodos terapéuticos que agotan los autoanticuerpos
Debido a que durante mucho tiempo se sospechó que los autoanticuerpos son patógenos, se implementaron una variedad de tratamientos para reducir los niveles de autoanticuerpos en la sangre. Estos tratamientos abarcan 2 enfoques generales: métodos extracorpóreos que reducen de manera directa los niveles de autoanticuerpos (plasmaféresis, inmunoadsorción, etc.) y métodos farmacéuticos que afectan la vida media o la producción de inmunoglobulina (terapia dirigida a FcRn, disminución de células B y células plasmáticas).
Los métodos extracorpóreos se utilizan en diversas enfermedades autoinmunes y, en algunas condiciones, se consideran la terapia de elección. Sin embargo, los métodos extracorpóreos también tienen limitaciones importantes: los costos altos, la experiencia requerida, la invasividad del procedimiento y la necesidad de las instalaciones de cuidados intensivos limitan el uso en la práctica diaria. Por lo tanto, aunque estos métodos pueden proporcionar una indicación clara de las propiedades patogénicas de los autoanticuerpos, hay una falta de estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo que investiguen la eficacia de estos métodos. Además, en el caso de la plasmaféresis, se eliminan la mayoría de las proteínas plasmáticas, lo que hace que sea difícil atribuir el efecto de manera exclusiva al agotamiento de autoanticuerpos y complejos inmunes. La inmunoadsorción, sin embargo, es más selectiva e incluso puede resultar en la eliminación selectiva de isotipos particulares. La implicación de los métodos de agotamiento de anticuerpos extracorpóreos para diversas enfermedades inmunomediadas se revisó en detalle en otros lugares.
Los métodos farmacéuticos más prominentes que apuntan a agotar los autoanticuerpos incluyen apuntar a las células B, las células plasmáticas y FcRn. El método más extendido es la disminución de células B por medio de CD20, con rituximab y otros agentes anti-CD20. Es importante destacar que, aunque la terapia con rituximab parece disminuir los niveles de algunos autoanticuerpos, como la antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa o anti-Dsg1, apenas afecta los niveles de otros, como anti-SSB/La y anti-SSA/Ro60 o receptor antiacetilcolina. Este fenómeno puede resaltar otra distinción importante entre varios autoanticuerpos y sugiere que diferentes autoanticuerpos pueden producirse por diferentes tipos de células productoras de anticuerpos. En particular, rituximab no agota las células plasmáticas de larga vida y, por lo tanto, los niveles de autoanticuerpos que producen no se afectan. Otros métodos utilizan mAbs y células T receptoras de antígenos quiméricos para atacar CD19, CD22, CD38 y otros marcadores asociados a células B y células plasmáticas; estos enfoques se revisaron de manera reciente en otros lugares.
Otro enfoque que surgió en los últimos años utiliza la terapia dirigida para afectar la vida media de anticuerpos por medio de FcRn. Los antagonistas de FcRn, como efgartigimod y rozanolixizumab, inhiben el reciclaje mediado por FcRn de IgG y, por lo tanto, reducen la vida media de los autoanticuerpos circulantes. De forma interesante, este enfoque es específico del isotipo, porque sólo se dirige a la IgG. Algunas terapias se dirigen de forma directa a los autoanticuerpos de un isotipo específico, como la imlifidasa degradante de IgG, de forma aparente eficaz en la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos antineutrófilos y omalizumab, bloqueante de IgE, al mostrar resultados prometedores en la urticaria crónica espontánea y penfigoide ampolloso.
Se utilizan varias terapias de agotamiento de autoanticuerpos en la práctica clínica, y de manera actual están en desarrollo aún más métodos. La mayoría de los métodos existentes se dirigen a los autoanticuerpos de una manera inespecífica e indirecta, lo que hace que el efecto sea temporal y/o incompleto. Los desarrollos actuales apuntan a dirigirse a las respuestas de autoanticuerpos de una manera cada vez más específica, incluidas las terapias dirigidas a IgG (por medio de FcRn y de forma directa) e IgE. Para los enfoques ya existentes y para las posibles terapias futuras dirigidas a subclases específicas de IgG, IgM o IgA, el conocimiento de los perfiles de isotipo/subclase, como el que resumen los autores en esta descripción general, podría servir como un activo.
Datos contradictorios, sesgos de investigación y lagunas
Inconsistencias en la Fig. 1 y en los Cuadros I y II. En la Fig. 1 y en las Tablas I y II, los datos existentes se resumen de manera concisa para permitir una comparación entre enfermedades y autoanticuerpos. Sin embargo, es importante indicar la presencia de posibles inconsistencias en los hallazgos reportados de la literatura y la variación en la calidad de los datos presentados en las tablas. Algunos isotipos/subclases se investigaron en un gran número de estudios de calidad alta, mientras que otros, presentes en enfermedades más raras, sólo se midieron en un número limitado de estudios con pocos participantes.
