DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de DA se realiza de forma principal por medio de una evaluación clínica con hallazgos histopatológicos y de laboratorio que contribuyen al diagnóstico en casos difíciles. Los criterios de diagnóstico establecidos por Hanifin y Rajka en 1980 todavía se utilizan de manera amplia en ensayos clínicos, y existen muchas derivaciones de los criterios con diferentes niveles de validez. Se utilizó un conjunto de criterios más amigable para el médico basado en los criterios de Hanifin-Rajka desarrollado por la Academia Americano de Dermatología, pero requieren una mayor validación. Muchos tipos de dermatitis tienen una apariencia similar a la DA y deben considerarse en el diagnóstico diferencial. En los lactantes, a menudo es difícil distinguir la DA de la dermatitis seborreica, y diversas afecciones como deficiencias nutricionales graves, trastornos metabólicos y errores innatos de inmunidad que imitan las características clínicas de la DA. La falta de crecimiento y las infecciones no cutáneas son pistas importantes para estos trastornos más raros y lejos de la DA. En los adultos, la dermatitis de contacto, la dermatitis numular y el linfoma cutáneo de células T deben considerarse en el diagnóstico diferencial de DA. El eritema facial después del uso de corticoesteroides tópicos (CET) también puede confundir el cuadro clínico y dificultar el diagnóstico preciso.
La DA y la dermatitis alérgica de contacto (DAC) tienen características similares y pueden coexistir. Es fundamental diferenciar los 2 ya que difieren en pronóstico y tratamiento. La prueba de parche puede ayudar en la diferenciación en casos difíciles. Si la dermatitis es refractaria a la terapia tópica, también se puede considerar la prueba de parche antes de iniciar la terapia de inmunosupresión sistémica. Otro uso de la prueba de parche es para los casos en que la enfermedad empeora durante el tratamiento o se recupera muy rápido al suspender el tratamiento. Se puede sospechar la inducción de DAC por tratamiento tópico y se puede confirmar mediante la prueba de parche.
IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES PARA TRATAMIENTO SISTÉMICO
Varios estudios muestran que los síntomas subjetivos reportados por el paciente se asocian mejor con cambios en la calidad de vida que los signos medidos de manera objetiva en pacientes con DA. Esto demuestra la importancia de una visión integral en el tratamiento de la DA que incluya tanto la opinión del médico como del paciente. La iniciativa de Medidas de Armonización de Pronóstico del Eccema (HOME), completó un conjunto de instrumentos de resultados básicos recomendados para incluirse en todos los ensayos en DA. La iniciativa HOME recomendó de forma reciente instrumentos válidos factibles para la práctica clínica para medir los síntomas del paciente y el control de la DA. Estos instrumentos son factibles de implementar en una práctica clínica ocupada y ayudan al médico a comprender el estado del control de la enfermedad de un paciente al facilitar el proceso de toma de decisiones compartidas. Una conferencia de consenso internacional de expertos en DA acordó que un sistema de puntuación no puede definir con precisión si un paciente es elegible para la terapia sistémica. En cambio, la necesidad de terapia sistémica se determina por el fracaso de la terapia tópica adecuada. El Consejo Internacional de Psoriasis adoptó de manera reciente un enfoque similar para evaluar la gravedad de la psoriasis.
GUÍAS DE MANEJO DE ENFERMEDAD MODERADA A GRAVE
Las guías de tratamiento varían de forma leve de un país a otro, pero la mayoría enumera fototerapia, ciclosporina (CsA), metotrexato, azatioprina y micofenolato de mofetilo como posibles terapias para quienes fracasan en la terapia tópica. A excepción de las guías europeas, todas se publicaron antes de la aprobación de dupilumab en 2017. El dupilumab se aprobó para la DA en adultos en 2017, adolescentes en 2019 y niños mayores de 5 años en 2020 en los Estados Unidos. Se realizan estudios de dupilumab incluso en niños más pequeños. Las guías futuras deben actualizarse para incorporar nuevas terapias dirigidas como biológicos y moléculas pequeñas. En este punto, dada la escasez de ensayos comparativos, no existe un algoritmo definido de terapia sistémica y la elección de la primera línea implica un proceso de toma compartida de decisiones que incorpora las preferencias del paciente, la evaluación médica de las comorbilidades y la estratificación del riesgo, y una discusión de los beneficios, los riesgos y los costos de las terapias disponibles. Un artículo de consenso formado por dermatólogos y alergólogos en 2017 financiado por el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología coincidió en que el dupilumab proporciona un enfoque más eficaz y seguro para la terapia sistémica de la DA que los inmunosupresores tradicionales.
TRATAMIENTO SISTÉMICO EMERGENTE: BIOLÓGICOS Y MOLÉCULAS PEQUEÑAS
Los agentes biológicos son terapias inyectables basadas en proteínas como los anticuerpos monoclonales que se dirigen a los receptores de citocinas o citocinas solubles. A diferencia de los agentes biológicos, las moléculas pequeñas por lo general se fabrican mediante síntesis química para producir sustancias químicas farmacológicas convencionales. Las moléculas pequeñas se pueden formular para administración tópica u oral y, a menudo, se dirigen a las vías intracelulares. Las terapias biológicas y de moléculas pequeñas pueden ser útiles para reducir los efectos secundarios en comparación con los agentes inmunosupresores sistémicos tradicionales más amplios, ya que permiten una supresión más selectiva de las vías inmunitarias. Los inhibidores de la cinasa Janus (JAK) bloquean la vía de transmisión de señales que se produce en la activación de una variedad de receptores de citocinas. Los inhibidores de JAK brindan la promesa de un enfoque oral para la terapia de la DA con estrategias flexibles de dosificación que no deben conducir a la inmunogenicidad que puede ocurrir con las terapias biológicas a lo largo del tiempo.
