Ahora está bien establecido que la obesidad aumenta el riesgo de desarrollo y empeoramiento del asma. Mientras que el asma con obesidad en aquellos con inicio temprano puede asociarse con mayor morbilidad y elevación de eosinófilos, en aquellos con inicio tardío o en la adultez, más bien se vincula a niveles más bajos de inflamación eosinofílica de la vía respiratoria y niveles reducidos de óxido nítrico (NO). Las anomalías en la vía arginina-NO y la disfunción mitocondrial son fuentes conocidas de aumento de la producción de oxidantes que contribuyen al estrés oxidativo sistémico y de la vía respiratoria en asmáticos obesos con inicio tardío.
Estas características fisiopatológicas se comparten por otras afecciones asociadas con la obesidad en las que el estrés oxidativo desempeña un rol importante, como la intolerancia a la glucosa, la dislipidemia y el síndrome metabólico. De hecho, el síndrome metabólico se asocia con un declive más pronunciado de la función pulmonar y síntomas respiratorios más graves en pacientes con asma. El estrés oxidativo es un término no específico que describe de forma amplia un desequilibrio entre los procesos oxidativos y antioxidantes que resultan en el exceso de oxidantes, y que es difícil de cuantificar. En las vía respiratoria, el grado de estrés oxidativo se determina en general con el análisis del nivel de peróxidos lipídicos, que son subproductos no enzimáticos estables de la oxidación. En el asma, la obesidad se asocia con un aumento de los niveles sistémicos y exhalados de 8-isoprastanos y 4-hidroxinonenal. Estos biomarcadores se asocian con función pulmonar más baja, y mayor morbilidad por asma. Si bien el aumento del estrés oxidativo de la vía respiratoria no es exclusivo de forma necesaria de los asmáticos obesos, en cierta forma proporciona información detallada sobre por qué estos pacientes están más enfermos y son menos propensos a responder a los corticoesteroides inhalados. Este artículo revisará los mecanismos biológicos, las implicaciones clínicas, y posibles estrategias terapéuticas para el estrés oxidativo mediado por la obesidad.MECANISMOS POR LOS CUALES LA OBESIDAD CONDUCE AL ESTRÉS OXIDATIVO
Metabolismo lipídico
Hay evidencia convincente de que el metabolismo lipídico dirige la inflamación de las vías respiratorias en el asma. Los niveles altos de LDL, VLDL y sus productos de hidrólisis activan la liberación de histamina, la cual puede promover la constricción del músculo liso de la vía respiratoria. Los factores dietéticos, como la cantidad de grasa en la dieta, también pueden aumentar la inflamación neutrofílica de la vía respiratoria, de manera particular entre los asmáticos obesos en los que la ingesta de grasa saturada mostró activar la oligomerización del nucleótido del dominio del receptor de la proteína 3 (NLRP3) del inflamasoma y aumentar la IL-1β en el esputo. La degradación de los lípidos puede dar lugar, por ejemplo, a la producción de acetona, y la acetona se incrementa en el suero de los pacientes asmáticos. Sin embargo, en un estudio realizado en niños con asma, los niveles de acetona eran bajos en el aire exhalado. Varios estudios encontraron niveles elevados de carnitina y acetil-carnitina en la orina y el plasma de asmáticos durante la exacerbación. Como estos metabolitos son esenciales para el transporte de ácidos grasos en las mitocondrias para la oxidación, son indicadores de carga oxidativa alta. La liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por las células inflamatorias y los niveles reducidos de glutatión en la vía respiratoria, contribuyen al estrés oxidativo que desencadena la peroxidación lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados celulares, lo que reduce la capacidad del epitelio de la vía respiratoria para reparar el daño.
