Las investigaciones recientes avanzaron en el conocimiento sobre los mecanismos inmunológicos de la UCE y el AE y abren oportunidades para postular nuevas terapias dirigidas a objetivos moleculares específicos para esta enfermedad.
En 2012, la WAO publicó un documento de posición sobre el diagnóstico y tratamiento de la urticaria con una visión global. Desde entonces se adquirió mayor experiencia con el uso de biológicos, de manera principal con omalizumab, en pacientes con enfermedad grave. La WAO decidió iniciar una revisión actualizada de ese documento que se dirige a los médicos generales de todo el mundo, que incorpora la información más reciente sobre la epidemiología, la inmunopatogénesis, las comorbilidades, la calidad de vida, la presentación de casos clínicos, y el manejo de la UCE y la urticaria crónica inducible (UCInd), que incluye urticaria en situaciones especiales como la infancia y el embarazo. Esta actualización es un resumen de la información más actual sobre la urticaria y el angioedema, y se desarrolló para ofrecer orientación a los médicos generales de todo el mundo que deben hacer frente a esta enfermedad, sin embargo, no se pretende que sea un sustituto de las guías nacionales e internacionales utilizadas en la actualidad.
TERAPÉUTICA Y MANEJO INTEGRAL DE LA URTICARIA CRÓNICA ESPONTÁNEA Y URTICARIA CRÓNICA INDUCIBLE
Tratamiento farmacológico
El tratamiento de la urticaria crónica se define en varias guías nacionales e internacionales que proponen un protocolo terapéutico escalonado según la gravedad de los síntomas y la respuesta al medicamento. Hay algunas diferencias entre las guías internacionales y las guías de América del Norte.
Antihistamínicos
Los antihistamínicos H1 no sedantes (segunda generación) (AH NS) se recomiendan tanto en los Parámetros Prácticos Internacionales y Norteamericanos como tratamiento de primera línea para la UC debido a su eficacia y seguridad relativas. Sin embargo, la publicación norteamericana incluye a los antihistamínicos de primera generación en los pasos 2 y 3. Cuando los pacientes no responden a las dosis aprobadas de AH NS, la dosis se puede aumentar hasta 4 veces (paso 2) para mejorar su eficacia sin comprometer la seguridad. (Fig. S1 en archivo suplementario) El uso de combinaciones de AH no parece inducir mejores efectos terapéuticos que aumentar la dosis de un solo AH NS. Incluso dosis elevadas de AH pueden no ser eficaces en 40-45% de los pacientes con UC. Estos pacientes con UC refractarios a AH son candidatos para recibir tratamiento adicional (Pasos 3 y 4).
Los bloqueadores de histamina H2 no parecen mejorar la urticaria y se eliminaron de las guías internacionales EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, pero todavía se recomiendan en las guías de América del Norte.
Omalizumab
El único fármaco biológico aprobado en la actualidad para el tratamiento de pacientes con UCE refractaria a AH moderada a grave es el omalizumab (OMA), un anticuerpo monoclonal (mAb) que se dirige al dominio Cε3 de la cadena pesada de la IgE humana, el mismo sitio que se une a los receptores Fc en las células cebadas y los basófilos. La eficacia y la seguridad del OMA en la UCE se demostró en estudios doble ciego controlados con placebo y se confirmó mediante metaanálisis. La dosis recomendada para omalizumab es de 150 mg o 300 mg cada 4 semanas.
Además de unirse a la IgE sérica que resulta en una disminución de los niveles de la IgE total y específica a autoantígenos, se proponen otros posibles mecanismos de acción para explicar la eficacia del OMA en la UCE.
Aunque un número significativo de pacientes responden de manera rápida al OMA (respondedores rápidos, en 4-6 semanas), algunos de ellos muestran respuestas lentas (12-16 semanas). El Puntaje de Actividad de Urticaria 7 (UAS7) se utiliza para clasificar a los pacientes como respondedores completos, respondedores parciales o no respondedores.