Biológicos
El papel central de la inflamación tipo 2 en la patogénesis de la DA se conoce desde hace más de 30 años. La expresión anormal de los genes de IL-4 e IL-13 por los linfocitos T se refleja en interacciones alteradas de proteínas nucleares con elementos reguladores de la transcripción de IL-4 e IL-13 en la DA. Además de promover respuestas inflamatorias tipo 2, la IL-4 y la IL-13 tienen un impacto negativo en la integridad de la barrera epidérmica al inhibir la expresión de las principales proteínas estructurales, incluidas la filagrina, la loricrina y la involucrina. Los primeros enfoques para inhibir la vía tipo 2 implicaron la administración terapéutica de la citocina tipo 1 IFNγ en un intento por restablecer el equilibrio tipo 1: tipo 2. Aunque algunos pacientes se beneficiaron de este tratamiento con IFNγ, un estudio fase 3 no publicado no cumplió con los puntos finales del estudio. Investigaciones recientes desafían el paradigma de la patogénesis tradicional de la DA de dominio exclusivo Th2, y descubren roles adicionales de varias vías inmunes diferentes. Se encontró activación de las vías tipo 1, tipo 22 y tipo 17 (incluidas las citocinas/quimiocinas relacionadas) en la piel y la sangre de pacientes con DA, en especial en aquellos con enfermedad moderada a grave. La IL-22 induce proliferación epidérmica y un aumento marcado en el gen S100 diferenciado de forma terminal al inicio de la DA aguda, lo que conduce a la liquenificación. Los datos sobre los biológicos terapéuticos se resumen en la Tabla III.
Inhibición de IL-4 e IL-13: dupilumab
La IL-4 y la IL-13 desempeñan un papel esencial en la diferenciación de las células T colaboradoras (Th) 2. En particular, la IL-4 actúa sobre las células Th0 para promover la diferenciación y el crecimiento de las células Th2. Debido a que las células Th2 en proliferación producen más IL-4, actúan como retroalimentación positiva para amplificar y mantener la respuesta Th2. El receptor de IL-4 se expresa en células T, células B y macrófagos e induce la activación del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) 6 y aumenta la producción de IgE cuando se une a agonistas. Los experimentos de cultivo celular demostraron que las proteínas clave de la barrera, como la filagrina, se expresan mediante la diferenciación de queratinocitos. Cuando la IL-4 y la IL-13 están presentes en niveles anormales durante la diferenciación, se reduce la expresión de filagrina. Incluso después de la diferenciación, las células expuestas a IL-4 e IL-13 demostraron expresión suprimida de filagrina. Este estudio sugiere que algunos pacientes con DA tienen pérdida de filagrina debido a la vía inflamatoria Th2. Estas citocinas Th2 también inhiben la producción de lípidos de la barrera y péptidos antimicrobianos. La IL-4 y la IL-13 también inducen la expresión de linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), que amplifica la respuesta de activación Th2 y conduce a la expresión de OXO-40L en la superficie de las células dendríticas activadas (CD). En particular, la IL-13 parece ser una de las citocinas centrales en la fisiopatología de la DA. Un estudio transcriptómico reciente que comparó la DA y la piel psoriásica encontró que menos de la mitad de las muestras de piel con DA con lesiones expresaban IL4 detectable, con niveles de expresión bajos en general. IL13, sin embargo, fue el ARNm más predominante expresado en la DA. No está claro cómo la expresión relativa de citocinas impacta la fisiopatología y la presentación clínica de la DA. Aunque la expresión de IL-13 puede aumentar en la piel lesionada en comparación con IL-4, esto por sí solo no impulsa la presentación clínica ni predice las respuestas. Es probable que no sea posible comprender la importancia de bloquear tanto la IL-4 como la IL-13 en comparación con el bloqueo de la IL-13 sola sin ensayos en humanos que utilicen ambos enfoques. El bloqueo de IL-4 puede ser más relevante para la mejora de las comorbilidades alérgicas dados los efectos clínicos positivos del bloqueo combinado de IL-4/IL-13 sobre el asma que no se realizaron de forma completa con el bloqueo de IL-13 sola.
