Una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por trombosis vascular o complicaciones del embarazo asociadas con anticuerpos antifosfolípidos
Resumen
- El síndrome antifosfolípido se caracteriza por trombosis recurrente (arterial, venosa, microvascular) y/o complicaciones del embarazo en presencia de anticuerpos antifosfolípidos persistentes (anticoagulante lúpico, anti-β2-glucoproteína 1 y anticardiolipina).
- Puede ser una enfermedad primaria o estar asociada a otra enfermedad autoinmune (especialmente lupus eritematoso sistémico).
- Se debe considerar la prueba de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes < 50 años de edad con tromboembolismo venoso o arterial no provocado, trombosis en sitios inusuales o complicaciones del embarazo.
- El pilar del tratamiento es la terapia antitrombótica y las recomendaciones varían según las complicaciones arteriales, venosas o del embarazo.
- Si se asocia con lupus eritematoso sistémico, se recomienda la hidroxicloroquina como profilaxis primaria y secundaria.
- El tratamiento antitrombótico es el estándar de oro y efectivo.
| Introducción |
El síndrome antifosfolipídico (SAF) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por trombosis vascular o complicaciones del embarazo asociadas con anticuerpos antifosfolípidos persistentes. En general, se estima que su prevalencia en la población es de 40-50/100.000.
Aunque la asociación con anticuerpos antifosfolípidos individuales es controvertida, se cree que esos anticuerpos están relacionados con el 10-15% de las pérdidas recurrentes de embarazos.
El SAF se asocia frecuentemente con lupus eritematoso sistémico (LES) y otras enfermedades autoinmunes pero, en muchos casos, ocurre en ausencia de otras enfermedades autoinmunes (SAF primario). En la enfermedad autoinmune, particularmente el LES, la prevalencia alcanza al 30%.
El estado protrombótico de este síndrome se debe en gran parte a los 3 anticuerpos anticoagulantes característicos: anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anti-β2-glicoproteína 1. El riesgo de trombosis aumenta con:
• Anticoagulante lúpico o la acción del anti β2-glicoproteína 1 solo (mayor riesgo de trombosis que con la presencia de anticardiolipina solo).
• Ttulos elevados de anticuerpos (particularmente IgG).
• Positividad para múltiples anticuerpos (asociado con el riesgo más elevado de trombosis).
• Factores de riesgo adicionales de trombosis en el momento del diagnóstico (por ej., trombosis en hipertensión, tabaquismo y diabetes mellitus y, de trombosis venosa por la hiperlipidemia).
Las anormalidades hematológicas más comúnmente observadas en el SAF son el tiempo parcial de tromboplastina activada prolongado (que no se corrige con la mezcla con plasma normal debido a la presencia de un anticoagulante lúpico) y la trombocitopenia leve a moderada.
Las anomalías hematológicas menos frecuentes son la anemia hemolítica y las microangiopatías trombóticas (por ej., púrpura trombocitopénica trombótica).
Otras características del SAF son la disfunción cognitiva (incluso en ausencia de accidente cerebrovascular), la enfermedad renal, las valvulopatías cardíacas y manifestaciones cutáneas como úlceras y necrosis graves. En raras ocasiones, los pacientes con SAF pueden presentar simultáneamente trombosis en múltiples órganos, denominado SAF catastrófico, que es fatal hasta en el 50% de los pacientes si no se trata a tiempo.
| Diagnóstico |
No existen criterios de diagnóstico para el SAF, por lo que se requiere precaución al extrapolar a la práctica clínica los criterios de clasificación desarrollados para la investigación, ya que no han sido validados para su uso clínico. Las manifestaciones menos comunes de la enfermedad tampoco cumplen con los criterios de investigación.
El diagnóstico de SAF se sospecha en pacientes con eventos trombóticos recurrentes o inexplicables o complicaciones del embarazo, particularmente en pacientes jóvenes o con una enfermedad autoinmune (por ej., LES).
