Introducción
Los antagonistas muscarínicos se consideraron eficaces sólo para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y no para el asma, ya que se creía que el tono colinérgico (vagal) era el único componente reversible de la enfermedad. En el asma, los antagonistas muscarínicos se consideraron menos eficaces como broncodilatadores que los agonistas β2, ya que se creía que el componente colinérgico de la broncoconstricción era pequeño en comparación con los efectos constrictores directos de los mediadores inflamatorios o leucotrienos.
Sin embargo, los estudios que comparan el antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) tiotropio con el agonista β2 de acción prolongada (LABA) salmeterol en pacientes con asma demostraron de forma clara que los LAMA son tan efectivos como los LABA, en términos de broncodilatación, resultados reportados por los pacientes y exacerbaciones. Sin embargo, el tiotropio se desarrolló de manera inicial y luego se aprobó sólo para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC, a pesar de que ya se dispone de pruebas sólidas de su eficacia en el asma.De manera reciente, se estudió a los LAMA, en un inicio al tiotropio, luego glicopirronio y umeclidinio, como terapia complementaria en pacientes con asma, en particular en pacientes que tienen síntomas persistentes de asma o exacerbaciones a pesar del tratamiento optimizado con corticoesteroides inhalados (CEI)/LABA. De hecho, tanto el documento de estrategia de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) como la guía del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma colocan al tiotropio antes que los medicamentos biológicos o los corticoesteroides orales (CEO). Además, la Sociedad Europea Respiratoria (ERS)/La Sociedad Americana del Torax (ATS) y el Grupo de Trabajo sobre el Asma Grave recomiendan al tiotropio como complemento de CEI/LABA en pacientes con asma grave de manera independiente del fenotipo. Hoy en día, varios LAMA se aprobaron o están en desarrollo clínico para el tratamiento del asma como combinación triple de un solo inhalador con un LABA y CEI. Además, aunque sólo se realizó un ensayo controlado aleatorizado (ECA) en pacientes con asma y EPOC concomitantes, es probable que los LAMA se utilicen cada vez más también en estos pacientes.
Esta revisión analiza el fundamento científico para el uso de LAMA en el asma y evalúa de manera crítica la evidencia sobre los efectos clínicos de los LAMA en el asma (incluso de estudios con un LAMA usado en un inhalador separado o como parte de un tratamiento de combinación triple con un solo inhalador). También se considera el uso futuro de los LAMA en la práctica clínica.
Mecanismos potenciales de acción de los LAMA en el asma
El tono contráctil de las vías respiratorias se controla de manera principal por el nervio vago, por lo general aumentado en el asma (Figura 1). La contracción del músculo liso de las vías respiratorias (MLVR), debida al neurotransmisor acetilcolina (ACh), se produce mediante la estimulación de los receptores muscarínicos de la ACh (RmACh) M3, que se expresan en todo el árbol bronquial, incluidas las vías respiratorias centrales y periféricas (pequeñas), incluso si la inervación vagal a nivel periférico está limitada o ausente. La ACh también se produce por el epitelio de las vías respiratorias y por células no neuronales, como las células inflamatorias, que actúan como una hormona paracrina o autocrina: la denominada “ACh no neurogénica”. Por el contrario, la activación de los RmACh M2 postsinápticos contrarresta la relajación mediada por los adrenorreceptores β en el MLVR, mientras que la expresión en las neuronas parasimpáticas presinápticas limita la liberación de ACh al actuar como un autorreceptor.
La inflamación de las vías respiratorias causada por factores ambientales o infecciosos, junto con el daño epitelial inducido por la inflamación, aumenta la exposición de las terminaciones nerviosas sensoriales, la estimulación de los nervios sensoriales, la liberación de ACh ganglionar y posganglionar por mediadores inflamatorios y la atenuación de la función autoinhibidora del RmACh M2. El tono aumentado del MLVR generado por la ACh aumenta la contractilidad en respuesta a estímulos contráctiles adicionales, lo que sugiere que la broncoconstricción en sí mejora la reacción a desencadenantes adicionales (hiperreactivos). Los estudios en modelos animales de exposición a antígenos demuestran que la hiperreactividad de las vías respiratorias (HVA) está mediada por una mayor liberación de ACh de los nervios vagos. La inmunoglobulina E también parece amplificar la contracción de las vías respiratorias al facilitar la liberación de ACh de los nervios colinérgicos, quizás debido a una disfunción de RRmACh M2 en las terminaciones nerviosas.