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano (mAb) que se une a la subunidad α del receptor de IL-4, una subunidad compartida entre los receptores de citocinas IL-4 e IL-13. Al unirse a la subunidad IL-4Rα, el dupilumab bloquea tanto IL-4 e IL-13 y sus efectos posteriores. Dos ensayos fase 3 aleatorizados y controlados con placebo (SOLO 1 y SOLO 2) determinaron la eficacia y la seguridad del dupilumab en adultos con DA moderada a grave. El resultado primario de piel limpia o casi limpia se logró por 36% a 38% de todos los pacientes que recibieron dupilumab en comparación con 8% a 10% en pacientes que recibieron placebo (P < .0001). Los análisis post hoc adicionales encontraron reducciones relevantes en la clínica en la gravedad de la enfermedad y los síntomas incluso en la mayoría de los pacientes. Los estudios del mecanismo de acción de dupilumab mostraron que, aunque los biomarcadores Th2 se inhibían con dupilumab (es decir, CCL17, CCL18, CCL26), los biomarcadores Th17/Th22 (PI3, S100A) también disminuían su expresión de manera significativa, pero sin una modulación significativa del eje Th1. Un gran estudio de biomarcadores que utilizó análisis proteómico de capas epidérmicas arrancadas con cinta adhesiva (estrato córneo y granuloso) mostró una reducción en los marcadores inflamatorios generales, proteínas inflamatorias Th2 y Th17/Th22 en la piel lesionada después del tratamiento con dupilumab. Estas reducciones no se observaron en este grado en piel no lesionada. Un análisis más detallado demostró una asociación significativa entre las reducciones en las proteínas inflamatorias y la mejoría clínica en la DA (por porcentaje de mejora del área del eccema y el índice de gravedad [EASI]). Este estudio de biomarcadores demostró la importancia de las citocinas tipo 2 para impulsar el perfil inflamatorio más amplio observado en estos pacientes. Además, la extracción con cinta adhesiva puede servir como una técnica no invasiva de manera relativa para estudiar la biología de la piel en la DA y de manera potencial servir como una plataforma para el descubrimiento del biomarcador.
En el estudio CHRONOS, 740 adultos con DA de moderada a grave se asignaron al azar a dupilumab o placebo con ambos brazos con terapia tópica concomitante, a diferencia de los estudios de monoterapia SOLO. Los resultados de seguridad y eficacia después de 16 semanas fueron similares a los del estudio SOLO. Se demostró que los resultados eran estables durante el estudio de 52 semanas. Otro ensayo fase 3, el estudio CAFÉ, estudió a pacientes expuestos antes a CsA o pacientes con respuesta indeseable o contraindicación de CsA. De forma significativa, más pacientes en los grupos dupilumab qw (cada semana) + corticoesteroides tópicos (CET) y q2w (cada 2 semanas) + CET lograron una mejora de 75% desde el inicio en el EASI en la semana 16 en comparación con el grupo placebo 62.6% vs 29.6%, de forma respectiva; P < .001 vs placebo + CET, ambas dosis). El estudio CAFÉ demostró la eficacia del dupilumab en una población muy refractaria de forma potencial de pacientes. De manera más reciente, el dupilumab mejoró de forma significativa los signos y síntomas de la DA en pacientes adolescentes con enfermedad moderada a grave y en la DA pediátrica grave en niños de entre 6 y 11 años. Se realizan en la actualidad estudios en grupos de edades más jóvenes.
En los ensayos clínicos, los pacientes con DA tratados con dupilumab tuvieron una mayor incidencia de conjuntivitis (8.6%-22.1%) que los pacientes tratados con placebo (2.1%-11.1%). La mayoría de los casos fueron leves a moderados y los pacientes se recuperaron por completo (o se recuperaron durante el tratamiento del estudio); la interrupción del tratamiento del estudio debido a conjuntivitis fue poco común. Desde la aprobación regulatoria, los reportes de casos confirman conjuntivitis en pacientes con DA con uso real de dupilumab, y algunos centros informan una prevalencia de hasta 34% después de 16 semanas de uso. Los síntomas oculares notificados incluyen enrojecimiento conjuntival, blefaritis, sequedad ocular, irritación, secreción, prurito, escozor, ardor, lagrimeo, sensación de cuerpo extraño, visión borrosa y ectropión. También se notificaron efectos oculares graves y raros. La mayoría de los casos de conjuntivitis pueden tratarse con un tratamiento antiinflamatorio tópico y se continúa con el tratamiento con dupilumab. De forma interesante, en pacientes con asma o poliposis nasal, la incidencia de conjuntivitis no fue mayor que la del placebo. Esto sugiere que la conjuntivitis puede no ser un efecto intrínseco del dupilumab, pero muy posible una interacción específica enfermedad-fármaco.
Inhibición de IL-13: tralokinumab
La familia de receptores de IL-13 (IL-13R) incluye IL-13Rα1 e IL-13Rα2. IL-13Rα2 tiene una cola citoplasmática corta que difiere de IL-13Rα1, no tiene un motivo conocido de vía de transmisión de señales y se cree que es posible que regule los niveles de IL-13 por medio de la internalización de IL-13. El tralokinumab es un mAb anti-IL-13 IgG4κ humanizado derivado de una biblioteca de presentación de fagos humanos que bloquea la unión de IL-13 a IL-13Rα1 e IL-13Rα2, lo que da como resultado una falta de vía de transmisión de señales del receptor de IL-13 mediante el bloqueo de la heterodimerización de IL-4Rα/IL-13Rα1 (receptor tipo 2). Previene la vía de transmisión de señales posteriores mediada por IL-13 y puede alterar la regulación endógena de IL-13 mediada por IL-13Rα2.