Fuentes mitocondriales
El síndrome metabólico se caracteriza por la disfunción mitocondrial en varios órganos y ahora se sabe que la disfunción mitocondrial también está presente en las células epiteliales de la vía respiratoria en el asma, y es probable que sea más pronunciada en la obesidad. En comparación con los asmáticos delgados, las mitocondrias en las células epiteliales de las vías respiratorias de aquellos que son obesos tienen mayor respiración máxima de oxígeno e índices glucolíticos, mientras que producen más oxidantes. Estos cambios pueden explicarse en parte por la reducción de la biodisponibilidad del NO en la obesidad, el cual es un inhibidor conocido de la respiración mitocondrial. El aumento de las tasas de fosforilación oxidativa y la producción de ROS derivadas de mitocondrias puede activar el inflamasoma y, por lo tanto, activar las vías inflamatorias en cascada. Las concentraciones del ácido 13-S-hidroxioctadecadienoico (13-S-HODE), un metabolito lipídico derivado del ácido linoleico, aumentan en la vía respiratoria de humanos asmáticos e inducen disfunción mitocondrial en el epitelio de la vía respiratoria lo que conduce a asma grave en el asma experimental. Efectos benéficos de los antioxidantes dirigidos a las mitocondrias se observaron en el síndrome metabólico y el asma en estudios independientes. La coenzima-Q10 ayudó a reducir los corticoesteroides en asmáticos, mientras que en el síndrome metabólico experimental en ratas previno la hiperinsulinemia, mejoró la disfunción endotelial y redujo la hipertensión y los marcadores oxidativos. En la actualidad hay un ensayo clínico controlado aleatorizado fase II que evalúa si la coenzima-Q10 mejora los resultados clínicos en pacientes con asma asociada a obesidad. Otros tratamientos como el α-tocoferol demostraron reducir la disfunción mitocondrial en el asma experimental y en individuos con síndrome metabólico.
L-arginina y desacoplamiento de la sintetasa del óxido nítrico (NOS)
El óxido nítrico (NO) es una molécula mensajera que participa en una serie de condiciones, que incluyen la disfunción endotelial, la inflamación de las vía respiratoria y la contractilidad del músculo liso. El aminoácido semiesencial L-arginina es sustrato de la sintasa del óxido nítrico (NOS) y por lo tanto importante en la homeostasis del NO. Las anomalías en el metabolismo de la L-arginina/NO pueden conducir al desacoplamiento de la NOS y por lo tanto al estrés oxidativo. El desacoplamiento de la NOS es un fenómeno causado por la deficiencia de sustrato por lo que la enzima produce de manera preferente superóxido de anión en lugar de NO. La disponibilidad de L-arginina por la NOS puede reducirse por arginasa, una enzima que también metaboliza L-arginina para formar L-ornitina y urea, y la expresión y la actividad de la arginasa aumentan en el asma. El aumento de la arginasa contribuye al deterioro de la NOS también al cambiar la relación del sustrato L-arginina al inhibidor endógeno de la NOS la dimetil-L-arginina asimétrica (ADMA). La ADMA es producto de la degradación regular de proteínas después de la metilación postraduccional por la proteína arginina N-metiltransferasas (PRMT). La proteólisis posterior libera ADMA libre, que puede metabolizarse a L-citrulina y dimetilamina por la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) o excretarse por los riñones. La ADMA en las células epiteliales de la vía respiratoria puede conducir a la producción de especies reactivas de nitrógeno y oxígeno, lo que contribuye así al estrés oxidativo en estas células. Los niveles de ADMA aumentan en el pulmón de los modelos OVA de inflamación alérgica de las vía respiratoria, con elevación concomitante de los niveles de peroxinitrito y nitrotirosina en las mitocondrias y el citosol pulmonar, de forma respectiva. Dado que el aumento del estrés oxidativo se asocia con una actividad reducida de la DDAH, y la obesidad y el asma se asocian con un incremento de la actividad de arginasa y ADMA, la combinación de la obesidad y el asma resultan en índices L-arginina/ADMA reducidos, los cuales muestran asociación con una función pulmonar reducida, síntomas respiratorios más frecuentes y menor calidad de vida relacionada con el asma.