Otras características clínicas pueden apoyar el diagnóstico, como la existencia de Livedo reticularis o un tiempo parcial de tromboplastina activada prolongado, inexplicable de otra manera). Sin embargo, también se deben considerar otras causas de trombosis, como malignidad, trombocitopenia (incluida la provocada por la heparina y trombofilias).
El diagnóstico de SAF se establece por la presencia de alguno de los anticuerpos antifosfolípidos mencionados y la presentación clínica adecuada.
Los anticuerpos deben estar presentes en la prueba repetida con un intervalo no menor de 12 semanas dado que, en otras condiciones, pueden aparecer en forma transitoria (por ej., infecciones). Las pruebas de otros anticuerpos antifosfolípidos dirigidos contra otros antígenos (por ej., anticuerpos antifosfatidilserina/protrombina) siguen siendo controvertidas y no se recomienda su uso rutinario.
Pueden producirse resultados positivos falsos. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden estar presentes hasta en el 12% de la población general mientras que su prevalencia aumenta con la edad. En ausencia del SAF, los anticuerpos antifosfolípidos pueden observarse en las infecciones, uso de medicamentos y malignidad.
Aunque se cree que los anticuerpos antifosfolípidos son fundamentales para el desarrollo de trombosis en el SAF, la mayoría de las personas consideradas sanas que tienen anticuerpos antifosfolípidos no desarrollan SAF, en particular cuando los anticuerpos se observan de forma aislada, o en títulos bajos, o están ausentes en la repetición de la prueba.
| Tratamiento |
En el tratamiento del SAF debe intervenir el hematólogo. Si está asociado con una enfermedad autoinmune (como el LES), también puede estar manejado por un reumatólogo. Por otra parte, el obstetra participará en el manejo de las complicaciones relacionadas con el embarazo asociadas al SAF.
El tratamiento del SAF incluye la profilaxis primaria para evitar los primeros eventos, trombótico y obstétrico, la profilaxis secundaria para eventos trombóticos venosos y arteriales, el manejo de las trombosis recurrentes y las complicaciones obstétricas.
> Profilaxis primaria
La aspirina sigue siendo un tratamiento controvertido para prevenir un primer evento trombótico en presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Sin embargo, se puede considerar en pacientes que tienen anticuerpos antifosfolípidos de alto riesgo (es decir, positividad triple o múltiple, anticoagulante lúpico, anticuerpos persistentes de título medio a elevado), y si presentan otros factores de riesgo trombótico (por ej., hipertensión, tabaquismo, diabetes, hiperlipidemia, cirugía reciente).
Para los pacientes con SAF asociado al LES, se recomienda la hidroxicloroquina, ya que ha demostrado ser beneficiosa como profilaxis primaria, induciendo la reducción de episodios tromboembólicos. Sin embargo, actualmente no se recomienda el uso de hidroxicloroquina en SAF primario.
> Prevención de la trombosis venosa
En pacientes con SAF que desarrollaron trombosis venosa no provocada, se recomienda la anticoagulación con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular seguida de un antagonista de la vitamina K (warfarina), con un RIN (Relación Internacional Normalizada) objetivo de 2-3.
En 2 ensayos controlados aleatorizados, las dosis elevadas de warfarina de (RIN 3-4) no han demostrado reducir el riesgo de recurrencia de eventos trombóticos venosos, pero además se asoció con una tasa más elevada de sangrado.
La anticoagulación debe continuarse a largo plazo, ya que su suspensión se acompaña de un riesgo elevado de trombosis recurrente. Los viajes aéreos de larga distancia pueden requerir la adopción de otras medidas, con el fin de prevenir el tromboembolismo venoso (por ej., medias de compresión).
> Prevención de la trombosis arterial.
No hay consenso debido a la falta de evidencia de alta calidad para el manejo óptimo del SAF con trombosis arterial. Debido a las mayores tasas de trombosis arterial recurrente en el SAF, los expertos recomiendan la anticoagulación con warfarina, con un RIN objetivo de >3,0, o una combinación de aspirina y warfarina, con un RIN objetivo 2–3.
