El asma es una enfermedad respiratoria compleja, heterogénea pero una de las más comunes que afecta tanto a niños como a adultos en todo el mundo, con fenotipos diversos y mecanismos patogénicos subyacentes poco conocidos. En la última década, varios estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identificaron numerosas variantes genéticas responsables de la susceptibilidad al asma. Estas variantes, de forma principal no codificantes, desempeñan un papel regulador en la expresión génica y la heredabilidad del asma. A pesar de estos resultados, la genética no pudo explicar de forma completa el desarrollo del asma y tienen un valor limitado. El nuevo campo de la epigenética atrajo de forma reciente la atención de los investigadores. Los cambios epigenéticos como la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la expresión de microARN ya se estudiaron en varios proyectos de investigación, lo que podría conducir a una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad.
En esta revisión, se presentan los últimos avances de los estudios genéticos y epigenéticos en la susceptibilidad al asma y se discutirán más implicaciones. Además, se presentan los conocimientos actuales sobre la metilación del ADN de diferentes tipos de células inmunes en la sangre periférica, así como las alteraciones en la metilación de genes en el epitelio nasal y bronquial de pacientes asmáticos.2. Genética en el asma
Hoy en día, se acepta de forma amplia que la susceptibilidad al asma tiene un componente genético fuerte, como lo demuestran múltiples estudios. Identificar los loci genéticos específicos asociados con el asma y descubrir el mecanismo molecular en el que esos loci afectan el riesgo de desarrollar asma ayudará a la comunidad científica a desentrañar y comprender mejor las vías biológicas implicadas en la patogénesis del asma. El primer esfuerzo científico real para identificar la asociación entre genes específicos y la susceptibilidad al asma comenzó con las primeras publicaciones de secuenciación del genoma humano. Los dos enfoques principales utilizados son los estudios de vinculación y GWAS. Los estudios de vinculación tienen como objetivo identificar patrones de ADN que corresponden al fenotipo del asma en miembros de la familia con y sin asma, mientras que GWAS utiliza microarreglos de chips de polimorfismo de un solo nucleótido (PSN). El objetivo es identificar patrones de ADN o variaciones asociadas con los fenotipos o características del asma mediante la comparación de la secuencia completa de ADN de los individuos con la enfermedad con la de los individuos sin enfermedad de la misma etnia. Como los GWAS son estudios de población a gran escala que identifican polimorfismos en el genoma humano sin necesidad de genotipificar todo el genoma, se convirtieron en el método de estudio preferido en la genética del asma durante las últimas décadas.
2.1. GWAS del asma
El primer esfuerzo real para identificar todos los loci importantes que se corresponden con la susceptibilidad al asma fue el Estudio Colaborativo sobre la Genética del Asma (CSGA), publicado en 1997. Éste fue el primer estudio que consideró la heterogeneidad del asma y la hipótesis que diferentes genes regulan las características del asma en individuos de diferentes orígenes raciales. El estudio analizó pares de hermanos asmáticos de 3 grupos raciales diferentes (afroamericanos, caucásicos e hispanos) e identificó seis loci: 5p15 y 17p11.1−q ll.2 en afroamericanos; 11p15 y 19q 13 en caucásicos; 2q33 y 21q21 en hispanos. A medida que avanza la tecnología en la secuenciación del genoma, el número de estudios GWAS aumentó de manera exponencial, y varios loci se asociaron con la susceptibilidad al asma. Hay 8 metaanálisis relacionados con la genética en la susceptibilidad al asma y los resultados se presentan en la Tabla 1. Los genes estudiados y replicados con mayor frecuencia se analizan en el texto a continuación.