El aumento de la transmisión de señales de los receptores de la ACh (RmACh M1, M2 y M3) puede desempeñar un papel no sólo en el aumento de la broncoconstricción, sino también en la secreción de moco, la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias. De hecho, tanto la ACh neurogénica como la no neurogénica contribuyen a la inflamación y remodelación del tracto respiratorio. Cuando aumenta el tono colinérgico, los antagonistas de los RmACh reducen la contracción de MLVR debido a la activación colinérgica. Como se demostró tanto en modelos animales como en humanos, el aumento de la actividad contráctil se traduce en HVA, por lo que los LAMA pueden bloquear la transmisión de señales de la ACh y pueden prevenir el aumento de la contractilidad de MLVR inducida por el tono colinérgico y la reducción de la HVA. Los LABA y los LAMA modulan el tono bronquial por medio de diferentes vías. Las interacciones entre estas vías no se comprenden del todo, sin embargo, hay interferencias en muchos niveles en las células del MLVR reguladas por la actividad de los canales de potasio dependientes del calcio y por las proteínas tirosina cinasa, además de la inhibición de la liberación epitelial de la ACh no neuronal.
El uso de los LAMA en el asma se respalda por la evidencia de las interacciones medicamentosas entre los LAMA y los CEI y/o los LABA. El tratamiento con corticoesteroides in vitro reduce la sensibilidad del MLVR a la ACh, y aumenta los niveles de los RRmACh M2 autoinhibidores prefuncionales en las neuronas parasimpáticas de las vías respiratorias, lo que reduce la liberación de ACh y aumenta la degradación de la ACh por las colinesterasas, lo que reduce la actividad de los RmACh M2 y M3 en el MLVR. La coadministración de beclometasona y glicopirronio mostró una relajación significativa de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias humanas sensibilizado de manera pasiva precontraído por la histamina, lo que provocó una inhibición submáxima/máxima del tono contráctil en los bronquios medianos y las vías respiratorias pequeñas. La combinación de CEI/LAMA mejoró de forma sinérgica la relajación sólo de los bronquios medianos y pequeños sensibilizados de manera pasiva, asociada con una mayor síntesis de AMPc. Esta evidencia sobre las vías respiratorias sensibilizadas sugiere el posible papel terapéutico de las combinaciones de CEI/LAMA, aunque pocos estudios clínicos evaluaron tales combinaciones. Además, en un entorno experimental ex vivo, la combinación triple CEI/LABA/LAMA de dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y glicopirronio (BDP/FF/G) relajó de forma sinérgica las vías respiratorias medianas y pequeñas; en particular, la relación de concentración 100:6:10 dio como resultado un efecto broncorrelajante sinérgico muy fuerte. Dicha interacción sinérgica se relacionó con la activación de los receptores de glucocorticoides intracelulares y la proteína G de la subunidad Gsα de los receptores adrenérgicos β2, lo que llevó a la modulación de la vía de la proteína cinasa A dependiente del monofosfato de adenosina cíclico.
En general, la información de las investigaciones farmacológicas demostró el potencial de interferencia entre los LAMA y los CEI y los LABA, lo que puede resultar en interacciones sinérgicas. Estos mecanismos pueden contribuir a los hallazgos clínicos, revisados más adelante en este artículo, de la superioridad de la terapia con CEI/LABA LAMA sobre la terapia con CEI/LABA en los resultados clínicos en pacientes con asma.
Evidencia clínica inicial de los LAMA en el asma
Los estudios realizados hace 45 años demostraron la eficacia broncodilatadora del bromuro de ipratropio tanto en el asma como en la EPOC. El bromuro de ipratropio fue menos eficaz que el salbutamol, agonista β2 de acción corta (SABA) en el asma, aunque ambos fármacos fueron eficaces de igual modo en la EPOC. Esto, junto con un inicio de acción más lento, dio como resultado que los SAMA se convirtieran en la segunda opción como medicación de alivio o se usaran sólo en las exacerbaciones agudas. No obstante, el principio de mejorar el tono colinérgico mediante antagonistas muscarínicos se aplicó durante décadas en el asma, en especial en pacientes con asma nocturna, ya que los mecanismos colinérgicos contribuyen a la variación diurna del tono vagal. De hecho, un estudio mecanicista realizado por O'Connor y sus colegas en 1996 mostró que el tiotropio mejoró la función pulmonar y protegió contra la broncoconstricción inducida por la metacolina en pacientes con asma atópica leve. Los mismos efectos se demostraron para el glicopirrolato por Hansel y sus colegas diez años después. Ambos estudios proporcionaron evidencia mecanicista de que el antagonismo muscarínico de acción prolongada podría tener un beneficio clínico potencial en pacientes con asma. Sin embargo, los LAMA se desarrollaron de forma inicial con un enfoque en la EPOC.