Aunque los estudios de cohortes sugieren una tasa de trombosis recurrente con un RIN >3 logrado con warfarina, dos estudios aleatorizados y controlados no mostraron diferencias en la tasa de recurrencia con warfarina con valores más elevados de RIN.
Otros 2 estudios, uno prospectivo y otro retrospectivo, mostraron una tasa más baja de trombosis arterial recurrente con aspirina y warfarina combinadas. En otros estudios se comprobó que la monoterapia con warfarina o aspirina fue igualmente eficaz en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico, en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular y 1 solo anticuerpo antifosfolípido. Por lo tanto, algunos expertos han sugerido que los pacientes pueden ser tratados con aspirina sola, siempre que no existan otras indicaciones de anticoagulación.
> Trombosis recurrente en el paciente anticoagulado
Un episodio trombótico recurrente a pesar de la anticoagulación terapéutica es un escenario bien reconocido pero relativamente infrecuente.
No hay evidencia de alta calidad para apoyar una estrategia terapéutica. Las opciones potenciales incluyen la intensificación del tratamiento con warfarina para lograr un RIN objetivo de 3-4, agregando aspirina (aunque esto se asociado con mayor riesgo de hemorragia), agregar hidroxicloroquina, o estatina, usar un anticoagulante diferente como la heparina de bajo peso molecular o su combinación. Las estatinas tienen propiedades pleiotrópicas inmunomoduladoras, antiinflamatorias y antitrombóticas, pero faltan ensayos clínicos.
> Síndrome antifosfolipídico obstétrico
Cuando el embarazo presenta complicaciones obstétricas y trombóticas, el tratamiento recomendado actualmente es la aspirina en dosis bajas y la heparina de bajo peso molecular en dosis terapéuticas. Sin embargo, hasta el 20% de los embarazos no tiene éxito a pesar del tratamiento. Los factores de riesgo para un embarazo no exitoso son: triple positividad de anticuerpos antifosfolípidos, enfermedad autoinmune asociada y manifestaciones trombóticas.
Los SAF obstétricos se tratan con hidroxicloroquina, dosis bajas de prednisolona hasta las 14 semanas de gestación, inmunoglobulina, intercambio plasmático e inmunoadsorción. Las portadoras de anticuerpos antifosfolípidos asintomáticas son candidatas a la tromboprofilaxis posparto, dado el mayor riesgo de trombosis en este período. La aspirina en dosis bajas se ha utilizado como profilaxis primaria en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos, pero no hay datos claros al respecto.
> Síndrome antifosfolípido catastrófico
El SAF catastrófico se caracteriza por múltiples trombos con una respuesta inflamatoria sistémica y elevada tasa de mortalidad. Debido a la rareza de esta condición y la elevada tasa de mortalidad, no hay ensayos controlados que evalúen el tratamiento óptimo.
Una revisión retrospectiva del Registro Internacional de Pacientes con SAF Catastrófico halló que la anticoagulación, las dosis elevadas de esteroides, la plasmaféresis y/o las inmunoglobulinas (triple terapia) tuvieron la mayor tasa de supervivencia y por lo tanto, este es el tratamiento recomendado para el SAF catastrófico, aunque con poca certeza,
| Terapias novedosas |
> Anticoagulantes orales directos
No hay evidencia suficiente para hacer recomendaciones sobre el uso de anticoagulantes orales directos en el SAF.
Dos ensayos aleatorizados y controlados evaluaron su uso en el SAF. Uno de ellos comparó el rivaroxabán con la warfarina, usando como medida del resultado primario, el cambio porcentual medio de la generación de trombina, un marcador de hipercoagulabilidad, halló que el rivaroxabán es inferior a la warfarina para inhibir la generación de trombina.
El examen de las tasas de tromboembolismo venoso, como medida del resultado secundario no mostró ninguna diferencia entre las 2 intervenciones, como tampoco ninguna diferencia en los eventos adversos.
