Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son fármacos de uso común en todo el mundo. Los pacientes que padecen hipertensión arterial a menudo reciben una prescripción de un IECA solo o combinado con un diurético para tratar una afección específica; alrededor de 40 millones de personas en el mundo reciben tratamiento con un IECA; en E.U., el lisinopril es el IECA más prescrito, mientras que en Europa existe una prevalencia para ramipril.
Además de su efecto antihipertensivo, los IECA ejercen protección de órganos en diversas afecciones clínicas comunes, como diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad renal crónica. Muchos estudios demostraron su papel en la mejora de los resultados clínicos en este tipo de enfermedades. En un metaanálisis reciente se demostró que los IECA pueden reducir la mortalidad cardiovascular (CV) y por todas las causas en pacientes mayores de 65 años en comparación con placebo (RR 0.86, IC de 95%: 0.77 a 0.96; y RR 0.81, IC de 95% 0.72-0.90, de manera respectiva). De manera general, los IECA se toleran bien y la interrupción del tratamiento no es común. Los efectos secundarios del tratamiento con IECA incluyen tos, angioedema (AE) e hiperpotasemia.
El angioedema relacionado con IECA (AE-IECA) es una forma adquirida de AE mediado por bradicinina; los IECA aumentan el riesgo de AE en comparación con placebo (RR 2.29; IC de 95%: 1.02 a 5.15) u otros tratamientos activos (RR 2.79; IC de 95%: 1.05 a 7.42). La base fisiopatológica de la formación de AE se correlaciona con el papel de la ECA en el catabolismo de la bradicinina; es probable que otros factores predisponentes contribuyan al desarrollo de AE en un pequeño subconjunto de pacientes tratados con IECA. Las localizaciones típicas del AE inducido por IECA son la cara, la lengua, los labios y la mucosa oral, pero se puede producir localizado en los órganos abdominales. En la mayoría de los casos, la retirada de la terapia con IECA previene o reduce de manera drástica la recurrencia del AE. Sin embargo, en algunos pacientes los ataques de AE reaparecen incluso cuando se retiraron los IECA. Dado el papel importante del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en el tratamiento de la hipertensión o en la prevención del daño orgánico, los pacientes que se pueden beneficiar del bloqueo del SRAA se deben cambiar a antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA). No obstante, algunos estudios consideran esta clase de fármacos con alguna capacidad potencial para facilitar el AE. Por tanto, aún existen controversias sobre la seguridad de cambiar a ARA un paciente que desarrolló AE durante el IECA.2. Epidemiología
La terapia con IECA es una de las causas más relevantes de AE relacionado con fármacos. Lin y colaboradores, analizaron todas las hospitalizaciones en EU en un período de 10 años que abarca desde 2000 hasta 2009, y extrajeron todos los casos con el código 995.1 de la CIE-9 de un total de cerca de 370 millones de registros. De más de 128.000 hospitalizaciones por cualquier tipo de AE, un evento adverso al fármaco fue concomitante en cerca de 56% de los casos. La mayoría de los pacientes (61%) eran hipertensos y en 55% de los casos, estaban presentes comorbilidades comunes como diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca crónica y cardiopatía isquémica, en las que los IECA se utilizan de manera común en el régimen terapéutico. Autores franceses, al analizar la base nacional de datos de farmacovigilancia (MeDRA), extrajeron un total de 112 pacientes con AE inducidos por bradicinina y niveles plasmáticos normales del inhibidor de C1, de 7998 casos notificados en un período de 20 años (1994-2013) de eventos adversos por medicamentos. Los IECA solos o en asociación con otros fármacos son responsables de 88 casos, mientras que los ARA se involucraron en 24 casos. Sin embargo, 41% de los pacientes recayeron después de suspender el tratamiento. La mortalidad por AE-IECA no es común, aunque se informó de un aumento de la tasa en los E.U. De 1979 a 2010, que afecta con mayor frecuencia a pacientes de raza negra en tratamiento con IECA. Si se consideran a todos los pacientes a los que se prescriben IECA para la hipertensión o la prevención del daño orgánico, la incidencia acumulada de AE-IECA varía entre 1.8 y 7.2 por 1000 pacientes durante un período variable que va de 5 a 56 meses después del inicio del tratamiento. En un estudio más analítico basado en historias clínicas electrónicas de casi 135,000 pacientes en E.U., Banerji y colaboradores informaron una prevalencia de 0.7% de complicaciones de AE dentro de un período de 5 años desde el inicio de la terapia. Según este estudio, la aparición de AE durante el primer mes de tratamiento con IECA fue sólo 1/10 de la prevalencia total de 5 años que aumentó de manera constante después del primer año. Un estudio danés encontró una prevalencia a nivel nacional de 0.5% de AE en una población de 1,106,024 sujetos a los que se les prescribió IECA entre 1994 y 2016. Toh y colaboradores en más de 1,800,000 pacientes estadounidenses que comenzaron con IECA entre 2001 y 2010, encontraron una razón de riesgo ajustada para experimentar AE de 3.04 (IC de 95%: 2.81 a 3.27) en comparación con un grupo de control de tamaño similar tratado con betabloqueadores.