En 2008, se investigaron los efectos del tiotropio en 472 pacientes con EPOC y asma concomitante. Los pacientes elegibles tenían un diagnóstico médico de asma antes de los 30 años, un diagnóstico actual de EPOC con obstrucción fija del flujo de aire y un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, recibían CEI durante ≥1 año antes del ingreso al estudio y tenían una respuesta broncodilatadora documentada de ≥200 ml y ≥12% de mejora en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1). Las mejoras en la función pulmonar y las reducciones en el uso de salbutamol con tiotropio en ese estudio fueron consistentes con los cambios reportados en pacientes con EPOC y sin asma.
Un estudio más pequeño examinó los efectos del tiotropio sobre las mejoras a corto plazo de la función pulmonar en pacientes con asma grave no controlada a pesar de dosis medias a altas de CEI y al menos otro medicamento controlador, que incluía corticoesteroides orales en aproximadamente 25% de la población reclutada. Después de cuatro semanas de tratamiento, el tiotropio fue más eficaz en pacientes con niveles más bajos de eosinófilos en el esputo. De manera similar, Kapoor y colegas describieron a un paciente con asma grave dependiente de CEO, en quien la dosis de CEO pudo reducirse de forma sustancial después del inicio del tiotropio.
En 2010, Peters y colegas publicaron los resultados de un estudio financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre para evaluar el papel del tiotropio como terapia de incremento en pacientes con asma leve a moderada, cuya enfermedad no se controlaba a pesar de dosis bajas de CEI (80 µg de beclometasona dos veces al día). En este estudio cruzado de tres vías, doble simulación y controlado con placebo, 210 pacientes se trataron con: una dosis doble de CEI (es decir, 160 µg de beclometasona dos veces al día); CEI (80 µg de beclometasona dos veces al día) más LABA (50 µg de salmeterol dos veces al día); y CEI (80 µg de beclometasona dos veces al día) más tiotropio (18 µg uno al día), durante 14 semanas cada uno con un período de lavado de 2 semanas entre tratamientos. La adición de tiotropio fue superior a la duplicación de la dosis del CEI en términos del flujo máximo matutino y vespertino, el VEF1 antes de la dosis y la proporción de días de control del asma (Figura 2). Además, el tiotropio no fue inferior al salmeterol en todos los resultados del asma con una mejoría mejor de manera significativa en el VEF1 antes de la dosis. Aunque este estudio no evaluó la función de los LAMA como tratamiento complementario de dosis media o alta de CEI/LABA en el asma grave, proporcionó pruebas sólidas de una función potencial de los LAMA en una población con una gran necesidad médica insatisfecha.
Tiotropio en el asma: el programa UniTinA
Para probar de manera subsecuente la eficacia del tiotropio en el asma, se llevó a cabo un gran programa de ensayos clínicos (UniTina-asma) en más de 6000 adultos, adolescentes y niños. Este programa incluyó a pacientes con asma leve, moderada y grave, con tiotropio administrado en la formulación de Respimat, siempre como adición de CEI mediante un inhalador separado, con o sin LABA según la gravedad de la enfermedad.