En 2 ensayos fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, ECZTRA 1 y ECZTRA 2, los adultos con DA moderada a grave inyectaron tralokinumab subcutáneo 300 mg cada 2 semanas. Los criterios principales de valoración fueron la puntuación de la Evaluación Global del Investigador (IGA) de 0 o 1 (0/1) en la semana 16 y el cambio de EASI en la semana 16. El tralokinumab logró una puntuación IGA de 0/1: 15.8% (frente a placebo, 7.1%) en ECZTRA 1 (diferencia [intervalo de confianza (IC) de 95%] 8.6% [4.1-13.1]; P = .002) y 22.2% (frente a placebo, 10.9%) en ECZTRA 2 (11.1% [5.8-16.4]; P < .001) y EASI-75: 25.0% frente a 12.7% (12.1% [6.5-17.7]; P < .001) y 33.2% frente a 11.4% (21.6% [15.8-27.3]; P < .001). Los resultados mostraron que la monoterapia con tralokinumab fue superior al placebo a las 16 semanas de tratamiento y se toleró bien hasta las 52 semanas de tratamiento. La mayoría de los efectos adversos (EA) no fueron graves y la mayoría se resolvió o se resolvió al final del período de tratamiento. Los EA notificados con más frecuencia fueron la infección del tracto respiratorio superior y la conjuntivitis.
El estudio ECZTRA 3 fue un ensayo fase 3 doble ciego, placebo controlado más CET opcional. Los pacientes se aleatorizaron 2:1 a 300 mg de tralokinumab subcutáneo o placebo cada 2 semanas con CET según fuera necesario durante 16 semanas. En la semana 16, los pacientes tratados con tralokinumab alcanzaron IGA 0/1: 38.9% (frente a 26.2%) (diferencia [IC de 95%]: 12.4% [2.9-21.9]; P = .015) y EASI-75: 56.0 % (vs 35.7%) (20.2% [9.8-30.6]; P < .001).
Inhibición de IL-13: lebrikizumab
El lebrikizumab es un mAb IgG4k humanizado que se une a IL-13 soluble y actúa mediante la inhibición selectiva del complejo de la vía de transmisión de señales IL-4Rα/IL-13Rα1. Sin embargo, el lebrikizumab no evita la unión a IL-13Ra2 y, por tanto, la regulación endógena de los niveles de IL-13 permanece intacta.
En un estudio fase 2, aleatorizado, doble ciego (TREBLE), se evaluó la seguridad y la eficacia del lebrikizumab en pacientes con DA moderada a grave durante 12 semanas en combinación con CET requeridos dos veces al día. A las 12 semanas, el grupo que recibió 125 mg de lebrikizumab cada 4 semanas alcanzó EASI-50 a una tasa mayor que el grupo que recibió placebo cada 4 semanas (82.4% frente a 62.3%; P = 0.026). En un estudio fase 2b se estudiaron los siguientes 4 grupos: placebo, 125 mg cada 4 semanas, 250 mg cada 4 semanas y 250 mg cada 2 semanas. Las dosis más altas y las dosis más frecuentes fueron más efectivas. Las puntuaciones EASI mejoraron para los pacientes que recibieron lebrikizumab 125 mg cada 4 semanas (62.3%), 250 mg cada 4 semanas (69.2%) y 250 mg cada 2 semanas (72.1%). Los 3 grupos mejoraron de forma significativa en comparación con el grupo de placebo (41.1%). Los EA notificados incluyeron infección del tracto respiratorio superior (7.5% frente a 5.8% para placebo), nasofaringitis (6.6% frente a 3.8% para placebo) y dolor en el lugar de la inyección (3.1% vs 1.9% para placebo). Se realizan estudios fase 3.
Inhibición de IL-33: etokimab
Con los avances tecnológicos y una mayor comprensión de la fisiopatología de la DA, surgieron nuevas citocinas como actores clave en las enfermedades inflamatorias de la piel. La IL-33 es una citocina alarmina, que se libera de forma rápida de una variedad de tipos de células después de estrés celular como inflamación, infección u otro daño. La IL-33 interactúa con el complejo receptor ST2/IL-1RAcP para iniciar NF-κB y MAP cinasa que al final conducen a la inflamación tipo 2. De forma más notable, esto da como resultado un aumento de IL-5 e IL-13. Este mecanismo de inflamación influye en una gran variedad de enfermedades inflamatorias, incluidas la DA, el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide.
El etokimab (ANB020) es un mAb IgG1 humano que se une de manera directa a la IL-33 y previene la vía de transmisión de señales del receptor, lo que disminuye la inflamación Th2 posterior. También reduce la infiltración de neutrófilos e inhibe la migración a la piel en una manera dependiente de CXCR1 (ligando 1 de quimiocina CXC)/IL- 8.
En un estudio fase 2a de etokimab sin un control de placebo, 12 pacientes adultos con DA moderada a grave recibieron etokimab durante 140 días. Ochenta y tres por ciento de los pacientes alcanzó EASI-50 y 33% logró EASI-75, con una reducción de los eosinófilos periféricos el día 29 después de la administración y sin señales de seguridad identificables relacionadas con el fármaco. Sin embargo, en un estudio fase 2b, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ATLAS), el estudio no cumplió con el punto primario principal del ensayo.
Inhibición de IL-3: nemolizumab
La mecánica del rascado y las subsiguientes microabrasiones en la barrera cutánea promueven la entrada de alérgenos y microbios, lo que conduce al “ciclo de prurito-rascado”, un factor importante que contribuye a las exacerbaciones de la DA. Se cree que el receptor transitorio potencial de canal catiónico vaniloide subtipo 1 (TRPV1)+ y una subpoblación de neuronas sensoriales TRPV1+/receptor transitorio potencial de canal catiónico anquirina subtipo 1 (TRPA1) + son necesarios para la vía de transmisión de señales de prurito inducida por pruritógenos.