El primer tipo de inconsistencia implica la gran variación en la prevalencia del isotipo encontrada entre los estudios, lo que resulta en un rango amplio reportado en la tabla. Otro tipo de inconsistencia se puede encontrar en las Tablas I y II: algunos estudios reportan resultados positivos, mientras que otros reportan resultados negativos. Hay varias razones que pueden explicar estas diferencias, incluida la variación en la metodología implementada (como los ensayos de anticuerpos), números limitados de pacientes y diferencias en las características de los pacientes (por ejemplo, por estadio y actividad de la enfermedad, estado del tratamiento, etnia y edad). Esta heterogeneidad complicó el uso de uno de los criterios de inclusión que se implementaron para la selección de autoanticuerpos: a saber, el consenso con respecto a la patogenicidad de los autoanticuerpos. En el caso de datos controvertidos con respecto a la patogenicidad, se seleccionaron autoanticuerpos para los cuales la evidencia de patogenicidad se demostró de manera reproducible y, de manera preferible, corroborada en varias configuraciones experimentales
Es importante señalar que los estudios incluidos utilizaron diversos métodos, incluidos ELISA, microarreglos, inmunotransferencia, etc., y cada método demostró diversos grados de variación técnica. Esto se puede ilustrar aún más mediante estudios que incorporan varios métodos para medir el mismo tipo de autoanticuerpos ya que los resultados obtenidos con diferentes métodos nunca se repiten por completo entre sí. Además, para la mayoría de los métodos, la positividad para un anticuerpo se determina por un punto de corte, que se deriva de una comparación con un grupo de control; de forma natural, los métodos exactos utilizados para calcular el punto de corte y los tamaños de los grupos de control también difirieron entre los estudios, lo que agrega así otra capa de variación a los datos resumidos en las tablas. Con el objetivo de identificar uno de los factores más específicos responsables de las inconsistencias, se plantearon la hipótesis de que los ensayos de anticuerpos se volvieron más sensibles a lo largo de los años. Sin embargo, cuando realizaron un subanálisis separado sobre este efecto en los datos de la Fig. 1, con los anticuerpos con los rangos mayores de variación (IgG anti-SS-A y anti-SS-B, antígeno penfigoide antiampolloso IgE 180, etc.), no detectaron un vínculo claro entre la prevalencia de isotipos específicos y el año del estudio, lo que sugiere en contra de la presencia de tal efecto (ver Fig. E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org ). Sin embargo, la comprensión de las limitaciones inherentes a este tipo de datos es crucial para la correcta interpretación de esta visión general.
Otro factor importante que causa inconsistencias se relaciona de manera directa con la prueba de anticuerpos, debido a que la mayoría de los estudios utilizan IgG total sobre subclases específicas de IgG cuando se realizan pruebas de asociaciones clínicas (Tabla I). Hay varias enfermedades en las que se reporta que una correlación entre el autoanticuerpo-IgG total y la actividad de la enfermedad está presente y ausente, de acuerdo con la publicación (como en el caso de anti-Dsg3, antiproteinasa 3, antimieloperoxidasa y Anti-acuaporina 4 IgG). Una posible explicación es que cuando se usa IgG total, la contribución de las subclases podría pasarse por alto. Por ejemplo, el análisis específico de subclase de anti-Dsg3 en pacientes con pénfigo vulgar mostró que IgG4, pero no IgG1 o IgG total, se correlacionaba con la actividad de la enfermedad (Table I).
Además, aunque a menudo se demuestran propiedades patogénicas para IgG en modelos animales, existen datos muy limitados sobre la patogenicidad de los mismos autoanticuerpos en recién nacidos, cuya evidencia se demuestra en reportes de casos/series. Esto puede parecer contradictorio, porque las IgG se transfieren a la circulación de los recién nacidos durante el embarazo y la transferencia “de humano a humano” es esclarecedora de manera hipotética con respecto al efecto directo de los autoanticuerpos humanos. Sin embargo, esto no es evidente en la literatura. Las posibles razones de esta discrepancia se examinan en otra parte e incluyen 2 factores principales: (1) un estado subdesarrollado y más tolerogénico del sistema inmune fetal/neonatal y (2) falta de expresión del antígeno en los recién nacidos. Una investigación más amplia de las propiedades patogénicas de los autoanticuerpos en recién nacidos en ausencia de síntomas claros se complica aún más por los desafíos éticos de este tipo de investigación. La descripción general presentada en las tablas de esta revisión, de manera particular en la Fig. 1, identifica las brechas de conocimiento entre los datos publicados y, por lo tanto, puede ser una herramienta útil para guiar la investigación adicional en esta dirección.
Brechas de conocimiento sobre IgM e IgA
Al considerar la vida media corta de la IgM (5 días contra 23 días para la IgG) y la presencia limitada de células B de memoria IgM en individuos sanos debido al cambio de clase inducido por antígenos, la presencia de IgM en respuestas autorreactivas crónicas es intrigante. Esto podría explicarse por un inicio continuo de una respuesta de células B IgM debido a la exposición repetitiva a autoantígenos, o por la formación de células plasmáticas productoras de IgM de larga vida. La presencia de autoanticuerpos IgA, sin embargo, podría indicar un posible vínculo patogénico con patógenos de la mucosa.