Los investigadores también se interesan en la identificación de biomarcadores que ayuden a predecir la respuesta clínica al OMA. Por ejemplo, un ensayo positivo de liberación de histamina de basófilos (BHRA), una prueba cutánea positiva de suero autólogo (ASST), y la presencia de eosinopenia ayudaría a predecir una respuesta lenta o una mala respuesta, mientras que una mayor expresión de FcεRI, la ausencia de actividad del suero estimulante de expresión de CD203c en basófilos, los niveles más altos de IgE sérica total, una reducción del dímero plasmático, y la reducción de los niveles séricos de IL-31 podrían predecir una respuesta más rápida o favorable.
Ciclosporina-A
El segundo fármaco alternativo que demuestra ser eficaz para pacientes UCE refractarios al tratamiento es la ciclosporina-A (CsA). La CsA es un fármaco inmunosupresor que inhibe a las células T cooperadoras al bloquear la producción de citocinas inflamatorias. El complejo entre la CsA y la ciclofilina inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina, lo que disminuye la transcripción de genes de citocinas (IL-2, IL-3, IL-4, TNF-a) e histamina, la liberación de leucotrienos y prostaglandinas de las células cebadas y los basófilos in vitro e in vivo, y reduce los niveles séricos de la IL-2R, la IL-5, y el TNF-α.
En pacientes con UC refractaria a antihistamínicos que no responden al OMA, 15-20% del total, la alternativa farmacológica más eficaz es la ciclosporina, como se demuestra en estudios doble ciego, controlados con placebo.
La tasa de respuesta a una dosis típica de adultos de 4 mg/kg/día en la UCE es 60 a 70%. Sin embargo, otros autores observaron que la CsA controla la UCE en 26-33% de los pacientes. Un metaanálisis mostró tasas de respuesta de 54%, 66% y 73% a las 4, 8 y 12 semanas, de manera respectiva. Los inhibidores de calcineurina son los preferidos por algunos médicos para tratar la UC grave, y como terapia adyuvante para la UCE de difícil control.
Un estudio retrospectivo paralelo en el Reino Unido observó una mayor mejoría en una cohorte tratada con omalizumab que, en la cohorte tratada con ciclosporina, basada en las opiniones del médico, los datos del médico, en los puntajes del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), los síntomas y la calidad de vida.
Los efectos secundarios pueden ocurrir (hipertensión, nefrotoxicidad, dolor de cabeza, náuseas, dolor abdominal e infecciones); por lo tanto; se recomienda el seguimiento cercano cada 6 semanas de la presión arterial, la función renal y los niveles de ciclosporina.
Los pacientes con prueba positiva de activación de basófilos (BAT) así como aquellos con un ensayo positivo de liberación de histamina de basófilo (BHRA) responden mejor al tratamiento con CsA. Una duración corta de la enfermedad y una gravedad mayor de manera inicial predicen una respuesta exitosa al tratamiento con CsA, mientras que los niveles basales de dímero D muestran una alta correlación significativa negativa con la respuesta a ciclosporina, y el dímero D se considera como un buen marcador de la actividad de la enfermedad que es útil para el monitoreo de la respuesta clínica al tratamiento con CsA (Tabla 2). Sin embargo, un metaanálisis reciente por Kulthanan et al no logró identificar biomarcadores de laboratorio prácticos y fiables asociados con respuestas favorables a CsA.
Tratamientos alternativos no validados
Varios fármacos adicionales se utilizaron en el pasado para el tratamiento de UCE refractaria. Estos fármacos no se recomiendan en la actualidad debido a que no se sometieron a investigaciones controladas de manera adecuada y la información disponible proviene de observaciones anecdóticas, reportes de casos y series pequeñas de pacientes.
Sin embargo, algunos especialistas continúan su uso “fuera de etiqueta” para pacientes con UC grave que no responden a las terapias recomendadas por las guías. La Tabla 3 enumera los medicamentos de ese grupo que no se aprueban para su uso en la UCE.