La IL-31 es una citocina proinflamatoria que se cree que es el principal impulsor del prurito en la DA. La vía de transmisión de señales de la IL-31 se produce por medio de un receptor heterodimérico compuesto por el receptor de oncostatina M (OSMR) y la subunidad del receptor α de la IL-31 (IL-31RA). El IL-31RA y OSMR se elevan en las fibras nerviosas cutáneas aferentes y los ganglios de la raíz dorsal en pacientes con DA.
El IL-31RA es un receptor funcional expresado por una subpoblación pequeña de neuronas IL-31RA+/TRPV1+/TRPA1+ y es un vínculo neuroinmune crítico entre las células TH2 y los nervios sensoriales para la generación del prurito mediado por células T. Por lo tanto, dirigirse al IL-31RA neuronal podría ser eficaz en el tratamiento de la DA.
El nemolizumab es un mAb humanizado que se dirige a anti-IL31RA, que media la vía de transmisión de señales de la IL-31 cuando se combina con OSMR. En estudios de extensión a largo plazo fase 2, los autores reportaron la eficacia y la seguridad a largo plazo del nemolizumab inyectado cada 4 semanas u 8 semanas durante 52 semanas. Un estudio clínico fase 2b aleatorizado y doble ciego determinó que la dosis de 30 mg fue más eficaz en todos los criterios de valoración, incluido el cambio porcentual de las puntuaciones iniciales de EASI, IGA y escalas de calificación numérica de prurito pico (NRS) en las semanas 16 y 24. A 30 mg, el nemolizumab redujo las puntuaciones de EASI en 68,8% frente a 52,1% en el placebo durante 24 semanas (P = .016), las respuestas de IGA (IGA 0/1) fueron mayores en la semana 16 en comparación con el placebo (33.3% vs 12.3%, P = .008). Las tasas de respuesta a la NRS (disminución de 4 puntos) también fueron mayores en las semanas 16 y 24. El nemolizumab fue bien tolerado en todos los niveles de dosis en este ensayo.
En un ensayo fase 3, doble ciego y de 16 semanas de duración, se inscribieron pacientes japoneses con DA y prurito de moderado a grave. Los pacientes recibieron nemolizumab subcutáneo (60 mg) o placebo en una proporción de 2: 1 cada 4 semanas hasta la semana 16, con agentes tópicos concomitantes. En la semana 16, el cambio porcentual medio en la puntuación analógica visual del prurito fue 42.8% en el grupo de nemolizumab y 21.4% en el grupo de placebo (diferencia, 21.5 puntos porcentuales; IC de 95%, 30.2 a 12.7; P < .001). El cambio porcentual medio en EASI fue 45.9% con nemolizumab y 33.2% con placebo. La incidencia de reacciones relacionadas con la inyección fue 8% con nemolizumab y 3% con placebo.
Inhibición de IL-31: KPL-716
KPL-716 es un mAb antirreceptor beta de la oncostatina M (anti-OSMRβ) que inhibe la IL-31. KPL-716 mostró buena seguridad y tolerabilidad, así como un efecto antipruriginoso en pacientes con DA moderada a grave en un estudio fase 1a/1b. Se realizan estudios fase 2 adicionales (NCT03858634, NCT03816891) para enfermedades pruriginosas crónicas y prurigo nodularis.
Inhibición de TSLP: tezepelumab
La TSLP, una citocina derivada de células epiteliales, se produce en respuesta a estímulos proinflamatorios. La TSLP desempeña un papel vital en el desencadenamiento de la cascada descendente de la inflamación Th2 en el asma y la DA. El tezepelumab (AMG 157/MEDI9929) es un mAb G2k de inmunoglobulina humana por completo que inhibe a la TSLP, que se cree que inhibe el prurito dependiente de la TSLP, la inflamación atópica, y la inflamación Th2.
En un estudio fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ALLEVIAD), se evaluó la seguridad y la eficacia de tezepelumab en pacientes con DA moderada a grave. En la semana 12, los pacientes tratados con tezepelumab no lograron mejoras significativas en EASI-50 en comparación con los pacientes tratados con placebo (64.7% frente a 48.2%; P = .091). Las medidas de resultados secundarios que incluyen EASI-75, EASI-90, SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) y NRS en las semanas 12 y 16 tampoco mostraron una mejora con significancia estadística.
La falta de resultados significativos de forma clínica es algo sorprendente dados los resultados positivos con tezepelumab en los ensayos de asma. El uso excesivo de CET permitido en este estudio de DA puede confundir los resultados; se necesitan estudios futuros de monoterapia.
Inhibición de OX40: GBR830
OX40 (CD134) se une al ligando OX40 (OX40L; CD252) que se encuentra en las células presentadoras de antígenos. Se cree que OX40-OX40L une las vías Th2 y Th1 al inducir la secreción de IFNγ y hacer que las células T autorreactivas adquieran la función de las células T efectoras. En pacientes con DA, el número de CD OX40L+ aumenta de forma considerable.