VINCULACIÓN METABOLISMO E INFLAMACIÓN
Varios mecanismos propuestos sugieren un papel causal de la adiposidad para la inflamación de la vía respiratoria. Hay evidencia de que los adipocitos, el incremento de la leptina y la reducción de los niveles de adiponectina contribuyen al desarrollo de la inflamación de la vía respiratoria y asma. Más allá de las adipocinas, la dislipidemia y la intolerancia a la glucosa, los cuales son componentes del síndrome metabólico, se asocian con frecuencia con la obesidad y son más prevalentes en los asmáticos. En adolescentes obesos con asma, tener niveles bajos de HDL y resistencia a la insulina se asocia con aumento de la polarización inmune Th1/Th2 y la activación de monocitos, que a su vez, se relacionan con la reducción de la función pulmonar y peor control del asma. En los adultos, estas anomalías metabólicas se asocian con peor control del asma, síntomas respiratorios más frecuentes y graves y pérdida más pronunciada de la función pulmonar. Las desregulaciones metabólicas pueden impactar en el control del asma de forma independiente al peso corporal. Esto se demostró de manera reciente en un subestudio de la evaluación longitudinal multicéntrica de la cirugía bariátrica (LABS), en el que las puntuaciones de control del asma mejoraron de forma significativa sólo entre aquellos participantes con LABS en los que el síndrome metabólico estuvo ausente antes de la cirugía o se resolvió durante el seguimiento. El hecho de que las estatinas mostraron reducir las exacerbaciones del asma y mejorar la función pulmonar y el control cuando se añaden a los esteroides inhalados y broncodilatadores, refuerza aún más la importancia del metabolismo. El síndrome metabólico se asoció con un aumento del estrés oxidativo sistémico, sin embargo, no está claro si esto media la asociación del asma por obesidad. Además, los ensayos de suplementación con antioxidantes en el asma no produjeron resultados consistentes. En general, los resultados de estos estudios destacan el hecho de que un desequilibrio entre la producción de ROS y las defensas antioxidantes (y la capacidad para medirlo) no capta la complejidad de cómo los trastornos metabólicos afectan la función de la vía respiratoria y la inflamación.
IMPLICACIONES DEL AUMENTO DEL ESTRÉS OXIDATIVO
El asma se caracteriza por un proceso dinámico de aumento de la producción oxidante a partir de fuentes como estallidos oxidativos y nitrosativos de las células epiteliales inflamatorias y activadas de la vía respiratoria, acopladas con defensas antioxidantes reducidas como los niveles de superóxido dismutasa y glutatión reducido en el líquido del revestimiento epitelial de la vía respiratoria. El grado de estrés oxidativo de las vías respiratorias aumenta de manera proporcional con el nivel de gravedad de la enfermedad y no disminuye con los corticoesteroides inhalados. Este entorno complicado de las vías respiratorias se agrava por la obesidad mediada por la desregulación metabólica, que añade fuentes oxidativas adicionales como el desacoplamiento de la NOS y la disfunción mitocondrial. En última instancia, el estrés oxidativo sistémico y de la vía respiratoria más grande observado en los asmáticos obesos podría activar la expresión de genes implicados en la inflamación, promover la remodelación de la vía respiratoria y afectar la respuesta al corticoesteroide. Por ejemplo, se demostró que el exceso de producción de ROS derivadas de la mitocondria en las células de la vía respiratoria activa el inflamasoma NLRP3. Además, hay una asociación significativa entre el nivel de los biomarcadores del estrés oxidativo de las vías respiratorias con la expresión TGFβ1 que se encuentra en las células broncoalveolares sobrenadantes, lo que sugiere que el estrés oxidativo es un proceso que impulsa la fibrosis de la vía respiratoria y la obstrucción persistente. En comparación con los asmáticos no obesos, los corticoesteroides en los asmáticos obesos tienen menos probabilidades de lograr incrementos en la función pulmonar o mejorar el control del asma. En las mujeres obesas con asma de inicio tardío con niveles más bajos de NO exhalado, los corticoesteroides no sólo no mejoran la función pulmonar sino que incluso pueden reducir el VEF1. Con el aumento del estrés oxidativo y nitrosativo (como sería de esperar en los asmáticos obesos) se puede modificar y desactivar la histona desacetilasa 2 (HDAC2), lo cual es esencial para la desactivación de genes inflamatorios por los corticoesteroides. Este mecanismo podría explicar de forma potencial por qué los asmáticos obesos son menos propensos a mejorar cuando se tratan con corticoesteroides.