Biológicos y moléculas pequeñas bajo investigación en la actualidad
El omalizumab es el único fármaco biológico que se aprueba en la actualidad por las agencias reguladoras para el tratamiento de la UC refractaria antihistamínicos moderada a grave. Sin embargo, otros biológicos y moléculas pequeñas se investigan en pacientes con UC (Tabla 4). Entre otros, las inmunoglobulinas IV, los inhibidores del TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab), inhibidores de IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab), anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab), anti-siglec-8 (AK002), anti-TSLP (tezepelumab), anti-IL-4Ra (dupilumab, 40 pitrakinra, AMG-317, anti-IL-5/IL-5Ra (mepolizumab, reslizumab, benralizumab), anti-IL-13 (antukizumab, lebrikizumab, tralokinumab), anti-IgE (ligelizumab), anti-NK-1R (atrepitante, tradipitant, serlopitant, AST-308, IMA-026, CNTO 5825, GSK679586, QAX576), anti-C5a (eculizumab), anti-β4integrina (natalizumab), anti-α4β7 integrina (vedolizumab), anti-β7 integrina (RhuMabb7), modulador de coestimulación de células T (abatacept), antagonista de CRTh2 [AZD1981], inhibidores de BTK (GDC0853, fenebrutinib, LOU064), inhibidor Syk (GSK2646264), anti-IL-33, anti-IL-25, factor anti-células madre, antihistamínico HR4 (JNJ7777120).
Tratamiento de condiciones especiales asociadas con urticaria
Algunos trastornos clínicos adicionales que se asocian a lesiones de urticaria incluyen los síndromes autoinflamatorios y diversas formas de vasculitis urticarial Uno de ellos, el síndrome de Schnitzler, se caracteriza por hiperostosis, linfadenopatía, fiebre intermitente y gammapatía monoclonal IgM. En general, se trata con antihistamínicos de segunda generación y glucocorticoides sistémicos y de manera alternativa con inmunomoduladores e inmunosupresores, por ejemplo, anti-IL-1 (anakinra o canakinumab). El canakinumab también se administra a pacientes con síndrome periódico asociado a criopirina, y en vasculitis urticarial
Casos clínicos: Urticaria crónica inducible
Como su nombre lo indica, la urticaria crónica inducible (UCInd) es causada o inducida por un estímulo externo específico. Las diversas formas de la urticaria crónica inducible ocurren después de una exposición específica y reproducible. A este conjunto de condiciones también se le conocen como urticaria crónica inducible (UCInd) o de manera simple como urticaria inducible (UI). En este manuscrito se utilizará el término urticaria crónica inducible (UCInd).
La UCInd puede deberse a una variedad de factores, que incluyen el frío y el calor, la presión retardada, la exposición solar, la exposición al agua (acuagénica), la urticaria vibratoria, la urticaria por contacto y la urticaria colinérgica (Tabla 5). Una historia detallada hará que el médico considere el diagnóstico de UCInd, y hay pruebas específicas disponibles para ayudar a determinar la causa individual de la aflicción del paciente. El diagnóstico final se basa en la historia del paciente y los resultados de las pruebas que se determinan en función de la historia. Las pruebas que se muestran a continuación son pruebas de confirmación para que se realicen a un paciente cuya historia lleva a el médico a sospechar de un diagnóstico en específico.
Urticaria inducida por frío
El paciente en el que sospecha urticaria inducida por frío. Los pacientes con antecedentes compatibles con urticaria inducida por frío tienen antecedentes de aparición de ronchas después de la exposición al frío o después de enfriar y recalentar la piel. Estas ronchas suelen aparecer en minutos y duran 1 hora de manera aproximada. De manera tradicional una prueba de provocación se hace al aplicar un cubito de hielo en la superficie volar del antebrazo. Este debe mantenerse en contacto con el antebrazo del paciente durante 5 min (vigilar tolerancia del paciente). El sitio de prueba debe evaluarse 10 min después de retirar el cubito de hielo. Una reacción de roncha y eritema en el sitio de contacto se considera como positivo. Esto a menudo se asocia con prurito y/o sensación de ardor. Si es posible las pruebas de umbral deben realizarse en pacientes con un resultado de prueba positivo.
Si está disponible, el uso de un dispositivo comercial TempTest puede utilizarse para determinar el umbral de temperatura de los pacientes con urticaria inducida por frío. El umbral de temperatura es la temperatura más alta que inducirá una reacción de prueba positiva, y el paciente puede utilizar esta información para evitar situaciones donde la temperatura pueda ser peligrosa. Si un dispositivo TempTest no está disponible, la prueba del cubo de hielo se puede utilizar para determinar el tiempo del umbral de estimulación, esto es la duración más corta de la exposición al frío que causa una reacción con prueba positiva. El umbral de tiempo de estimulación con cubitos de hielo menores a 3 min se asocia con una mayor actividad de la enfermedad.