2.1.1. ORMDL3/GSDMB, PYHIN1
ORMDL3 es el tercer miembro de una clase de genes que codifican proteínas transmembrana ancladas en el retículo endoplásmico (RE) y regulan la síntesis de esfingolípidos, mientras que el gen GSDMB codifica un miembro de la familia de proteínas que contiene el dominio gasdermina y participa en la regulación de la apoptosis en las células. Los marcadores cercanos a los genes ORMDL3/GSDMB en el cromosoma 17q21 se asociaron por primera vez con el asma infantil por Moffatt MF et al en un GWAS en una muestra europea en 2007 (rs7216389 fue el marcador asociado de manera más fuerte con la enfermedad). El Consorcio GABRIEL, compuesto de forma principal por el mismo grupo de investigadores, amplió la muestra de GWAS en 2010, y confirmó la asociación con el locus 17q21 e identificó cinco genes adicionales (IL33 e IL1RL1, IL18R1, SMAD3 e IL2RB). La asociación del locus ORMDL3/GSDMB se replicó en el Consorcio EVE en los Estados Unidos. Sin embargo, estudios posteriores no lograron replicar los PSN asociados de manera más significativa entre los sujetos de ascendencia africana. Por otro lado, el Consorcio EVE identificó un locus de susceptibilidad para el asma en el gen PYHIN1 en el cromosoma 1q23 (miembro 1 de la familia del dominio pirina y HIN; un mediador principal de la actividad supresora de tumores del IFN en las células de cáncer de mama) que era único en individuos de ascendencia africana con el marcador rs1102000 que se asocia de forma más fuerte con el asma. Esto constituye la primera indicación de que las asociaciones específicas de ascendencia también contribuyen a la compleja arquitectura genética del asma.
2.1.2. Asociación entre loci de riesgo de asma y marcas potenciadoras de células inmunitarias (IL-33, IL1RL1, TSLP, IL33)
El Consorcio EVE replicó la asociación entre la susceptibilidad al asma y los PSN cercanos a IL33 (rs2381416) e IL1RL1 (rs10173081), aunque estudios posteriores mostraron una fuerte asociación con el asma atópica, pero no con el asma no atópica, mientras que también identificaron un locus de susceptibilidad cerca del gen TSLP (una citocina derivada de células epiteliales que regula la inflamación alérgica), donde un solo PSN (rs1837253) demostró ser protector contra el riesgo de asma TH2. Esta asociación condujo al desarrollo de agentes anti-TSLP para tratar el asma TH2.
En un metaanálisis de GWAS realizado por Demenais y colaboradores en 2018, se identificó un locus de susceptibilidad (rs20541) cerca de los genes IL13, RAD50 e IL4 asociados con el fenotipo de asma TH2. El papel fundamental de la IL-13 en la producción de IgE y la vía eosinofílica, junto con la asociación entre la IL-13 y la gravedad del asma, llevó a un cambio en el enfoque de la sociedad farmacéutica hacia el desarrollo de agentes anti-IL-13 para tratar el asma.
2.1.3. GWAS de diferentes poblaciones raciales
Demenais y colaboradores combinaron datos de poblaciones europeas, africanas, japonesas y latinas incluidas en el Consorcio Transnacional de Genética del Asma (TAGC) e identificaron 18 loci significativos en todo el genoma, incluidos casi todos los loci reportados de manera valiosa. El metaanálisis identificó como los 5 loci más significativos en los cromosomas 17q12-21 cerca de PGAP3 y ERBB2, 6p21.32 cerca de HLA-122 DRB1/-DQA1, 5q22.1 cerca de TSLP, 2q12 cerca de IL1RL1/IL18R y 9p24.1 cerca de IL33 tanto en la muestra completa como en el subconjunto que incluía sólo sujetos con asma de inicio temprano. En el último subconjunto, las variantes significativas en el locus 17q12-21 están más cerca de GSDMB y ORMDL3, hallazgos que están de acuerdo con los GWAS anteriores. El metaanálisis también mostró grandes superposiciones en las variantes genéticas con enfermedades autoinmunes e inflamatorias, pero también con enfermedades que se caracterizan como alérgicas o inmunomediadas.
2.1.4. GWAS de edad de inicio del asma
El asma de inicio temprano y el asma de inicio en la edad adulta representan fenotipos distintos de asma con diferencias en cuanto a la gravedad, la remisión de los síntomas, las comorbilidades y la proporción de sexos. Los estudios de Pividori y colaboradores y Ferreira y colaboradores utilizaron datos de genotipo y fenotipo del Biobanco del Reino Unido y realizaron varios GWAS: sujetos con asma, incluidos casos de inicio en la infancia (inicio antes de los 12 años) y casos de inicio en la edad adulta (inicio entre las edades de 26 y 65), sujetos sin asma (controles; mayores de 38 años) y dos GWAS (casos de inicio en la niñez y la edad adulta, de forma respectiva) en un esfuerzo por describir nuevos loci (adicionales al locus altamente replicado en 17q12-21) asociados con varias edades de inicio.