TRATAMIENTO POTENCIAL PARA EL ASMA ASOCIADO A OBESIDAD
Los estudios metabolómicos sugieren que el metabolismo de la arginina y la prolina, así como el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), son las vías más afectadas en los niños durante la exacerbación aguda del asma. Además, los resultados metabolómicos de alta resolución en la orina demostraron que en comparación con los niños sensibles a corticoesteroides, aquellos con resistencia aumentaron la degradación y la disminución de la síntesis de glutatión (GSH). Dado que el GSH es un antioxidante importante en el líquido de revestimiento epitelial de las vías respiratorias que desempeña un papel importante en la prevención del estrés oxidativo, la restauración del glutatión podría mejorar la resistencia a los corticoesteroides en algunos casos. Sin embargo, no hay estudios clínicos disponibles que demuestren si el uso del glutatión o los precursores del glutatión como la s-adenosilmetionina (SAM) mejoran los resultados clínicos en asmáticos obesos. Los niveles reducidos de vitamina D son más bajos entre los sujetos obesos y se asociaron con mayor morbilidad por asma y mayor susceptibilidad a la contaminación del aire. Sin embargo, hasta ahora los ensayos clínicos aleatorizados sobre la suplementación con vitamina D son en gran medida decepcionantes para mejorar los resultados clínicos en el asma.
Hay varios ensayos experimentales de fármacos dirigidos en específico al asma asociada a obesidad. El MitoQ (mitoquinol) es un antioxidante dirigido a las mitocondria, que podría mejorar el asma al suprimir los efectos derivados de los ROS mitocondriales. El estudio actual (NCT 04026711) evaluará en los asmáticos adultos obesos, el efecto de MitoQ vs placebo sobre la hiperreactividad bronquial, el control del asma, la función pulmonar y los cambios en el esputo de biomarcadores de oxidación e inflamación. Los Centros de Investigación Clínica de las Vías Respiratorias de la Asociación Estadounidense del Pulmón (NCT 03532490) llevan a cabo un Ensayo de Roflumilast en un Ensayo de Control del Asma (TRIM), vs placebo para evaluar los efectos en el control del asma en asmáticos obesos. Este medicamento podría ser en particular útil ya que también induce la pérdida de peso. Un estudio piloto de L-citrulina (15 g/día durante dos semanas) aumentó el NO exhalado en asmáticos obesos y poco controlados, mientras que mejoró de forma significativa el control del asma en asmáticos obesos. En el análisis post hoc, las mujeres obesas con asma de inicio tardío presentaron las mayores mejorías en el VEF1 (100 ml IC 95% 16-184). La L-citrulina aumentó la L-arginina/ADMA plasmática, lo que en teoría podría prevenir el desacoplamiento de la NOS2 en el epitelio de la vía respiratoria, lo que restaura la biodisponibilidad del NO de las vía respiratoria y mejora la función pulmonar. Un estudio clínico fase II más amplio está en marcha para determinar la eficacia a largo plazo y la seguridad de las dosis altas de la L-citrulina como terapia complementaria para asmáticos obesos (NCT 03885245).
RESUMEN
Los pacientes con obesidad y asma tienen un riesgo mayor de tener descontrol en el asma y de responder poco a los corticoesteroides inhalados. El desacoplamiento de la NOS2 y la disfunción mitocondrial son mecanismos potenciales que aumentan la producción de oxidantes en las células epiteliales de la vía respiratoria, lo que podría explicar por qué los asmáticos obesos tienen biomarcadores de estrés oxidativo de la vía respiratoria más altos. No está del todo claro si este proceso es o no responsable de forma parcial del exceso de morbilidad en este grupo de pacientes, pero podría aumentar de manera potencial el riesgo de remodelación de las vía respiratoria y la resistencia a los corticoesteroides. Tomar antioxidantes no demostró ser útil en el asma, por lo tanto, el tratamiento del proceso subyacente que causa el estrés oxidativo es de forma probable una alternativa mucho mejor.
INSTRUCCIONES PARA FUTURAS INVESTIGACIONES
Comprender cómo la producción excesiva de ROS a partir de la disfunción mitocondrial en el asma asociada a obesidad deteriora el epitelio de las vías respiratorias y cómo esto causa cambios en la función pulmonar y reduce la respuesta al tratamiento.
Examinar más a fondo el papel del desacoplamiento de la NOS2 en la disfunción de las vías respiratorias en el asma asociada a obesidad y las estrategias terapéuticas potenciales dirigidas a aumentar la biodisponibilidad del NO como estrategia para mejorar el asma.
Mini-Symposium: Globesity and Paediatric AsthmaOxidative stress and obesity-related asthma
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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