Antecedentes

Las personas con superposición asma-EPOC (ACO) comparten características clínicas y fisiológicas de asma y EPOC. Si bien hay inconsistencia respecto a su criterio de diagnóstico y desacuerdo sobre si representa una condición distinta, es claro que estos individuos son en especial vulnerables a los malos resultados sanitarios y experimentan mayor morbilidad que las personas con EPOC sola. Debido a que los ensayos de medicamentos para el asma y la EPOC en general excluyen a las personas con la condición opuesta, los tratamientos basados en la evidencia para la ACO son escasos.

La metformina es un medicamento oral que de manera común se indica para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En estudios traslacionales y epidemiológicos de asma, la metformina se asoció con disminución de la inflamación alérgica de la vía respiratoria y riesgo menor de exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, en estudios de EPOC, la metformina no redujo el riesgo de hiperglucemia o de rehospitalización por EPOC. Además, un estudio del Programa Nacional de Seguro de Salud de Taiwán reportó un riesgo mayor de neumonía y hospitalización por EPOC entre los usuarios de metformina. Estos informes contrastantes crean incertidumbre con respecto a los posibles efectos de la metformina tanto en la EPOC como en la ACO.

En consecuencia, se buscó determinar la asociación del uso de metformina y los resultados respiratorios entre los individuos con ACO y si estas asociaciones difieren entre ACO y EPOC sola. Se supone que el uso de metformina se asociaría con menor riesgo de morbilidad respiratoria preferente entre individuos con ACO.

Diseño y métodos del estudio

Descripción de la cohorte

El estudio de epidemiologia genética de la EPOC (COPDGene) es un estudio observacional multicéntrico en curso con el objetivo de identificar factores genéticos asociados a la EPOC compuestos por sujetos blancos autoidentificados como no hispanos o afroamericanos de 45-80 años con historial de fumar >10 paquetes/año. Los detalles completos del estudio figuran en otra parte. Los participantes se sometieron a una identificación basal en persona al inicio (fase 1) y al quinto año (fase 2), a un seguimiento telefónico o base de datos en la web a intervalos de 3 a 6 meses. El análisis actual incluye datos de seguimiento actualizados al 31 de julio de 2018.

La cohorte analítica se estableció como participantes con EPOC, definida como VEF1/CVF <0.70, que proporcionaron datos de medicación al inicio y aportaron datos de seguimiento. Los participantes con ACO se definieron como aquellos con EPOC y un diagnóstico de asma por un médico antes de los 40 años. En los análisis de sensibilidad, también se evaluó el asma diagnosticada por un médico a cualquier edad y el asma autorreportada que no requirió un diagnóstico médico.

Definiciones de exposición

El uso de metformina se extrajo de los inventarios de medicamentos reportados por los participantes obtenidos al inicio y a los 5 años de seguimiento (Archivo adicional 1: Tabla S1). Los cuadros de medicación se revisaron de forma manual por faltas de ortografía y marcas comerciales de metformina para minimizar la clasificación errónea. Para el análisis principal, la comparación fue entre los participantes que notificaron el uso de metformina versus ningún uso de metformina al inicio. También se investigaron cambios en los resultados respiratorios asociados con el inicio de la metformina. Un iniciador de metformina se definió como un participante que no notificó el uso de metformina al inicio, pero sí en el seguimiento a 5 años. En este análisis, la comparación se realizó entre iniciadores de metformina y participantes que no reportaron uso de metformina al inicio y tras el seguimiento.

Definiciones de resultados y covariables

El resultado primario fue la tasa de exacerbaciones respiratorias totales y graves. Mediante llamadas telefónicas automatizadas y la entrada a la base de datos en la Web, se pidió a los participantes que cuantificaran el número de exacerbaciones y el resultado de cada evento en intervalos de 3 a 6 meses. Las exacerbaciones graves fueron señales que dieron lugar a visitas al departamento de emergencia u hospitalización. Las exacerbaciones totales incluyeron exacerbaciones graves y exacerbaciones que dieron lugar a una prescripción de antibióticos o corticoesteroides.