GBR 830 es un mAb IgG1 humana específico para OX40 (CD 134), un receptor coestimulador expresado en las células T que se cree que potencia las respuestas de las células T. En un estudio fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se evaluó la seguridad y la eficacia de GBR 830 en pacientes con DA moderada a grave, área de superficie corporal afectada >10%, EASI >12 y una respuesta inadecuada a los tratamientos tópicos. Se toleraron bien dos dosis de GBR830 administradas con 4 semanas de diferencia. La proporción de pacientes que alcanzaron EASI-50 fue mayor con GBR 830 (76.9%) que con placebo (37.5%). La biopsia de piel lesionada mostró hiperplasia epidérmica reducida de manera significativa el día 71 con GBR830.
Inhibición de OX40: KHK4083
KHK4083 es un mAb humanizado contra OX40. En un estudio fase 1, de un solo centro, abierto, de dosis repetidas, 22 pacientes recibieron KHK4083 10 mg/kg IV el día 1, día 15 y día 29, y se les dio seguimiento hasta el día 155. Se observó mejora continua en EASI e IGA durante todo el estudio y los cambios en el timo y la quimiocina regulada por activación continuaron con disminución hasta el día 155 del estudio.
Inhibición de IL-22: fezakinumab
La IL-22, una citocina α-helicoidal de la subfamilia IL-20, aumenta su expresión de manera fuerte en pacientes con DA y actúa como una citocina proinflamatoria que, en sinergia con la IL-17, desencadena el aumento de la expresión de péptidos antimicrobianos. Se considera como impulsor de la hiperplasia epidérmica en la DA, al promover la proliferación de queratinocitos e inhibir la diferenciación terminal.
El fezakinumab (ILV-094) es un mAb de tipo IgG1-lambda humana que se une de forma directa a la IL-22 e inhibe la unión de la IL-22 al dominio extracelular del receptor 2 de la IL-10 (IL-10R2), con bloqueo de la vía de transmisión de señales posterior. En un estudio fase 2a aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, la disminución promedio de SCORAD fue 13.8 + 2.7 con fezakinumab y 8.0 + 3.1 con placebo a las 12 semanas (P = .134). Sin embargo, en el subconjunto de pacientes graves, la mejoría en IGA fue mayor de forma significativa con fezakinumab que con placebo (0.7 + 0.2 frente a 0.3 + 0.1; P = .034). La infección del tracto respiratorio superior fue el EA más común en general, pero la incidencia no fue diferente de forma significativa que con placebo. Los pacientes se estratificaron por su expresión basal de ARNm de IL-22. Aquellos con expresión basal mayor de IL-22 respondieron a fezakinumab, mientras que aquellos con una expresión de IL-22 por debajo de la mediana no lo hicieron. Este estudio es el primer ejemplo de medicina personalizada para el tratamiento de la DA que incorpora biomarcadores.
Inhibidores de JAK
Los inhibidores de JAK se unen al componente cinasa de las JAK, previenen la fosforilación e inhiben la transducción de las vías STAT intracelulares. Debido a la expresión heterogénea de citocinas implicadas en la DA, la inhibición de las vías JAK/STAT es un objetivo de tratamiento atractivo para mejorar los resultados. El prurito crónico depende de la vía de transmisión de señales neuronales de JAK1, y la inhibición de JAK parece bloquear de manera directa la transmisión neuronal del prurito. El prurito crónico depende de la vía de transmisión de señales neuronales de IL-4Rα y JAK1, y los pacientes con prurito crónico recalcitrante que fracasaron con otras terapias inmunosupresoras mejoraron de manera notable cuando se trata con inhibidores de JAK. El bloqueo de JAK-STAT también puede afectar la activación de eosinófilos, la maduración de las células B, las quimiocinas epidérmicas y muchas otras vías de patofisiología de la DA. El uso de inhibidores de JAK tiene la ventaja de forma posible dirigirse y tratar varias enfermedades inmunomediadas.
Inhibición selectiva de JAK1: upadacitinib
El upadacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 oral que está en investigación para la DA moderada a grave en adolescentes y adultos. En la actualidad se aprobó para el tratamiento de la artritis reumatoide. Un estudio reciente fase 2b encontró una reducción de 74% en EASI en comparación con 23% en el placebo a las 16 semanas. La mitad de los participantes tratados con 30 mg alcanzaron un EASI-90 y un IGA de 0/1. Todas las dosis de upadacitinib (7.5, 15 y 30 mg) mostraron una mejora porcentual media mayor de forma significativa con respecto al valor inicial en la semana 16 en EASI versus placebo (39%, P = .03; 62%, P < .001; y 74%, P < .001 vs 23%, de forma respectiva), con una clara relación dosis-respuesta. La diferencia media (IC de 95%) frente a placebo para el porcentaje de mejora desde el inicio en la semana 16 en EASI fue 16% (1.4%-31%), 39% (24%-54%) y 51% (36%-67%), para upadacitinib 7.5, 15 y 30 mg, de forma respectiva. Se notificaron EA en 71% (30 de 42), 74% (31 de 42) y 79% (33 de 42) de los pacientes que recibieron upadacitinib 7.5, 15, y 30 mg, de forma respectiva, frente a 63% (25 de 40) de placebo, sin relación con la dosis de upadacitinib. Los EA notificados con mayor frecuencia fueron infección del tracto respiratorio superior, empeoramiento de la DA y acné.
De manera reciente, un comunicado de prensa reportó los resultados de los estudios fase 3 Measure Up 1 y Measure Up 2 para upadacitinib en la DA. Los resultados mostraron una mayor mejora en las medidas de aclaramiento de la piel, incluida la puntuación EASI y el IGA, y una reducción del prurito con upadacitinib en monoterapia (15 o 30 mg; una vez al día) en comparación con placebo.