El paciente en el que sospecha dermografismo sintomático. El dermografismo o “escribir sobre la piel” es la urticaria física más común. Se debe a tocar la piel con diversos grados de presión. El dermografismo sintomático se distingue y es una forma clínica diferente del dermografismo en donde el paciente tiene prurito y/o sensación de ardor en la piel. Los pacientes pueden identificarse por un historial de prurito sin erupción visible que se sigue de habones lineares o por la descripción o fotografías de los habones lineares.
La provocación se realiza al tocar la piel con una presión firme. Esto a menudo se hace con un abatelenguas o la parte superior de un bolígrafo. Una roncha lineal sin el prurito es indicativa de dermografismo simple. Un habón palpable pruriginoso a lo largo de la línea de trazo 10 minutos posteriores a la provocación se considera positivo para dermografismo sintomático. Se encuentran disponibles de manera comercial los dermografómetros que pueden proporcionar un método de prueba de una forma más uniforme y mensurable.
El paciente en el que se sospecha urticaria colinérgica. La urticaria colinérgica puede ser provocada por el ejercicio, el calentamiento pasivo, el estrés emocional y la comida picante. El paciente de manera típica reporta ronchas papulares asociadas con una erupción de ronchas pequeñas de corta duración, pero con un área más grande de eritema pronunciado que dura de 15 minutos a una hora. El calentamiento pasivo, como los baños calientes, es un desencadenante común de urticaria colinérgica. Se realiza la prueba de provocación con ejercicio físico moderado. El uso de ropa tibia y o una habitación cálida pueden facilitar la prueba. El paciente deberá ejercitarse con un protocolo que sea apropiado para la edad y su estado general de salud. La aparición de la erupción típica durante el ejercicio o dentro de los 10 minutos de la interrupción del ejercicio es diagnóstica.
El paciente en el que sospecha urticaria por presión retardada. El nombre de urticaria por presión retardada es una descripción adecuada de la afección en sí. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que tienen lesiones y prurito en los sitios de presión, como la zona del cinturón, los tirantes del sujetador y los calcetines. Estos pacientes también pueden tener antecedentes de urticaria por andar en bicicleta, usar ropa ajustada o apoyarse contra cosas como sus brazos en una ventana del auto abierta.
La prueba tradicional para la urticaria por presión retardada es la prueba de la bolsa de arena, donde una bolsa pesada de arena se amarra a una correa y luego se cuelga del antebrazo, el hombro o el muslo durante 15 minutos. El sitio se observa durante las siguientes 24 horas para detectar eritema o urticaria. Esta prueba no está estandarizada y hay intentos recientes de hacer que la prueba sea más reproducible al utilizar barras de peso.
El paciente en el que sospecha urticaria vibratoria. Los pacientes de manera ocasional describen prurito y urticaria después de la exposición a fuentes vibratorias, como lijadoras de mano. Algunos pacientes se quejan de los síntomas mientras conducen un automóvil. Un vibrador de vórtice es un dispositivo común que puede probar la urticaria vibratoria. El paciente sostiene su antebrazo volar en un vibrador de vórtice durante 10 min a 1000 RPM. El sitio se observa durante 10 minutos después de la prueba.
El paciente en el que sospecha urticaria solar. Los pacientes con urticaria solar suelen tener antecedentes de desarrollar ronchas o eritema en áreas de exposición solar a los pocos minutos de la exposición al sol. Hasta 16% de los pacientes describen urticaria que también afecta a la piel cubierta por ropa fina. Los pacientes pueden responder a diferentes longitudes de onda de luz, la luz visible es el espectro más común, pero puede incluir UV-A y/o UV-B.