El uso de medicamentos y los factores sociodemográficos se evaluaron mediante cuestionarios. La calidad de vida se evaluó mediante la puntuación del Cuestionario Respiratorio de San Jorge (SGRQ), que oscila entre 0 y 100, donde las puntuaciones más altas reflejan peor impacto. La diferencia mínima con importancia clínica (MCID) en el asma y la EPOC es 4. La capacidad funcional se evaluó mediante la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD), que tiene una MCID de 90 pies en la EPOC. La espirometría posbroncodilatador se realizó de acuerdo con las guías de la Sociedad Torácica Americana, y se calcularon los valores predichos, de los que se extrajo el porcentaje del predicho del VEF1 posbroncodilatador (VEF1pp).

Enfoque analítico

La asociación del uso de metformina y la tasa de exacerbaciones respiratorias totales y graves se estimó mediante un modelo binomial negativo con años de seguimiento como compensación. Las asociaciones transversales de uso de metformina con SGRQ, 6MWD y VEF1pp en el punto de referencia se estimaron por regresión lineal.

Las diferencias en el cambio de la puntuación SGRQ, 6MWD y VEF1pp asociadas con el uso de metformina prevalente e incidente entre la basal y el seguimiento se estimaron mediante modelos mixtos lineales, lo que representa mediciones repetidas dentro del participante que utiliza una covarianza no estructurada, con intercepción aleatoria por centro. La diferencia atribuible a la metformina se representó por una interacción metformina-tiempo.

Todos los modelos se ajustaron por edad, sexo, raza, educación (menor a secundaria, secundaria o mayor), estado de tabaquismo (actual, anterior), índice de masa corporal (IMC; peso bajo, normal o sobrepeso, obesidad), uso de corticoesteroides inhalados, uso de corticoesteroides orales, otro uso de medicamentos para la diabetes, VEF1pp, y conteo de comorbilidades. Los modelos de exacerbación y los modelos transversales de SGRQ, 6MWD y VEF1pp se ajustaron además para la exacerbación respiratoria en el año anterior (sí, no). El VEF1pp no se incluyó en las estimaciones de VEF1pp como un resultado. En los modelos longitudinales de uso prevalente de metformina, estado de fumar, IMC y VEF1pp se incluyeron como covariables variables en el tiempo. La variabilidad del tiempo en el uso de corticoesteroides orales e inhalados también se incluyó en los modelos longitudinales de uso incidente de metformina.

La interacción por la presencia o la ausencia de ACO se evaluó y se produjeron estimaciones estratificadas. Un valor de p de dos caras < 0.05 se aceptó como con significancia estadística. Todos los análisis se realizaron en SAS 9.4 (Cary, NC).

Declaración regulatoria

COPDGene se realizó con la autorización del Consejo de Revisión Institucional (IRB) local de los centros participantes y se registró en Clinical-Trials.gov (NCT00608764). Todos los participantes en el estudio dieron su consentimiento informado por escrito.

Resultados

Descripción de la cohorte

De la cohorte inicial, se identificaron 3969 individuos con EPOC que tenían datos basales completos de medicación y tiempo de seguimiento acumulado (Archivo adicional 1: Figura S1). La edad media (DE) de los participantes fue de 63.6 (8.5) y 45% se identificó como mujer (Tabla 1). Los participantes que usaron metformina eran mayores, tenían un número mayor de comorbilidades y menor proporción de mujeres, y era menos probable que fumaran en la actualidad. De este grupo, 510 (13%) reportaron un diagnóstico de asma realizado por un médico antes de los 40 años y por lo tanto se clasificaron como ACO. En promedio, los participantes con ACO eran más jóvenes, de manera más común femeninos, negros u obesos, con obstrucción más grave en la espirometría, y más comorbilidades. (Archivo adicional 1: Tabla S1). No hubo diferencia en la prevalencia de ACO entre usuarios de metformina y no usuarios.