Inhibición selectiva de JAK1: abrocitinib
El abrocitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 oral en investigación para el tratamiento de la DA. Un ensayo fase 3 (MONO-1) mostró que la proporción de pacientes que alcanzaron IGA 0/1 fue 43.8% para abrocitinib 200 mg (n = 154), 23.7% para abrocitinib 100 mg (n = 156), y 7.9% para placebo (n = 77) a las 16 semanas. En la semana 12, la proporción de pacientes que alcanzaron un EASI-75 fue 40% en el grupo de abrocitinib 100 mg (frente a 12% en el grupo de placebo, P < .0001) y 63% en el grupo de abrocitinib 200 mg (P < .0001). En los grupos de abrocitinib, los EA notificados con frecuencia que no se observaron con el placebo fueron náusea y nasofaringitis. En otro ensayo clínico fase 3 (MONO-2) de 391 pacientes de 12 años o más con DA de moderada a grave, proporciones mayores de manera significativa de pacientes tratados con abrocitinib (200 o 100 mg) lograron una respuesta IGA 0/1 con una mejoría de al menos 2 grados. A la semana 12, una mayor proporción de pacientes en los grupos de 200 y 100 mg de abrocitinib lograron una respuesta IGA en comparación con placebo (59 de 155 [38.1%] y 44 de 155 [28.4%] frente a 7 de 77 [9.1%]; P < .001) y EASI-75 (94 de 154 [61.0%] y 69 de 155 [44.5%] frente a 8 de 77 [10.4%]; P < .001). Se notificaron disminuciones en el recuento de plaquetas (2 [1.3%]) y trombocitopenia (5 [3.2%]) en el grupo de 200 mg.
Inhibición de JAK 1/2: baricitinib
El baricitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2 que se aprobó para el tratamiento de la artritis reumatoide. Un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de adultos con DA de moderada a grave tratados con baricitinib oral incluyó un ensayo de 4 semanas de CET (triamcinolona al 0.1%) seguido de 16 semanas de baricitinib 2 mg, 4 mg, o placebo con el uso continuado de CET. Se reportaron respuestas EASI-50 de 62% a 68% en las semanas 4 y 16. Durante este estudio, los pacientes con baricitinib usaron de manera aproximada un 30% menos de CET (por peso) al mes después de la aleatorización que pacientes con placebo. La mejoría en el prurito comenzó ya en la semana 1. Con respecto a la seguridad, el número de dolores de cabeza y creatina cinasa sérica elevada fue mayor en los grupos de baricitinib, y se produjo nasofaringitis en 3 a 5 pacientes. No hubo aumento en los grupos de baricitinib en comparación con placebo.
En un estudio fase 3 (BREEZE-AD7), los pacientes se asignaron de manera aleatoria (1: 1: 1) para recibir 2 mg de baricitinib una vez al día (n = 109), 4 mg de baricitinib una vez al día (n = 111) o placebo (n = 109) durante 16 semanas. Se permitió el uso de CET de potencia baja a moderada. En la semana 16, se logró una respuesta IGA de 0/1 por 34 pacientes (31%) que recibieron 4 mg de baricitinib y 26 (24%) que recibieron 2 mg de baricitinib en comparación con 16 (15%) que recibieron placebo. Los EA fueron nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y foliculitis. Se reportaron resultados similares para estudios fase 3 adicionales para baricitinib. Los datos de seguridad agrupados para baricitinib para 2247 pacientes-año revelaron DA graves poco frecuentes con casos raros de eccema herpético con tasas decrecientes con el tiempo. Hubo 2 casos de émbolos pulmonares, aunque no está claro si esta tasa se eleva por encima de la población normal de pacientes con DA.
Inhibición de JAK 1/3: tofacitinib
En 2015, 6 pacientes con DA de moderada a grave que fracasaron con la terapia estándar se trataron con tofacitinib 5 mg una o dos veces al día. El índice SCORAD medio disminuyó 54.8% a las 14 semanas de tratamiento, y las puntuaciones de prurito y pérdida de sueño también se redujeron de forma significativa. Sin embargo, en la actualidad, el desarrollo de tofacitinib para la DA cesó y no hay más estudios.
Inhibición de Pan JAK/SYK: gusacitinib
El gusacitinib es un potente inhibidor dual de JAK y tirosina cinasa del bazo (SYK). En el ensayo de prueba de concepto fase 1b, casi todos los pacientes lograron EASI-50, y 63% de los pacientes que recibieron 80 mg lograron EASI-75. Los estudios de biopsia de piel y expresión génica, así como los estudios de sangre mostraron que el gusacitinib invirtió el transcriptoma de la piel lesionada hacia un fenotipo no lesional.
Inhibición de la enzima 4 fosfodiesterasa: apremilast
La enzima fosfodiesterasa 4 (PDE-4) es un regulador esencial de los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) expresados en las células inflamatorias, incluidos los linfocitos T y los eosinófilos. La inhibición de la PDE-4 aumenta el nivel de AMPc, e inhibe así la producción y la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-31) que se cree que contribuyen a la expresión de la DA.