El otro ensayo, que examinó la trombosis como resultado primario en una población de alto riesgo (triple positividad de anticuerpos antifosfolípidos), fue interrumpido precozmente debido a una mayor tasa de eventos trombóticos arteriales, en el grupo tratado con rivaroxaban. Hay ensayos en curso que evaluaron otros anticoagulantes orales directos, como el apixaban.
| Terapia inmunomoduladora |
Las investigaciones sobre terapias inmunomoduladoras van en aumento debido a los mecanismos de base inmunitaria involucrados en el SAF. Los resultados de ensayos en ratones sugieren que está involucrada la inhibición de las células B.
Una serie de casos piloto de etiqueta abierta en fase 2, de 19 participantes que recibieron rituximab, sugirió que el fármaco puede ser el tratamiento de las manifestaciones no trombóticas (por ej., úlceras cutáneas, disfunción cognitiva).
Otra revisión de una serie de casos de 24 pacientes que recibieron rituximab también notó mejoras variables en las úlceras cutáneas, la trombocitopenia, la disfunción valvular cardíaca y la disfunción cognitiva, así como en 2 pacientes con trombosis. Los principales eventos adversos incluyeron complicaciones infecciosas. también se ha demostrado que la activación del complemento inicia y amplifica el SAF.
Hay informes de casos que describen el uso de eculizumab, un anticuerpo monoclonal-C5, para el tratamiento del SAF. Se utilizó con éxito como tratamiento de la microangiopatía trombótica después del trasplante renal en pacientes con antecedentes de LES y microangiopatía trombótica renal, y como profilaxis de la microangiopatía trombótica recurrente después del trasplante. El principal riesgo es la infección con organismos encapsulados y, por lo tanto, los pacientes deben estar inmunizados contra Neisseria meningitidis.
| Viñeta clínica y consejos para médicos |
Viñeta clínica • Hombre de 62 años con síndrome antifosfolipídico con trombosis venosa profunda previa y embolia pulmonar complicada por tromboembolismo crónico. Por su hipertensión pulmonar fue trasladado a un centro terciario para una endarterectomía pulmonar. Fue positivo solo para anticoagulante lúpico. El paciente estaba recibiendo warfarina a largo plazo con un RIN objetivo de 2-3. • Fue sometido a una endarterectomía pulmonar exitosa, pero volvió a presentarse pocas semanas después del alta con ulceración y necrosis de la piel abdominal; la biopsia cutánea mostró necrosis de los tejidos conectivos epidérmicos y dérmicos con microtrombosis en vasos de pequeño y mediano tamaño con paniculitis en la dermis circundante. En caso de que esto se debiera a una necrosis cutánea inducida por warfarina, se hizo la transición a danaparoid pero la necrosis cutánea y la trombocitopenia (nadir plaquetario de 18 × 109 /l) empeoraron en forma progresiva. El diagnóstico presuntivo fue recaída del síndrome antifosfolipídico, precipitada por cirugía, con manifestaciones que no cumplen con los criterios, como la necrosis cutánea y la trombocitopenia. Fue tratado con un régimen de inmunosupresión con metilprednisolona pulsada, 1 g/día, durante 3 días; inmunoglobulina intravenosa; 3 dosis de rituximab 500 mg/semana, así como oxigenoterapia hiperbárica. Después del tratamiento, su recuento de plaquetas mejoró a 50 × 109/l y las lesiones abdominales también mejoraron. Fue dado de alta de manera segura a su casa después de 4 semanas de estancia hospitalaria. |
| Explicar a los pacientes el síndrome antifosfolipídico |
• El síndrome antifosfolipídico es una condición causada por el sistema inmunológico que puede provocar trastornos de la coagulación y complicaciones del embarazo. • Los coágulos pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero particularmente en el corazón, el cerebro, las piernas y los pulmones. • Los problemas del embarazo incluyen abortos espontáneos recurrentes y partos prematuros. • Lo maneja más comúnmente un hematólogo junto con un obstetra (si está asociado con el embarazo) y un reumatólogo (si está asociado con otra enfermedad del sistema inmunológico). • La afección se puede tratar fácilmente con medicamentos anticoagulantes que generalmente se administran a largo plazo. |
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti
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