Los estudios PrimoTina fueron dos ensayos idénticos de 48 semanas, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego en 912 adultos con asma grave, que presentaban síntomas a pesar de dosis moderadas a altas de CEI (≥800 μg de budesonida o equivalente) y LABA. Los pacientes elegibles tenían un VEF1 posbroncodilatador ≤80% del pronóstico y una relación entre el VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF) ≤70%, eran no fumadores de por vida o tenían antecedentes de tabaquismo <10 paquetes-año sin fumar en el año anterior a la inscripción, y ≥1 exacerbación en el año anterior que llevó al uso de corticoesteroides sistémicos. Se excluyó a los pacientes con EPOC. Durante un período de selección de cuatro semanas y durante todo el ensayo, los pacientes continuaron con su propio CEI/LABA, y luego se aleatorizaron a tiotropio 5 μg o placebo por medio de Respimat una vez al día por la mañana. Se definieron tres criterios coprimarios de valoración en secuencia jerárquica: respuesta máxima y mínima del VEF1 a las 24 semanas, y tiempo hasta la primera exacerbación que requirió corticoesteroides sistémicos durante todo el período de prueba.
Después de 24 semanas, las diferencias medias del tratamiento fueron de 120 ml en el VEF1 pico y 99 ml en el VEF1 mínimo. Dado que estas diferencias fueron muy significativas en ambos ensayos de manera individual, también se pudo probar el tercer criterio coprimario de valoración en este análisis agrupado: hubo un aumento de 56 días en el tiempo hasta la primera exacerbación grave, cociente de riesgo 0.79, p = 0.03 (Figura 3A). Entre los criterios secundarios de valoración, hubo grandes mejoras en las puntuaciones del Cuestionario de control del asma (ACQ) y del Cuestionario de Calidad de Vida del Asma (AQLQ) en ambos brazos, con sólo pequeñas diferencias entre los tratamientos, aunque el tiotropio alcanzó significación en un ensayo. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos brazos; el porcentaje de pacientes que reportaron sequedad de boca (1.8% con tiotropio y 0.7% con placebo) fue menor que el reportado en la mayoría de los ensayos de EPOC.
La adición de tiotropio al CEI en 2103 pacientes con asma moderada se probó en los estudios MezzoTinA, dos ensayos repetidos controlados con placebo y con activo, doble ciego, doble simulación, de 24 semanas. Los pacientes se asignaron al azar a uno de cuatro brazos: tiotropio Respimat 2.5 o 5 μg una vez al día por la noche, salmeterol 50 μg mediante un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI) dos veces al día o placebos combinados. El asma moderada se definió como una dosis de CEI de 400-800 μg de budesonida o equivalente, que se continuó durante todo el estudio al usar el propio dispositivo del paciente. Los pacientes elegibles eran sintomáticos (ACQ ≥1.5), con VEF1 prebroncodilatador de 60-90% predicho, respuesta broncodilatadora significativa al salbutamol y las mismas restricciones para fumar que antes. No hubo requisitos de antecedentes de exacerbaciones. Se definieron tres criterios coprimarios de valoración en secuencia jerárquica: respuesta máxima y mínima del VEF1 a las 24 semanas en los ensayos separados y tasas de respuesta ACQ-7 en el análisis agrupado. Las respuestas pico y valle del VEF1 fueron mayores de manera significativa con tiotropio y salmeterol que con placebo en ambos estudios. La diferencia combinada frente a placebo en el VEF1 pico fue 185 ml con tiotropio 5 μg, 223 ml con tiotropio 2.5 μg y 196 ml con salmeterol (todos p < 0.0001); las diferencias en el VEF1 valle fueron 146, 180 y 114 ml, de manera respectiva (Figura 3B). Hubo más respondedores ACQ-7 con tiotropio 5 μg (OR 1.32, p = 0.035) y 2.5 μg (1.33, p = 0.031) y con salmeterol (1.46, p = 0.0039) que placebo. No se identificaron señales de seguridad.
Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados en los dos conjuntos de estudios; los efectos del tiotropio 2.5 y 5 µg fueron independientes de la edad, el sexo, el VEF1 inicial, la respuesta broncodilatadora, los antecedentes de tabaquismo, la tasa de exacerbaciones previas y el estado alérgico en la enfermedad moderada o grave. Las mejoras en el VEF1 y las tasas de exacerbación también fueron independientes de los eosinófilos en sangre y otros marcadores del fenotipo T2.