El estudio de Pividori y colaboradores identificó 61 loci independientes de asma, de los cuales 23 eran específicos de inicio en la niñez y uno era específico de inicio en la edad adulta, mientras que 37 se compartieron entre los subconjuntos. De manera interesante, 28 de los 61 loci identificados no se describieron de forma previa como asociados con el asma en estudios anteriores. El estudio también sugiere que los factores genéticos de riesgo tienen un papel más importante en el asma de inicio en la infancia que en el asma de inicio en la edad adulta, y como una afección más heterogénea, el papel de los factores no genéticos de riesgo parece ser de mayor importancia.
El estudio de Ferreira y colaboradores también identificó 98 asociaciones genéticas independientes para el asma de inicio en la niñez y 34 para el asma de inicio en la edad adulta, así como 109 genes diana probables de las variantes de riesgo. Al igual que con el estudio de Pividori y colaboradores, 28 de los 132 loci variantes replicados no se describieron en estudios anteriores como asociados con el asma. Ferreira y colaboradores también confirmaron el papel más grande de los factores genéticos del asma de inicio en la niñez en contraste con la heterogeneidad del asma de inicio en la edad adulta, donde los factores genéticos de riesgo se comparten con los factores ambientales y las comorbilidades.
2.2. Secuenciación del genoma completo
Una de las principales limitaciones de los GWAS es la observación de que la mayoría de los PSN asociados con la susceptibilidad al asma se encuentran en regiones no codificantes del genoma. Esto también se confirmó en el metaanálisis de TAGC. La forma óptima de resolver este problema es mediante el uso de la secuenciación del genoma completo (WGS), que parece ser superior para determinar con precisión los genotipos de las variantes de número de copias (VNC) y las variantes de frecuencia baja no detectadas por los estudios de asociación de todo el genoma. En un estudio publicado por Hoglund y colaboradores se analizaron 72 biomarcadores inflamatorios y se identificaron 18 asociaciones novedosas al utilizar el enfoque GWAS en datos de WGS, que no se detectaron al analizar los mismos biomarcadores con PSN genotipados o imputados. Este estudio sugiere que se puede mejorar el poder y la precisión de los GWAS cuando se utilizan datos de los WGS al tener la capacidad de identificar loci y nucleótidos de rasgos cuantitativos (QTN). Algunos programas, incluido el Consorcio de Asma en Poblaciones Africanas de las Américas (CAAPA) y el programa TransOmics para Medicina de Precisión (TOPMed) comenzaron a utilizar WGS, y ya se identificaron varias VNC, variantes estructurales y variantes raras de codificación.
3. Epigenética en el asma
La epigenética son características hereditarias que afectan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN en contraste con la genética. Los factores ambientales prenatales, como el tabaquismo materno y otros factores posteriores al nacimiento, como la contaminación del aire o el tráfico, los nutrientes y los fármacos, podrían ser los factores desencadenantes de los cambios epigenéticos. Las modificaciones epigenéticas se producen durante el desarrollo prenatal, la primera infancia y la adolescencia, ya que estos son los períodos de la vida en los que las personas son susceptibles a varios factores desencadenantes del asma. Aparte de la piel, el tracto respiratorio se expone de forma directa al medio externo y, como resultado, la mucosa bucal, el epitelio nasal y bronquial se someten en primer lugar a alteraciones epigenéticas. Además, de forma aproximada 17 estudios y metaanálisis identificaron los patrones de metilación de las células inmunitarias en sangre total y periférica de pacientes asmáticos.
La metilación del ADN, las modificaciones de histonas postraduccionales y la expresión de microARN son los mecanismos epigenéticos más comunes identificados y tienen un papel regulador en las respuestas inmunitarias y la expresión génica en el asma. Además, es importante señalar que el epigenoma es distinto para cada tipo de célula.
Varios estudios como los estudios de asociación de todo el epigenoma (EWAS), proyectos experimentales y de observación, se realizaron y publicaron los años anteriores en un esfuerzo por aclarar la interacción entre el medio ambiente y vías inmunes específicas que se someten a regulación epigenética.
3.1. Metilación del ADN
Entre los mecanismos epigenéticos, el más descrito en la literatura es la metilación del ADN CpG, que se refiere a la adición de un grupo metilo a una citocina en un dinucleótido CpG y, por lo tanto, la citocina se convierte en 5’-metilcitocina. La metilación se cataliza por metiltransferasas de ADN (DNMT1, DNMT2 y DNMT3) [39]. La metilación del ADN en los islotes CpG cerca de la región promotora de los genes de forma general conduce a la represión de la transcripción, mientras que la hipometilación tiene como resultado el aumento de la expresión génica.