La evidencia reciente sugiere un predominio de la etiología de los IECA en los AE esporádicos y recurrentes que requieren ingreso en urgencias. Loftus y colaboradores extrapolaron 875 casos en un período de seis años en tres hospitales del área de la ciudad de Nueva York notificaron una prevalencia de 57% de AE esporádicos relacionados con la terapia con IECA. En las formas recurrentes de AE, 31% de los casos se desencadenaron por IECA, mientras que la prevalencia de AE-IECA es menor (27%) si se considera una cohorte de pacientes derivados a un centro especializado en AE durante un período de 10 período.
Se identificaron varios factores de riesgo para el desarrollo de AE bajo la terapia con IECA: en primer lugar, la etnia parece desempeñar un papel importante; los pacientes negros e hispanos tienen un mayor riesgo de AE-IECA; sin embargo, en un estudio de casos y controles, los IECA y la etnia negra no parecen ser sinérgicos (OR 1.10; IC de 95%: 0.80-1.51 para la interacción); por lo tanto, la etnia negra per se predispone a los pacientes a experimentar ataques de AE, independiente del tipo de antihipertensivo utilizado. Los pacientes que desarrollan IECA son más jóvenes en una cohorte de E.U. o mayores de 65 años en una cohorte del Reino Unido y tienen con más frecuencia alergias a AINE u otros fármacos o generales, utilizan más antihistamínicos, corticoesteroides o fármacos antiasmáticos, o son diabéticos o padecen enfermedad de las arterias coronarias en comparación con aquellos que no reportan AE-IECA. En algunos otros informes, la diabetes parece proteger el desarrollo de AE-IECA. Además, los antecedentes de tabaquismo o sexo femenino, al menos en algunos estudios, se asociaron con AE-IECA. De manera interesante, otros antihipertensivos asociados a IECA aumentan el riesgo de AE-IECA, de manera específica los bloqueadores de los canales de calcio administrados juntos a los IECA aumentan en 57% el riesgo. El tipo de molécula de IECA específica no parece ser crítico para la inducción de AE.
3. AE-IECA y otros fármacos
Otros medicamentos de clase diferente, cuando se asocian a IECA, pueden aumentar la probabilidad de AE. Son relevantes, por ejemplo, los inmunosupresores como los inhibidores de mTOR, que aumentan la prevalencia de AE-IECA a 6.6% en pacientes con trasplante renal; el efecto de los inhibidores de mTOR y otros inmunosupresores se correlaciona con su capacidad para reducir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV), una enzima implicada en el catabolismo de la sustancia P. De manera probable, como se demostró en un modelo experimental con ratas deficientes en DPPIV, la sustancia P contribuye al edema peritraqueal mediado por IECA, un efecto que se inhibe por un antagonista específico del receptor de la sustancia P (neurocinina 1). Por esta razón, los fármacos antidiabéticos orales inhibidores de DPPIV sinergizan con los IECA para inducir ataques de AE en 4.6 veces.
Con respecto a otros inhibidores del RAAS, se informó de la recurrencia de AE en una proporción pequeña de pacientes con AE-IECA cuando se cambia a un ARA II. Sin embargo, estudios retrospectivos en grandes poblaciones de pacientes tratados con ARA II no informaron de un aumento del riesgo de AE (HR 1.11, IC de 95%: 0.97-1.28 en comparación con los betabloqueantes). Se demostró que los ARA como clase son seguros para los pacientes con AE-IECA previo (HR 0.49; IC de 95%: 0.38-0.63); quizás, podría haber un efecto específico de algunas moléculas como losartán que parece asociarse a una frecuencia mayor de AE en comparación con otros antihipertensivos (HR 1.48; IC del 95%: 1.20-1.84).