Durante más de dos décadas, el broncodilatador de acción prolongado preferido agregado a los CEI en el asma es un LABA, y la mayoría de los médicos tienen la impresión de un efecto mayor del LABA en comparación con LAMA. Esto podría deberse a que los estudios de adición de LAMA se realizaron sobre todo en asma sintomática grave, además de CEI + LABA. Al menos tres estudios realizaron una comparación directa de la eficacia relativa de agregar un LABA o LAMA en el asma (leve a) moderada. En el estudio TALC en pacientes con asma leve a moderada, la adición de tiotropio (por medio de HandiHaler) no fue inferior a la adición de salmeterol para todos los resultados evaluados y aumentó el VEF1 prebroncodilatador más que el salmeterol (diferencia 0.11 L; p = 0.003). En un estudio de pacientes con asma persistente moderada y B16-Arg/Arg, el tiotropio tampoco fue inferior al salmeterol. Al final, en los estudios de MezzoTinA, el efecto de ambas dosis de tiotropio sobre el VEF1 valle fue un poco mayor que el del salmeterol (Figura 3B). En general, por lo tanto, el efecto sobre la función pulmonar de la adición de tiotropio parece al menos tan bueno como el del salmeterol. Los resultados de los ECA muestran que el tiotropio es eficaz en adultos en todos los rangos de gravedad del asma desde el Paso 2 al Paso 5 de GINA, y es eficaz y bien tolerado en adolescentes y niños con asma de moderada a grave.
Los resultados positivos de eficacia del programa UniTina-asma junto con el buen perfil de seguridad llevaron a la aprobación del tiotropio como el primer LAMA para el tratamiento del asma en adultos y niños.
Combinaciones triples de CEI/LABA/LAMA en un solo inhalador en el asma
Se comparó la eficacia y seguridad de la terapia triple con inhalador único con BDP/FF/G extrafino (100/6/10 µg o 200/6/10 µg, dos inhalaciones dos veces al día por medio de pMDI) con las dosis correspondientes de CEI/LABA (BDP/FF vía pMDI) en pacientes con asma no controlada en los ensayos clínicos de fase III TRIMARAN (CEI de dosis media; N = 1155) y TRIGGER (CEI de dosis alta; N = 1437) (Tabla 1). Los criterios de inclusión clave fueron VEF1 prebroncodilatador <80% del predicho con reversibilidad >12% y >200 ml después de salbutamol inhalado, asma no controlada (ACQ-7 ≥1.5) y ≥1 exacerbación en el año anterior (que requirió tratamiento con corticoesteroides sistémicos o una visita al departamento de emergencias o ingreso al hospital). Los criterios coprimarios de valoración de ambos estudios fueron el VEF1 antes de la dosis matutina en la semana 26 y la tasa de exacerbaciones moderadas y graves durante 52 semanas. Una exacerbación grave se definió como un empeoramiento del asma que necesitaba corticoesteroides sistémicos, mientras que una exacerbación moderada se definió mediante varios criterios, incluido el despertar nocturno, el aumento del uso de analgésicos y la disminución del FEM. La terapia triple tuvo un efecto mayor sobre (a) el cambio en el VEF1 antes de la dosis desde el inicio hasta la semana 26 (57 ml en TRIMARAN, p = 0.0080; 73 ml en TRIGGER, p = 0.0025; Figura 4A) y (b) la tasa de exacerbaciones moderadas y graves (15% menor en TRIMARAN, p = 0.033; 12% menor en TRIGGER, p = 0.11; Figura 4B). Un análisis agrupado preespecificado (un criterio de valoración secundario clave) reportó una reducción de 23% en la tasa de exacerbaciones graves a favor de DPB/FF/G (p = 0.008), lo que lleva a una interpretación razonable de que el patrón general de resultados apoya un mayor beneficio de BDP/FF/G en las exacerbaciones en comparación con BDP/FF. No hubo diferencias entre los tratamientos para el cambio en la puntuación total del ACQ-7 o el uso de medicación de rescate. El estudio TRIGGER también mostró que BDP/FF/G era similar a BDP/FF más tiotropio para la función pulmonar y las exacerbaciones.
Se observaron beneficios adicionales con la terapia triple para la función pulmonar y las exacerbaciones, pero no pareció haber diferencia de tratamiento para los síntomas. Esto puede reflejar la insensibilidad del instrumento (ACQ-7) para detectar diferencias de tratamiento.