Manejo de la urticaria crónica inducible
El primer paso preventivo para el manejo de la urticaria física es la identificación y la evitación del disparador físico. La farmacoterapia sintomática de primera línea incluye a los antihistamínicos no sedantes en dosis convencionales seguidas de un aumento de la dosis hasta 4 veces si la respuesta al medicamento no es satisfactoria, y/o medicamentos alternativos (omalizumab, ciclosporina) como recursos adicionales (Fig. S2 en archivo suplementario). La inducción a la tolerancia mediante la exposición progresiva y controlada a largo plazo al estímulo es posible para la urticaria por frío, la urticaria por calor y la urticaria solar (Tabla complementaria 1).
URTICARIA EN SITUACIONES ESPECIALES: INFANCIA, EMBARAZOS, INMUNODEFICIENCIAS
Infancia
La urticaria aguda (UA) es más frecuente en niños y por lo general se debe a infecciones virales como las del tracto respiratorio superior. Los alérgenos alimentarios (del huevo, la leche, la soya, el maní y el trigo) pueden inducir urticaria mediada por IgE en los niños pequeños y en los niños mayores los alérgenos alimentarios más comunes incluyen el pescado, los mariscos y las nueces. Otras causas son la hipersensibilidad a fármacos a los antiinflamatorios no esteroideos y los antibióticos, así como picaduras de insectos como mosquitos (suplemento Tabla 2). El diagnóstico de alergia en niños con urticaria aguda es necesario para evitar etiquetar de manera incorrecta como alérgicos a los niños. La prevalencia de UC en niños se estima en menos de 1%, y no hay ninguna diferencia significativa entre mujeres u hombres. De acuerdo con Netchiporouk et al, el tipo más común de UC en la infancia es la UCE que está presente en 78% de los pacientes mientras que 22% representan urticaria física. En niños, la urticaria se presenta de manera común como un episodio agudo que puede durar de días a semanas, mientras que se reporta que una pequeña proporción de pacientes progresan a una urticaria crónica. El diagnóstico diferencial incluye la anafilaxia, las infecciones virales y las reacciones similares a la enfermedad del suero. En la población pediátrica no se identificaron marcadores para distinguir la evolución de la urticaria.
La identificación de los posibles desencadenantes, cuando es posible, y su evitación es el primer paso en el tratamiento de un paciente con urticaria. El abordaje diagnóstico incluye una biometría hemática completa con recuento celular, velocidad de eritrosedimentación o proteína C reactiva (PCR). La autoinmunidad tipo IIb está presente en hasta 40% de los niños con UC, puede confirmarse por medio de la ASST o la prueba de liberación de histamina de basófilos.
En cuanto al manejo farmacológico de la UC en niños, los antihistamínicos de segunda generación son el tratamiento inicial de elección. De acuerdo con las guías EAACI/EDF/WAO, la dosis de los antihistamínicos de segunda generación debe aumentarse hasta 4 veces si la dosis estándar no es eficaz (Tabla complementaria 3).
El uso de cetirizina en adolescentes y adultos puede causar somnolencia y disminuir el deseo de realizar actividades. Por lo tanto, se sugiere el uso de otros antihistamínicos de segunda generación en dosis más altas de lo normal (bilastina o desloratadina). Se requiere de estudios que establezcan la seguridad de las dosis altas de antihistamínicos de segunda generación en niños.
Se requieren estudios a gran escala que midan la dosis óptima y la duración del tratamiento con omalizumab en los pacientes pediátricos con UCE para incluirse en las guías. Se reporta que la aplicación de 150 mg y 300 mg de omalizumab una vez al mes durante 6 meses puede controlar la mayoría de los casos de UCE. En varios estudios, se demuestra la eficacia de la ciclosporina en niños. El deterioro de la función renal y el monitoreo de los niveles sanguíneos puede ser un obstáculo para su uso. En los pacientes con exacerbaciones agudas graves los corticoesteroides orales pueden utilizarse a una dosis de 0.5 a 1 mg/kg durante 5 a 7 días.
El embarazo
Es posible que la urticaria no se trate en todas las mujeres embarazadas, ya que no se considera un trastorno que amenace la vida. Sin embargo, puede afectar la calidad de vida de la paciente. Los antihistamínicos de segunda generación son el tratamiento de elección debido a sus efectos no sedantes. Puede ser necesario aumentar la dosis hasta 4 veces la dosis recomendada, a intervalos de dos semanas para lograr el control. Los ciclos cortos de 3 días de corticoesteroides orales pueden ser necesarios en caso de exacerbaciones graves. Sin embargo, los esteroides sistémicos de mantenimiento no se indican como tratamiento de la urticaria en pacientes embarazadas. No se recomiendan los antihistamínicos de primera generación durante la lactancia debido a la excreción en la leche materna, los antihistamínicos de segunda generación, como la loratadina y cetirizina, son las opciones más seguras.