Los inhibidores de la renina también pertenecen a los agentes bloqueadores de RAAS; en la actualidad, sólo el aliskiren se aprobó como medicamento antihipertensivo. Aunque de manera teórica este tipo de fármaco no debería interferir con la generación y el catabolismo de la bradicinina, un metaanálisis de estudios de aliskiren demostró que el AE ocurre de manera global en 0.4% de los pacientes tratados (número total de 12.188 pacientes). El riesgo relativo de AE relacionado con aliskiren en comparación con IECA fue 0.31 (IC de 95%: 0.07 a 1.47) y 0.57 (IC de 95%: 0.17 a 1.89) para dosis de 150 o 300 mg, de manera respectiva. Sin embargo, en otro estudio comparativo entre pacientes tratados con aliskiren (30,700 pacientes) y pacientes tratados con betabloqueantes, el primero no aumentó el riesgo de AE en comparación con los betabloqueantes cuando se utilizó como monoterapia o en combinación a dosis fija con otros fármacos (OR ajustado 0.99; IC de 95%: 0.45-2.20 y 1.06; IC de 95%: 0.42-2.76, de manera respectiva). Por el contrario, en el mismo estudio, las terapias de combinación independientes de aliskiren, como el IECA, aumentaron el riesgo de AE en comparación con los betabloqueantes (OR ajustado 3.29; IC de 95%: 2.42-4.48), de manera probable por un efecto impulsado por el componente IECA de la terapia. Por lo tanto, no está claro si el aliskiren aumentó el riesgo de AE, en una manera comparable a los IECA.
A pesar de que el omapatrilat (combinación de IECA e inhibidor de la endopeptidasa neutra, una enzima que degrada la bradicinina) no pudo llegar al mercado debido a la frecuencia elevada de AE, la posibilidad de mejorar el efecto positivo del bloqueo del sistema de renina al agregar la actividad vasodilatadora de la bradicinina es aún atractiva. Nuevos fármacos bifuncionales formados por un ARA y un inhibidor de neprilisina o endopeptidasa neutra, sacubitril/valsartán, muestran efectos prometedores en la reducción de la mortalidad y la mejora de la función cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Esta combinación se aprobó de manera reciente y su uso en la práctica clínica está en aumento. El análisis de los datos del estudio PARADIGM-HF, en más de 9400 pacientes asignados de manera ciega 1:1 a enalapril o sacubitrilo/valsartán, confirmó que se produjo AE en 0.24% de los pacientes con enalapril y en 0.45% de los pacientes con sacubitrilo/valsartán (RR para sacubitrilo/valsartán 1.9; IC de 95%: 0.8 a 4.5) durante el período de tratamiento; por lo tanto, la probabilidad de sufrir un AE con el tratamiento con sacubitril/valsartán es comparable a la del tratamiento con enalapril.
4. Manifestaciones clínicas de AE-IECA
El AE-IECA se localiza de manera preferente en la cabeza con AE no punzante que compromete los tejidos subcutáneos de la cara y las mucosas de los labios y la cavidad oral (lengua, úvula y faringe/laringe); por lo tanto, la presentación clínica más típica consiste en dificultad para respirar y edema de la cara, los labios y la lengua en ausencia de prurito o dolor. De manera general los síntomas se desarrollan durante varias horas y, si no se tratan, pueden durar hasta 48 a 72 horas. El AE-IECA, si no provoca obstrucción de las vías respiratorias, se autolimita y se resuelve de manera espontánea.