En la literatura disponible, las respuestas de IgM e IgA de varios autoanticuerpos a menudo están poco estudiadas, lo que se relaciona con las limitaciones de los ensayos serológicos que detectan IgM e IgA. Los ensayos implementados son notorios por su alta interferencia, lo que complica la discriminación entre muestras negativas y positivas. Las razones subyacentes de esta interferencia podrían ser la mayor avidez debido a una mayor cantidad de idiotipos de unión (IgM pentamérica e IgA dimérica/multimérica), anticuerpos naturales (IgM e IgA presentes en ausencia de desencadenante antigénico y que a menudo exhiben autorreactividad) y el factor reumatoide (respuesta de anticuerpos de manera principal de IgM o isotipo IgA que se dirige a IgG). El factor reumatoide a menudo puede conducir a resultados falsos positivos de IgM, y está presente en el suero de diversos pacientes con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, etc.) así como en individuos sanos. Sin embargo, los ensayos serológicos sensibles y específicos y una preparación más cuidadosa de las muestras podrían ayudar a abordar estos desafíos y probar IgA e IgM con precisión, como una prueba de unión al antígeno IgM, ejemplo del cual también se desarrolla para medir anticuerpos contra COVID-19.
Falta de enfoque en las funciones efectoras mediadas por Fab
Las funciones efectoras de anticuerpos están mediadas por la región Fc; sin embargo, los anticuerpos también pueden ejercer efectos perjudiciales mediados por Fab al inhibir de forma directa o indirecta la función del antígeno o bloquear su interacción con otras moléculas o entrecruzarlas. Esto se observa a menudo (pero no de manera exclusiva) en autoanticuerpos con la subclase IgG4, que demuestra una afinidad alta de forma particular y propiedades proinflamatorias mediadas por FC débiles de manera relativa. Aunque estos mecanismos podrían ser relevantes para la fisiopatología de la enfermedad, se basan en la especificidad del antígeno en lugar de la composición del isotipo/subclase, lo que coloca este tema fuera del alcance de esta revisión. Sin embargo, vale la pena decir que este mecanismo a menudo parece desempeñar un papel para los autoanticuerpos con la subclase predominante de IgG4, lo que demuestra una afinidad alta de forma particular y propiedades proinflamatorias mediadas por Fc débiles de manera relativa.
CONCLUSIONES
Los autoanticuerpos son una herramienta clave para investigar diversas enfermedades autoinmunes, y son tanto una herramienta de diagnóstico específica en la clínica como un instrumento robusto para la investigación traslacional. Hasta donde los autores saben, esta revisión proporciona el primer y hasta ahora único resumen de los datos existentes sobre la prevalencia y las características de los isotipos y subclases de diversos autoanticuerpos en diferentes grupos de enfermedades.
Aunque ciertos isotipos/subclases de autoanticuerpos (como IgG e IgG1) parecen desempeñar un papel importante en la mayoría de las respuestas de autoanticuerpos, cada autoanticuerpo, hasta cierto punto, tiene su propio perfil de isotipo/subclase único. Sin embargo, también existen ciertos patrones en el perfil de isotipo/subclase, como la prominencia de IgG4 e IgE; estos patrones pueden indicar similitudes fisiopatológicas entre distintas respuestas de autoanticuerpos y enfermedades y proporcionar información sobre la traducción de las opciones de tratamiento entre enfermedades. Esta relación potencial introduce un nuevo ángulo en la investigación y estratificación de las respuestas autoinmunes, diferente del enfoque convencional de agrupar enfermedades de acuerdo con la presentación clínica y/o la participación de órganos. Las terapias que agotan los anticuerpos se vuelven cada vez más específicas, ya que los enfoques específicos del isotipo, incluidas las terapias dirigidas a IgG e IgE, encuentran implementación en enfermedades autoinmunes y pueden complementarse con la focalización de IgA e IgM en un futuro próximo.
A pesar de la gran cantidad de literatura dedicada a los autoanticuerpos en diversas enfermedades, muchos aspectos relacionados con los isotipos no IgG y las subclases específicas de IgG persisten como poco estudiados para la mayoría de las respuestas de autoanticuerpos. Como resultado, fenómenos importantes relacionados con las mediciones de autoanticuerpos más allá de la IgG total pudieron ser pasados por alto. Un enfoque más profundo de las pruebas de isotipo/subclase podría mejorar los modelos de enfermedad y los estudios clínicos en el futuro. Además, un enfoque multidisciplinario para el perfil de isotipos de autoanticuerpos y la traducción de la metodología mediante distintas enfermedades autoinmunes puede dar lugar a nuevos conocimientos y aumentar aún más la comprensión de la autoinmunidad.
Volkov M, Coppola M, Huizinga R, Eftimov F, Huizinga TWJ, van der Kooi AJ, Oosten LEM, Raaphorst J, Rispens T, Sciarrillo R, Titulaer MJ, Wieske L, Toes REM, Huijbers MGM, van Schie KA, van der Woude D; T2B Consortium. Comprehensive overview of autoantibody isotype and subclass distribution. J Allergy Clin Immunol. 2022 Nov;150(5):999-1010. doi: 10.1016/j.jaci.2022.05.023.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Alberto González Ruvalcaba Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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