Los EWAS son principalmente estudios transversales y, por esa razón, no pueden distinguir si el cambio epigenético precede al desarrollo de la enfermedad y tiene una relación causal o es sólo una consecuencia. Cabe destacar que los EWAS realizados en el epitelio nasal presentan un mayor grado de reproducibilidad en otras cohortes que los EWAS en sangre. Según los datos actuales, los EWAS de origen sanguíneo son de forma principal representativos de la parte eosinofílica de la enfermedad, mientras que los EWAS del epitelio nasal reflejan los cambios de metilación y la desregulación de las células epiteliales de las vías respiratorias en el tracto respiratorio. Todos estos hallazgos recientes implican que el patrón de metilación es específico de células y tejidos. Por otro lado, se observa una superposición significativa de los cambios de metilación en las células nasales con los observados en las células del epitelio bronquial, que son difíciles de obtener, en especial en los niños. Algunos genes eran comunes tanto en EWAS de base sanguínea como en el epitelio nasal, como ACOT7, EPX, GJA4 y METTL1. Estos resultados llevan a la conclusión de que, además de la especificidad celular de los sitios de metilación de CpG, también existe un efecto epigenético entre tejidos.
Los patrones de metilación del ADN se analizan a continuación, divididos en dos secciones separadas que incluyen células inmunitarias de la sangre y células epiteliales de las vías respiratorias.
3.1.1. Células inmunes
Granulocitos
El tipo de células mejor estudiado son los eosinófilos. Los genes diana de la modificación epigenética de los eosinófilos implicados en la fisiopatología del asma están hipometilados y este hecho afecta las funciones inmunes de los eosinófilos, la interacción con otras PBMC y ciertas funciones pulmonares. Por ejemplo, los genes implicados en la remodelación de las vías respiratorias (COL15A1, RB1, FOXP1, CCDC19), la secreción de surfactante (ACOT7, PPT2) y la producción de óxido nítrico en las vías respiratorias (ACP5), así como los genes asociados con la producción y transmisión de señales de citocinas (IL5RA, DICER1) y la fagocitosis en sangre (SERPINC1) se caracterizan por una metilación disminuida en sujetos asmáticos.
Hay pocos datos disponibles para otras células granulocíticas. Por ejemplo, la hipometilación del gen de la histidina descarboxilasa (HDC) de los basófilos y las células cebadas se asocia con un aumento de la formación de histamina, un mediador inflamatorio significativo en el asma alérgica.
Células mononucleares
Los monocitos sanguíneos se diferencian en macrófagos tisulares in vitro mediante la desmetilación de genes fagocíticos mediante enzimas TET. Se realizó un estudio para evaluar las alteraciones en la metilación del ADN de los monocitos sanguíneos en individuos con distintos fenotipos de asma (eosinofílica, neutrofílica y paucigranulocítica), y se descubrieron nueve loci comunes, todos hipermetilados. Estos nueve loci, por ejemplo NRG1, SYNM, TBX5, FAM19A4, participan todos en la remodelación y la alteración de las vías respiratorias, así como en la función de los macrófagos. Por otro lado, se encontraron varios cambios de metilación y se correlacionaron con fenotipos inflamatorios específicos del asma y podrían usarse como biomarcadores para diagnosticar o guiar el tratamiento en el futuro. Las células T CD4 + vírgenes se diferencian en células Th1 por la metilación de la región promotora de la IL-4 y la desmetilación de sitios CpG dentro del gen del interferón gamma (IFN-γ), mientras que la diferenciación en células Th2 se asocia con la desmetilación en los promotores de la IL-4 y la IL- 13 que permiten la unión de los factores de transcripción STAT6 y GATA3. Sin embargo, las células Th2 podrían reactivar la producción de IFN-γ al desmetilar el gen promotor y este hecho prueba la plasticidad epigenética de la producción de IFN-γ en estas células mediada por STAT4 y T-box expresados en células T (T-bet). Además, se requiere la desmetilación del gen de la proteína de caja cabeza de tenedor 3 (FOXP3) para activar el papel supresor de las células T reguladoras. Los niveles altos de contaminación del aire provocan la hipermetilación de FOXP3 en las células Treg de sangre periférica y su deterioro funcional en individuos asmáticos.
Las células Th17, un tercer subconjunto de células T CD4+, son cruciales para la defensa del sistema inmunológico contra hongos y bacterias extracelulares y también participan en la patogénesis del asma. Mukasa y colaboradores demostraron que el linaje celular Th17 está sujeto a plasticidad epigenética mediante la remodelación de la estructura de la cromatina. La metilación del ADN también es importante para la diferenciación de células T CD8+ vírgenes en células efectoras en condiciones no patológicas, mientras que es necesario diseñar estudios sobre epigenética del asma.