El estudio IRIDIUM fase III, de 52 semanas (N = 3092) investigó los efectos de la terapia triple de furoato de mometasona (MF)/acetato de indacaterol (IND)/bromuro de glicopirronio (GLY) una vez al día en comparación con el CEI/LABA combinaciones MF/IND (una vez al día) y fluticasona/salmeterol (500/50 µg, dos veces al día) en pacientes con asma mal controlada (tabla 1). Se compararon dosis medias y altas de MF/IND/GLY (80/150/50 y 160/150/50 µg de manera respectiva) con dosis medias y altas de MF/IND (160/150 µg y 320/150 µg de manera respectiva), con la dosis más alta de MF en el brazo de CEI/LABA necesaria por un aumento en la masa de partículas finas de MF (y por lo tanto depósito pulmonar) cuando se formula como terapia triple en comparación con CEI/LABA. Los principales criterios de inclusión fueron similares a los de los estudios TRIMARAN y TRIGGER, y los pacientes debían cumplir criterios similares de VEF1, reversibilidad, ACQ-7 y antecedentes de exacerbaciones al ingresar al estudio mientras tomaban CEI/LABA en dosis media o alta. El criterio principal de valoración fue el cambio mínimo del VEF1 desde el valor inicial en la semana 26; las dosis media y alta de MF/IND/GLY tuvieron efectos mayores en comparación con los tratamientos respectivos MF/IND (diferencias medias 76 mL, p < 0.001 y 65 mL, p < 0.001, de manera respectiva; Figura 4A). Las dosis medias y altas de MF/IND/GLY también fueron superiores a fluticasona-salmeterol (diferencias medias de 99 ml, p < 0.001 y 119 ml, p < 0.001, de manera respectiva; Figura 4A). Un criterio secundario de valoración clave fue el cambio desde el inicio en la puntuación ACQ-7; no se observaron diferencias para ninguna de las dosis de MF/IND/GLY versus las dosis correspondientes de MF/IND, aunque MF/IND/GLY fue superior a fluticasona/salmeterol. De manera similar, MF/IND/GLY no tuvo un efecto significativo sobre las exacerbaciones de moderadas a graves en comparación con MF/IND, pero se observaron menos eventos para dosis medias y altas de MF/IND/GLY versus fluticasona/salmeterol (diferencias medias 19%, p = 0.041 y 36%, p < 0.001, de manera respectiva; Figura 4B). La tasa de exacerbaciones moderadas a graves fue menor en este estudio que en los estudios BDP/FF/G, quizá debido a una definición más estricta en IRIDIUM, donde se debían cumplir dos criterios para las exacerbaciones moderadas. En general, los efectos de MF/IND/GLY en el análisis del criterio principal de valoración (en comparación con MF/IND) se cumplieron de manera clara, pero estas diferencias en la función pulmonar no se acompañaron de beneficios sobre los síntomas o las exacerbaciones. El resultado de ACQ-7 se pudo afectar por una respuesta alta al tratamiento con CEI/LABA. Sin embargo, MF/IND/GLY demostró beneficios en estos criterios secundarios de valoración en comparación con el CEI/LABA fluticasona/salmeterol de uso común, lo que sugiere la utilidad potencial de esta terapia triple como una opción de incremento en la práctica clínica. Además, el estudio ARGON, un estudio fase III en pacientes con asma no controlada, no demostró inferioridad para dosis medias y altas de MF/IND/GLY en comparación con fluticasona/salmeterol más tiotropio en una variedad de criterios de valoración, mientras que las dosis altas de MF/IND/GLY tuvieron un mayor efecto sobre la función pulmonar y el control del asma (Tabla 1). Estos resultados demuestran resultados de asma similares o mejorados para MF/IND/GLY en comparación con la terapia triple con inhaladores separados.
El estudio CAPTAIN fase III, de 24 a 52 semanas (N = 2439) comparó furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol (FluF/UMEC/VI) con CEI/LABA (FluF/VI) en pacientes con asma moderada/grave no controlada (Tabla 1). Los brazos de tratamiento fueron FluF/UMEC/VI (100/31.25/25, 100/62.5/25, 200/31.25/25 y 200/62.5/25 µg) y FluF/VI (100/25 y 200/25 µg), administrado una vez al día con un inhalador de polvo seco multidosis. Si bien la terapia triple mostró mayores efectos sobre la medida de resultado primaria del cambio desde el valor inicial en el FEV1 en la semana 24, no hubo diferencias significativas en las exacerbaciones (Figura 4A y B). De forma interesante, en un análisis post-hoc que comparó datos agrupados de todos los grupos de tratamiento que contenían FluF 100 µg con los grupos de tratamiento agrupados que contenían FluF 200 µg, la dosis más alta tuvo un efecto mayor que la dosis más baja en la prevención de exacerbaciones moderadas/graves en pacientes con mayor inflamación de las vías respiratorias tipo 2 medida por el recuento de eosinófilos en sangre y el óxido nítrico exhalado.