Uso prevalente de metformina y exacerbaciones respiratorias longitudinales

Sobre 25448 persona-años, se registraron 14512 exacerbaciones totales y 5032 agudizaciones graves con una tasa media de exacerbación total (DE) de 0.64 (1.1) y una tasa de exacerbación grave de 0.24 (0.62). Los participantes con ACO tuvieron mayores tasas de exacerbación en comparación con aquellos con EPOC sola. Los usuarios de metformina se siguieron por un promedio de 6.5 +2.5 años (mediana de 7.3 años, máximo de 10.2 años), que fue similar al promedio de 6.4 +2.7 años (mediana de 7.4 años, máximo de 10.4 años) entre los no usuarios de metformina (valor p 0.5). En general, no hubo asociación de uso de metformina y exacerbaciones totales (tasa de incidencia ajustada [aIRR] 0.83; IC de 95%: 0.54, 1.3) o exacerbaciones graves (aIRR: 0.97; IC de 95%: 0.55, 1.7). Sin embargo, entre los participantes con ACO, el uso de metformina se asoció con una tasa menor de exacerbaciones totales (aIRR 0.3; IC de 95%: 0.11; 0.77) y exacerbaciones graves (aIRR 0.29; IC de 95%: 0.1; 0.89). Entre los participantes con EPOC sola, el uso de metformina no se asoció con ninguno de los dos resultados (Fig. 1). Hubo evidencia estadística de que la ACO modificó la asociación del uso de metformina y la tasa de exacerbaciones (valor de p para la interacción < 0.05 para ambas comparaciones). Estos resultados no fueron diferentes de manera cualitativa en los análisis de sensibilidad que utilizaron definiciones alternativas de ACO (Archivo adicional 1: Figura S2). La sustitución del recuento de comorbilidades por comorbilidades individuales no cambió de forma cualitativa los resultados (no se muestra).

Uso prevalente de metformina y resultados secundarios transversales

Las asociaciones transversales basales entre el uso de metformina y la puntuación SGRQ, 6MWD y VEF1pp se presentan en la Tabla 2. Entre todos los participantes, el uso de metformina se asoció con una puntuación SGRQ basal más baja (diferencia media ajustada [aMD] -2.7; IC de 95%: −5.3, −0.2) que no difirió de forma estadística entre ACO y EPOC (Tabla 2). El uso de metformina al inicio no se asoció con diferencias en la tasa de cambio para ningún resultado secundario sin modificación significativa del efecto o efectos de subgrupo por estado de la ACO (Archivo adicional 1: Tabla S2). Un análisis de sensibilidad que incluyó a participantes de COPDGene que no acumularon tiempo de seguimiento después de la visita basal reveló resultados similares (Archivo adicional 1: Tabla S3).

Inicio de metformina y resultados secundarios

Entre 2188 individuos que no usaron la metformina al inicio que asistieron al seguimiento de la fase 2, 108 notificaron el uso de la metformina en el seguimiento y por lo tanto se consideró que iniciaron la metformina. En comparación con los que no usaron metformina, la iniciación con metformina se asoció con un puntaje SGRQ mejorado sólo en el grupo con ACO (aMD −10.0; IC 95% −18.7, −1.2; interacción de p = 0.03). No hubo asociaciones entre el inicio de la metformina y 6MWD o VEF1pp o entre el inicio de la metformina y la puntuación SGRQ entre los participantes con EPOC sola (Tabla 3).

Discusión

En este análisis retrospectivo de un gran estudio de cohorte observacional multicéntrico de EPOC, el uso de metformina se asoció con una tasa menor de exacerbaciones respiratorias sólo entre individuos con asma concurrente diagnosticada por un médico. También se reportó que el inicio de la metformina se asoció con una mejora en la calidad de vida de manera preferente entre aquellos con ACO. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la metformina puede tener beneficios en individuos selectos con EPOC, de forma presumible aquellos dirigidos por la fisiopatología relacionada con el asma. Hasta donde se sabe, éste es el primer reporte de esta asociación. Aunque no existen criterios diagnósticos universales acordados para la ACO, la definición de superposición asma-EPOC utilizada en este estudio es común y es la definición operativa de ACO dentro de COPDGene. Las opciones de tratamiento específicas para la ACO son limitadas ya que los principales ensayos terapéuticos del asma y la EPOC suelen excluir a los participantes con ACO. Dado que los individuos con ACO a menudo reportan mayor morbilidad que aquellos con EPOC sola, se necesita atención incrementada a los factores de riesgo y opciones de tratamiento para esta afección.