En un estudio experimental, los sujetos alérgicos a los ácaros del polvo doméstico tenían un epigenoma de células B+ diferente al de los no alérgicos con 451 loci metilados de forma diferencial. Un subconjunto de linfocitos B produce IgE en el asma alérgica y los genes más importantes asociados con la presentación de antígenos y la transmisión de señales de la IL-4 como CCDC80, DAPK3, LOXL1, PROC, FUCA2, SP100, ITCH, presentan metilación aumentada. Además, el promotor del gen CYP26A1 implicado en el aclaramiento del ácido retinoico presenta hipermetilación en células B de individuos asmáticos. No hay datos disponibles sobre la metilación del ADN de las células asesinas naturales y dendríticas de pacientes asmáticos.
3.1.2. Células de las vías respiratorias
El tracto respiratorio es el objetivo del sistema inmunológico en el asma bronquial y se forma por células epiteliales de las vías respiratorias, células caliciformes, fibroblastos y células del músculo liso de las vías respiratorias. Las células epiteliales nasales son más accesibles que las células epiteliales bronquiales y se necesitan técnicas menos invasivas para obtener muestras de las células nasales. Por estas razones, la información sobre la metilación del ADN de las células de las vías respiratorias en el asma infantil se deriva de forma principal de estudios del epitelio nasal. Forno y colaboradores definieron un panel de 30 CpG en su cohorte de 483 niños en edad escolar en Puerto Rico que podría usarse para predecir la atopía y el asma atópica. Además, no se dispone de estudios a partir de muestras de esputo y sólo se realizó un pequeño estudio en muestras de saliva de niños atópicos.
3.2. Modificaciones de histonas
El ADN se empaqueta por histonas centrales para formar una estructura de cromatina organizada. Las histonas centrales consisten en H2A, H2B, H3 y H4. Las modificaciones postraduccionales de las histonas, como acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación y ADPribosilación en las colas de las histonas centrales, representan otro mecanismo epigenético clásico importante en numerosas enfermedades, incluido el asma bronquial, aunque no se estudió de forma amplia como la metilación del ADN. La acetilación de las histonas por la histona acetiltransferasa (HAT) por lo general da como resultado una estructura laxa de cromatina, accesible de manera fácil a los factores de transcripción que conducen a la activación de la expresión génica. Por otro lado, la desacetilación de las histonas por la histona desacetilasa (HDAC) da como resultado el silenciamiento de los genes. La actividad de la HAT está elevada en biopsias tanto en adultos como en niños y la relación HAT/HDAC cambia según la gravedad del asma. Los inhibidores de la HDAC, en particular HDAC2, son posibles terapias dirigidas contra el asma, pero los resultados de los ensayos clínicos hasta ahora son controvertidos.
Las HDAC participan en el desarrollo de las células T y su inhibición podría conducir a enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. Además, la actividad defectuosa de HDAC2 se encuentra en fenotipos de asma grave sensibles a corticoesteroides y los ratones con células T deficientes en HDAC1 presentan un aumento del reclutamiento de eosinófilos y producción de citocinas Th2. La HDAC1 desempeña un papel importante en la reparación y la remodelación del epitelio de las vías respiratorias y se eleva en el asma grave caracterizada por remodelación de las vías respiratorias en comparación con el asma leve.
La acetilación de la histona H3 lisina 18 (H3K18) aumenta la expresión de EGFR y STAT6, como se espera que ocurra en el epitelio de los pacientes asmáticos.
Además, la metilación de histonas se asocia con la diferenciación de células T CD4+. La trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3) se relaciona con un aumento de la transcripción tanto del IFN-γ como de la IL-4. La H3K27me3 puede tener varias funciones en la transcripción de genes de acuerdo con la ubicación de la histona en comparación con la ubicación del gen. Por ejemplo, la H3K27me3 inhibe la producción de la IL-4 en las células TH1 mientras que en células las TH2, la H3K27me3 reprime al IFN-γ. Se observó una disminución de la H3K27me3 por la desmetilasa JMJD2D en el promotor del gen VEGF en las células del músculo liso de las vías respiratorias asmáticas. La ubicación de H3K4me3 y H3K27me3 alrededor de genes de las células dendríticas contribuye a la determinación de su estado inflamatorio y su transición a células presentadoras de antígenos.