Quizás uno de los aspectos más intrigantes del papel de los antagonistas muscarínicos en el asma es la hipótesis de que su eficacia podría confinarse o ser más marcada en fenotipos o endotipos específicos del asma. De manera interesante, la adición de un LAMA en una terapia triple de un solo inhalador, por ejemplo, glicopirronio o umeclidinio, es más eficaz sobre los síntomas, la calidad de vida y/o la función pulmonar en sujetos con limitación basal persistente del flujo de aire o mayor reversibilidad del broncodilatador. Un análisis post-hoc de TRIMARAN y TRIGGER se centró en el subgrupo con limitación persistente del flujo de aire (definida como relación VEF1/CVF ≤0.7); los efectos de BDP/FF/G extrafinos sobre la función pulmonar y las exacerbaciones parecieron ser mayores en este subgrupo que en la población general. Además, en un análisis de los determinantes de la respuesta, aunque en la eficacia relativa de BDP/FF/G frente a BDP/FF no influyeron una variedad de características clínicas, para las exacerbaciones fue mayor la eficacia relativa de BDP/FF/G en pacientes con mayor reversibilidad de la función pulmonar. En los estudios de tiotropio, no hubo dependencia de la exacerbación o la respuesta de la función pulmonar en los factores basales.
El efecto de la terapia triple con un solo inhalador frente al mismo CEI/LABA sobre las exacerbaciones graves fue significativo en los análisis combinados de TRIMARAN/TRIGGE, y la eficacia no se afectó por los niveles basales de eosinófilos en sangre. Además, en CAPTAIN, la adición de UMEC a FluF/VI dio como resultado mejoras pequeñas en la función pulmonar relacionadas con la dosis, de manera independiente de los niveles basales de eosinófilos en sangre. De manera similar, los efectos de la terapia triple que contiene tiotropio fueron independientes del fenotipo T2, incluidos los eosinófilos en sangre. Por el contrario, el efecto de aumentar la dosis de FluF sobre la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas y/o graves se relacionó con los niveles basales de eosinófilos en sangre y la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO). Estos resultados apoyan la necesidad de identificar aún más las características clínicas que pueden alterar las respuestas al tratamiento. Por ejemplo, en pacientes con asma moderada a grave que no se controla por CEI/LABA, la adición de un LAMA debe considerarse de forma preferente para pacientes con limitación persistente del flujo de aire y reversibilidad del broncodilatador, de manera independiente de los niveles de eosinófilos y/o FENO en sangre, mientras que el incremento al triple con CEI en dosis altas debe considerarse en especial en pacientes con niveles elevados de eosinófilos y/o FENO.
En general, estos estudios muestran una eficacia constante de las terapias triples con un solo inhalador sobre la función pulmonar con CEI/LABA, mientras que el beneficio sobre las exacerbaciones fue menos constante, aunque se observó en dos estudios. Además, los efectos de las terapias triples con un solo inhalador fueron comparables a los de CEI/ LABA y LAMA en inhaladores separados, lo que respalda el uso de las terapias triples con un solo inhalador en la práctica clínica. Aunque se puede especular que, en pacientes con asma, la terapia triple en un solo inhalador debería mejorar el cumplimiento y la adherencia en comparación con la terapia triple en inhaladores separados, y proporcionar así de manera potencial mejor eficacia y seguridad, esto aún no se demuestra. De manera interesante, en pacientes con EPOC, mientras que la terapia triple con un solo inhalador no fue inferior a la terapia triple con múltiples inhaladores, en un entorno de la “vida real”, la terapia triple con un solo inhalador proporcionó una eficacia superior a la terapia triple con múltiples inhaladores, lo que sugiere que se puede observar la misma superioridad en el asma.