El apremilast, un inhibidor oral de la PDE-4, bloquea las vías inflamatorias; inhibe la producción de TNF, IL-12, IL-2, IFNγ, IL-5, IL-8, leucotrieno B4 y la molécula de adhesión CD18/CD11b in vitro, y aumenta la producción de IL-10. En un ensayo clínico fase 2, los pacientes recibieron de forma aleatoria placebo, 30 mg de apremilast o 40 mg de apremilast durante 12 semanas. Aquellos en el grupo de 40 mg mostraron una mejora significativa en EASI (31.6% vs 11.0%; P < .04, n = 64) y mostraron una disminución en los marcadores relacionados con Th17/22 (IL17, 22 y S100A7/A8; P < .05).
El apremilast a la dosis de 40 mg mostró eficacia clínica y redujo los biomarcadores relacionados con Th17/Th22, pero el estudio se interrumpió debido a EA graves como la celulitis.
Antagonistas del receptor de histamina: antagonista de H4R (JNJ-39758979)
Los antihistamínicos se utilizaron durante mucho tiempo para tratar las enfermedades relacionadas con la DA. De forma reciente, se confirmó que el receptor H4 de la histamina (H4R) desempeña un papel importante en la respuesta inflamatoria. La expresión del H4R por células T CD4+ tiende a ser mayor en pacientes con DA, y la estimulación del receptor conduce al aumento de la expresión del ARNm de IL-31.
El tratamiento con antagonistas del H4R en modelos de dermatitis de ratón redujo las lesiones cutáneas, la infiltración de células inflamatorias y la producción de citocinas inflamatorias, en las que el antagonista del H4R inhibió el rascado. En un estudio clínico 2a realizado en Japón, los resultados no alcanzaron el criterio de valoración principal. Deben completarse más estudios para determinar el perfil de seguridad en el futuro.
TOMA DE DECISIONES COMPARTIDAS
El rápido desarrollo de varios tratamientos para la DA es alentador y brinda a los pacientes y médicos opciones terapéuticas adicionales. Sin embargo, no todos los pacientes tienen la misma respuesta a los tratamientos o los objetivos de la atención, por lo que la toma compartida de decisiones es esencial para encontrar el plan más adecuado de tratamiento. En lugar de asumir que la toma de decisiones debe tomarse por consenso científico sobre la efectividad, Elwyn sugiere el “modelo de tres conversaciones para la toma compartida de decisiones”. Esto enfatiza que el intercambio de decisiones debe desempeñar un papel importante en el proceso de la toma de decisiones del médico, incluidas las preferencias reportadas. Esto representa un cambio significativo de la dinámica tradicional médico-paciente. La toma compartida de decisiones incorpora preferencias reportadas, lo que es importante para los pacientes y las familias, al momento de dar forma a los planes de atención. La atención en equipo, brindar a los pacientes múltiples opciones para cada decisión y considerar el conocimiento práctico en salud, son todas formas de aumentar la toma compartida de decisiones. Con una afluencia de nuevas terapias para la DA, será crucial que los médicos discutan los beneficios y riesgos de cada una con los pacientes, para ayudar a los pacientes a encontrar la mejor opción para sus comorbilidades médicas y para comprender las barreras de la terapia, incluido el costo de los medicamentos. En el futuro, la toma compartida de decisiones puede incluir un enfoque de medicina personalizada con tratamiento basado en el perfil de biomarcadores, para optimizar aún más el tratamiento de la DA.
Hasta que se realicen avances en la identificación de biomarcadores predictivos, las decisiones de tratamiento se basarán en las preferencias y el perfil médico del paciente. Por ejemplo, los pacientes que prefieren un inicio rápido de los efectos del fármaco, una vía de administración oral y flexibilidad de dosis pueden elegir un inhibidor de JAK oral si están dispuestos a aceptar los raros riesgos teóricos que se observaron con esta clase de fármacos. Los pacientes con antecedentes familiares de trastornos de la coagulación pueden querer evitar la inhibición de JAK debido al riesgo poco común pero grave de trombosis venosa observado con el uso del inhibidor de JAK en la artritis reumatoide. Los pacientes con múltiples comorbilidades alérgicas o que tienen aversión al riesgo pueden elegir un biológico que se dirija a la vía inmunitaria tipo 2. Los médicos ayudarán a informar a los pacientes qué opciones de tratamiento serían las más apropiadas en función de su estado, preferencias y comorbilidades. Este plan de tratamiento individualizado ayudará a garantizar que los pacientes reciban la terapia óptima que se alinee con sus preferencias y aumente sus posibilidades de resultados de tratamiento seguros y eficaces.
CONCLUSIÓN
Las opciones limitadas de tratamiento para pacientes con DA moderada a grave llevaron a una rápida innovación y desarrollo de nuevos tratamientos para ayudar a tratar esta enfermedad inflamatoria crónica y recidivante. Lo que comenzó con dupilumab ahora se convirtió en múltiples fármacos biológicos y de moléculas pequeñas que son tratamientos seguros y eficaces para la DA, que mejoran tanto la gravedad de la enfermedad como la calidad de vida. Se realizan ensayos adicionales para terapias existentes y emergentes que informarán los algoritmos de tratamiento sistémico futuros y ayudarán a los médicos y pacientes a determinar el mejor curso a seguir en el tratamiento de la DA.
Emerging Systemic Therapeutic Biologics and Small Molecules for Atopic Dermatitis: How to Decide Which Treatment Is Right for Your Patients
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Daniela Robles Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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