Es aceptable de forma amplia que las modificaciones postraduccionales de las histonas desempeñan un papel clave en la patogénesis del asma y es necesario realizar más estudios para comprender de forma clara su contribución a las respuestas inmunitarias, la interacción con los factores de transcripción y entre las diferentes modificaciones.
3.3. Expresión de microARN (miR)
Los miARN son de forma aproximada 20 nucleótidos de largo, no codificantes, de ARN altamente conservado que actúan como reguladores de la expresión génica y controlan la traducción de hasta 60% de los ARNm por medio de la desestabilización del ARNm. Hay diferencias en la expresión de miR en el asma en comparación con controles sanos, de forma principal de una manera específica de células. Los MiRNA, como MiRNA let-7f, MiRNA-9, MiRNA-17-18-19-20-92, MiRNA-26a/b, MiRNA-27a/b, MiRNA125b, MiRNA-155, polarizan los macrófagos hacia un proinflamatorio Fenotipo M1 mientras que miRNA let-7a/b/c/d/e, MiRNA-21, MiRNA-34, MiRNA-124, MiRNA-146a/b, MiRNA-223-3p, MiRNA-511-3p promueven la polarización hacia un fenotipo antiinflamatorio M2.
En concreto, el miARN-19 aumenta su expresión en el epitelio de los pacientes asmáticos graves, se dirige al ARNm de TGFB2, y contribuye así a la remodelación de las vías respiratorias. Además, la IL-13 induce la disminución de miARN-34/449 en las células epiteliales bronquiales y aumenta in vitro la expresión de miR-21 y miR-126. MiR-21 y miR-126 aumentan su expresión en pacientes asmáticos en comparación con controles, en especial en pacientes sin tratamiento. Además, miR-21 contribuye a la producción y la proliferación de eosinófilos, mientras que miR-223 lo suprime. La sobreexpresión de miR-21 se asocia con la diferenciación in vitro de células Th2, mientras que miR-27 y miR-128 reducen la producción de IL-4 e IL-5 a partir de células T CD4+. El miRNA-21 es el miR mejor estudiado en el asma y sus niveles altos se relacionan con la represión de IL-12p35 en el suero de asmáticos y para la insensibilidad a los esteroides, lo que implica que podría utilizarse como biomarcador para monitorizar la respuesta al tratamiento con esteroides.
Además, miR-15a, miR-15b y miR-20a disminuyen su expresión en las células T CD4+ de pacientes pediátricos atópicos con asma en contraste con los sujetos atópicos y no atópicos. La disminución de la expresión de miR-15a conduce a la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEFGA) en el esputo y el suero de los asmáticos.
En la sangre periférica de asmáticos, miR-625-5p, miR-22-3p y miR-513a-5p disminuyen su expresión en comparación con los controles. Los genes diana de estos miARN (CBL, PPARGC1B y ESR1), disminuidos en su expresión de manera inversa en sangre, pertenecen a las vías de transmisión de señales de PI3K-AKT y el factor nuclear κβ (NF-κβ) y podrían relacionarse con las concentraciones más bajas de IFN-γ, TNF-α, IL-12 e IL-10 en plasma. En modelos de ratón deficientes en miR-155, se observó un aumento en la remodelación de las vías respiratorias y la inhibición in vitro de miR-133a en las células del músculo liso bronquial humano tiene como consecuencia el aumento de la expresión de RhoA, una proteína clave en la contractilidad de las células musculares de las vías respiratorias. Los hallazgos de los estudios de miR se resumen en Tabla 2.
4. Conclusiones
El asma es una enfermedad compleja con múltiples fenotipos basados en la genética subyacente y las interacciones con los factores ambientales. El uso de WGS en GWAS ayudará a identificar nuevos loci genéticos que predicen el riesgo y la gravedad del asma. Los marcadores epigenéticos se utilizarán para predecir la respuesta del tratamiento a nuevas terapias y guiar el tratamiento. Los niveles alterados de miARN conducen a la modulación de la transmisión de señales de las citocinas que orquestan la inflamación alérgica de las vías respiratorias y el asma. Por tanto, el desarrollo de terapias dirigidas a miARN podría ser una medida terapéutica prometedora. Las direcciones futuras del manejo clínico se dirigen hacia la terapia personalizada mediante la farmacogenética y la farmacoepigenética, aunque se requieren más estudios y avances en estos campos.
Genetics and Epigenetics in Asthma
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. María del Carmen Zarate Hernández Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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