Perfil de seguridad de los LAMA en el asma
En general, el uso de LAMA para el tratamiento de mantenimiento del asma se tolera bien. Los ensayos de asma en los que se utilizaron LAMA 1) no reportaron eventos adversos fatales relacionados con el fármaco y 2) los LAMA no se asociaron con eventos adversos diferentes a los ya reportados en pacientes con otras enfermedades respiratorias crónicas. Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron los eventos adversos notificados con mayor frecuencia; los efectos secundarios asociados de forma típica con los fármacos anticolinérgicos, es decir, sequedad de boca y retención urinaria, fueron poco frecuentes. Es importante destacar que, en los pacientes de edad avanzada, una proporción similar reportó eventos adversos y eventos adversos graves en los que recibieron tiotropio frente a los que recibieron placebo.
Otros usos futuros posibles de los LAMA en el asma
El asma puede asociarse con la EPOC como enfermedad concomitante, y los estudios del mundo real en pacientes con EPOC sugieren que los antecedentes de asma se asocian con un mayor riesgo de exacerbaciones. Aunque muchos ensayos controlados aleatorizados sobre EPOC excluyen a pacientes con asma activa, los pacientes con antecedentes de asma se incluyeron en dos de los más grandes; estos ECA demostraron por primera vez que la terapia triple con CEI/LABA/LAMA reduce la mortalidad en la EPOC. Es probable que el beneficio del tratamiento combinado de CEI/LABA/LAMA sobre la mortalidad en pacientes con EPOC se relaciona con los efectos beneficiosos de cada componente, es decir, LABA, LAMA e CEI, que es posible se relacionen con el aumento de la eficacia de componentes específicos en fenotipos específicos. Queda por estudiar si la EPOC asociada con antecedentes de asma es uno de estos fenotipos.
Dado el interés en el tratamiento personalizado del asma y la EPOC, con el concepto de que los fenotipos y endotipos específicos deben tratarse con diferentes agentes o una combinación de agentes para atacar los rasgos individuales de la enfermedad, una vía importante a explorar es el asma con EPOC concomitante, aunque de manera lamentable esto se estudió sólo en un ECA diseñado de forma adecuada.
Por último, un gran ECA mostró que el tiotropio es tan eficaz como el CEI mometasona en pacientes con asma que tienen niveles bajos de eosinófilos en el esputo, lo que contradice el principio de que el asma nunca debe tratarse con un broncodilatador de acción prolongada solo. Cabe señalar que el uso de tiotropio no está aprobado en este contexto.
Discusión
En general, el uso de los LAMA en el asma se respalda desde una perspectiva mecanicista, con evidencia de una serie de estudios en animales y humanos. Además, los estudios de interacción farmacológica sugieren una sinergia de efecto entre los LAMA y los CEI y/o los LABA, incluso dentro de la combinación triple de CEI/LABA/LAMA, aunque estos datos proceden de análisis ex vivo. Los primeros datos clínicos demostraron que el tratamiento con antagonistas muscarínicos de acción corta era eficaz en pacientes con asma, aunque los primeros datos también sugirieron que los LAMA tenían eficacia en el asma, los LAMA se desarrollaron de forma inicial con un enfoque en la EPOC. Sólo algunas décadas después se realizaron estudios de LAMA en el asma. Estudios posteriores demostraron los beneficios del tiotropio como complemento de CEI o CEI/LABA con tiotropio al menos tan eficaz como salmeterol cuando se agrega a CEI.
El desarrollo más reciente es el uso de la terapia triple con CEI/LABA/LAMA de un solo inhalador en pacientes con asma no controlada por CEI/LABA. Es importante destacar que el uso de LAMA para el tratamiento de mantenimiento del asma se tolera bien, sin informes en estudios de eventos adversos fatales relacionados con fármacos y con eventos adversos similares a los ya reportados en pacientes con otras enfermedades respiratorias crónicas.
En conclusión, ahora existe evidencia sustancial de la eficacia y seguridad de los LAMA en el asma que no se controla a pesar del tratamiento con combinaciones de CEI/ LABA. GINA recomienda este régimen como un paso de optimización para los pacientes con asma grave antes de que se inicie cualquier tratamiento biológico o sistémico con corticoesteroides, donde varias terapias triples de un solo inhalador están ahora disponibles o en desarrollo clínico. Es necesario explorar si los LAMA son más eficaces en pacientes con asma con características clínicas/biológicas específicas (fenotipos) en ensayos diseñados de forma adecuada.
- PMID: 33563506
- DOI: 10.1016/j.ejim.2021.01.027
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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