La metformina es un medicamento oral que se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Numerosos efectos se describen más allá de las mejoras en la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa, incluida la mejora de la inflamación sistémica y de las vías respiratorias. Cualquier mecanismo potencial de beneficio para la metformina en la ACO es especulativo. La metformina inhibe la proliferación del músculo liso de la vía respiratoria (MLVR) por medio de la inhibición mediada por AMPK de la vía de transmisión de señales de TGF-β1, una vía que además demostró que afecta la broncorrelajación del MLVR en respuesta a los agonistas beta. La metformina disminuyó la inflamación de las vías respiratorias eosinofílicas en un modelo de asma alérgica y un modelo de asma asociada a obesidad. En este último estudio, el tratamiento con metformina también se asoció con un aumento de los linfocitos T reguladores, lo que demostró en un estudio separado reducir la inflamación de las vías respiratorias y la hiperrespuesta cuando se administra de forma intratraqueal. Los estudios de asma que utilizan datos administrativos, que excluyeron la presencia de EPOC, indicaron que el uso de metformina se asocia con menos exacerbaciones.

Estos estudios traslacionales y epidemiológicos de la metformina en el asma, combinados con informes contradictorios sobre la metformina en la EPOC, son consistentes con hallazgos de posible beneficio en la ACO pero no en la EPOC. Como el inicio de metformina también se asoció con una mejora en SGRQ entre los participantes con ACO, este reporte también sugiere que este medicamento puede desempeñar un papel en atenuar tanto el impacto diario de los síntomas del asma y la calidad de vida y en las formas más graves de exacerbación de la enfermedad. Debido a que las asociaciones se mantuvieron con el ajuste mutuo para otros medicamentos para la diabetes, también es posible que cualquier beneficio potencial pueda ser específico para la metformina en lugar de efectos generales sobre el control glucémico o la sensibilidad a la insulina.

Es importante destacar que los resultados aumentan la confianza en que un efecto de usuario saludable no dirige estos hallazgos, por lo que los usuarios de medicamentos preventivos como la metformina también son más propensos a adherirse a medicamentos crónicos como los controladores para el asma o la EPOC. No se espera que la magnitud de tal efecto tenga diferente significancia entre individuos con ACO y EPOC solos.

Se observó además que, aunque no se encontró una asociación significativa de forma estadística entre el uso de metformina y los resultados respiratorios entre los individuos con EPOC, el tamaño de los intervalos de confianza no excluye el beneficio o daño clínico significativo potencial. Se desconoce la significancia de una puntuación SGRQ más baja entre todos los usuarios de metformina, sin resultados consistentes en análisis longitudinales o el resultado primario.

Este estudio tuvo varias limitaciones. La definición de ACO se basa en el informe de los participantes. Los datos necesarios para probar otras definiciones no se colectaron de forma universal en la visita basal, como eosinofilia periférica o marcadores séricos de atopia. Debido a que COPDGene no evaluó de forma exhaustiva los parámetros metabólicos al inicio, también hubo incapacidad de ajustar para el control glucémico concurrente. Por lo tanto, no hubo capacidad de explorar si la metformina puede mejorar el asma por medio de los efectos en la glucosa sanguínea de forma independiente a otros aspectos de la función metabólica, aunque esto puede ser menos probable ya que las asociaciones se identificaron con el ajuste simultáneo para otros medicamentos para la diabetes que también pudieran mejorar el control glucémico. También, es posible que el uso de metformina represente la diabetes y el control deficiente de la glucosa en lugar del uso de medicamentos per se. Sin embargo, se espera que la direccionalidad de dicha asociación sea en la dirección opuesta. Además, el uso de medicamentos no se validó de forma prospectiva contra listas de medicamentos o registros de prescripción, y no se colectaron las dosis de los medicamentos, lo que impidió la evaluación de la relación dosis-respuesta. Por último, con respecto al análisis de inicio de la metformina, el momento exacto en que se inició la metformina después de la visita de referencia no se recolectó y, por lo tanto, se puede clasificar de manera errónea a algunas personas expuestas, aunque tal clasificación errónea se esperaría que fuera conservadora. La falta de información sobre el momento de inicio de la metformina también impidió la investigación de la tasa de exacerbación entre los iniciadores de metformina.

Conclusión

En conclusión, dentro de una cohorte observacional bien caracterizada, se reportó una asociación protectora entre el uso de metformina y los resultados respiratorios de forma preferente en individuos con superposición de asma-EPOC. Estos resultados apoyan un papel potencial de la metformina en pacientes seleccionados con EPOC y asma concurrentes que justifica investigación prospectiva.