Inmunodeficiencias
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) representan un grupo heterogéneo de trastornos heredados causados por mutaciones en genes que codifican proteínas funcionales de las células inmunes. Se sugiere que seis millones de personas viven con una IDP en todo el mundo. Se presentan como síntomas de autoinmunidad, autoinflamación, malignidad y enfermedad alérgica.
Los trastornos cutáneos pueden ser la manifestación clínica de una IDP. Por ejemplo, la UC grave está presente en algunos pacientes con inmunodeficiencia y síndromes autoinflamatorios, y estas condiciones deben diferenciarse de otros fenotipos de UC (Tabla complementaria 4). En consecuencia, la inmunodeficiencia y los síndromes autoinflamatorios deben sospecharse en pacientes con episodios recurrentes de urticaria que duran de meses a años. En pacientes con esas enfermedades, la UC se asocia por lo general con otros síntomas de inflamación como fiebre, artritis, serositis, hepatoesplenomegalia y compromiso ocular y/o neurológico. Deben excluirse infección o malignidad mediante investigaciones apropiadas.
De Wit et al realizaron una búsqueda sistemática en 5030 pacientes y se identificaron un amplio espectro de trastornos cutáneos en 30 tipos diferentes de IPD. La urticaria puede estar presente en pacientes con inmunodeficiencias combinadas asociadas con características sindrómicas, de manera predominante deficiencias de anticuerpos, enfermedades de desregulación inmunológica, inmunodisregulación poliendocrina, síndrome de enteropatía ligado al cromosoma X, defectos congénitos del número o función de los fagocitos, desórdenes autoinflamatorios y deficiencias del complemento (Tabla complementaria 4).
OBSERVACIONES FINALES
La prevalencia de la urticaria crónica en la población se estima entre 0.1% y 1.0%. La calidad de vida de los pacientes afectados puede comprometerse de manera grave, y los costos de la enfermedad para el sistema de salud pueden ser sustanciales. En los últimos años se produjeron avances notables en la comprensión de la fisiopatología de la urticaria que llevaron a los investigadores a explorar nuevos medicamentos, en especial los biológicos, para los pacientes con urticaria refractaria grave. Múltiples tipos de células se involucran en la producción de síntomas, de manera principal las células cebadas, los basófilos, los eosinófilos, los linfocitos B y T, las células epiteliales y endoteliales. Se propone que la desregulación de las vías de vías intracelulares de transmisión de señales y los fenómenos autoinmunes desempeñan un papel importante en la activación de células cebadas/basófilos que conduce a que el mediador inflamatorio se libere en la piel, lo que resulta en ronchas y angioedema.
De acuerdo con los registros médicos, se reporta que 58.5% (394 de 673) de los pacientes presentan UCE asociada con angioedema, y en 41.0%, mientras que no se identifica el factor desencadenante para los síntomas se presenta en una gran proporción de pacientes afectados (urticaria crónica espontánea), aunque en algunos de ellos, pudiesen sospecharse y probarse los factores externos, de manera principal físicos, (urticaria crónica inducible). También es pertinente mencionar que algunos de los pacientes pueden mostrar un patrón combinado de urticaria espontánea e inducible.
Los biomarcadores actuales para el pronóstico de la UC y la respuesta terapéutica a diferentes tratamientos se identificaron y son útiles en el manejo rutinario. De manera final, se recomienda seguir las guías, utilizar los instrumentos validados de resultados reportados por el paciente (RRP) e indicar medicamentos con eficacia y seguridad probadas. En el futuro cercano, nuevos biológicos y moléculas pequeñas que se encuentran en la actualidad bajo investigación se incorporarán para el tratamiento de la UC grave y refractaria.
The challenges of chronic urticaria part 2: Pharmacological treatment, chronic inducible urticaria, urticaria in special situations☆
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Ana Karen Chávez Ruíz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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