Varias series de casos reportaron las características clínicas del AE-IECA. La mayoría de los pacientes experimentan AE-IECA al comienzo del tratamiento (de pocas semanas a pocos meses), pero el primer episodio de AE puede ocurrir varios meses o incluso años después de comenzar el tratamiento con IECA (Tabla 1). También debe tenerse en cuenta que muchos ataques leves de AE no se reportan si el paciente no necesita atención médica inmediata. Los datos agrupados de 6 series de casos importantes, que incluyen un total de 812 pacientes con AE-IECA, demostraron que los síntomas de AE se localizan de manera principal en la cabeza: labios en 65%, lengua en 55%, regiones subcutáneas de la cara en 25%; la localización ominosa a faringe/laringe afectó a casi 29% de los pacientes (Fig. 1). La localización en la lengua es típica y, a veces, puede producir un edema grave que interfiere con el flujo de aire en las vías respiratorias superiores. En general, menos de 10% de los pacientes que acuden a urgencias por AE-IECA requieren intubación, mientras que más de 40% de los que acuden a Urgencias requieren hospitalización y en 11-35% de los casos ingreso en UCI. Aunque con menos frecuencia, el AE puede afectar las mucosas de las vísceras abdominales con manifestaciones clínicas que se asemejan a las crisis abdominales de angioedema hereditario con náuseas, vómitos, calambres u otros síntomas oclusivos; estos se asocian con frecuencia con la formación transitoria moderada de líquido ascítico; la TC del abdomen durante un ataque agudo puede ser informativa sobre estas alteraciones patomorfológicas. Los ataques de AE tienen una tasa alta de recurrencia si no se retira el IECA; además, la recurrencia de los síntomas es frecuente, sobre todo en el plazo de un mes después de la interrupción del IECA. Además, en una serie de casos de pacientes ambulatorios hubo recurrencia de AE en 46% de los pacientes cuando cambiaron a una clase diferente de antihipertensivos.
En casos graves que requieran intubación, el curso clínico y las necesidades de ventilación invasiva pueden ser incluso más largos si no se administra un tratamiento específico.
5. Patogenia
Es probable que el AE-IECA esté mediado por bradicinina, un nonapéptido escindido del cininógeno de peso molecular alto por la acción de la calicreína activada. El aumento de los niveles locales de bradicinina es responsable del aumento de la vasopermeabilidad en el compartimento venular poscapilar, con extravasación de líquido y formación de edema. En el AE con deficiencia del inhibidor de C1, los niveles plasmáticos de bradicinina aumentan durante los ataques debido a la escisión facilitada del cininógeno de peso molecular alto que carece de su inhibidor principal C1-INH. Se confirma que esta forma de AE está mediada por bradicinina por el efecto favorable de los tratamientos que actúan de manera específica sobre la bradicinina. La evidencia de la mediación de bradicinina no es tan fuerte en el AE-IECA, donde se espera la prueba confirmatoria de la eficacia de los tratamientos anti-bradicinina. En cuanto a la deficiencia de C1-INH, también en esta forma de angioedema los niveles plasmáticos de bradicinina aumentan durante los ataques. Este aumento depende de la reducción del catabolismo y no del aumento de la escisión del cininógeno de peso molecular alto. La bradicinina, una vez formada, se cataboliza de manera rápida por diferentes enzimas; El papel principal lo desempeña una cinasa II, que está representada por la ECA. Otros miembros de este grupo, cuya acción consiste en la generación de productos inactivos de bradicinina, son la endopeptidasa neutra (neprilisina) y la DPPIV. Otro grupo de enzimas, denominado cinasa I, que incluye la carboxipeptidasa N y la aminopeptidasa P (APP), catabolizan la bradicinina y generan productos activos de manera parcial. Los pacientes que reciben IECA durante mucho tiempo tienen una vida media prolongada y niveles plasmáticos elevados de bradicinina. No obstante, el AE-IECA es una complicación rara (menos de 1% de los pacientes tratados) que sugiere que deben existir factores concausales que permitan un aumento episódico adicional de los niveles plasmáticos de bradicinina y la formación de AE.
Los estudios genéticos abordaron el posible papel de las variaciones genéticas en los loci genéticos selectivos que podrían favorecer a los AE-IECA.. Moholisa y colaboradores, estudiaron la posible implicación del polimorfismo del receptor B2 de la bradicinina en el AE-IECA. Una variación genética en el gen del receptor B2, consistente en una repetición de 9 pb en el exón 1, parece modular los efectos de la bradicinina y la vasodilatación; el genotipo +9/+9 se asocia con una disminución de la vasodilatación y la producción de activador de plasmina tisular durante el AE-IECA, en comparación con el genotipo -9/-9. Los sujetos portadores del alelo -9 mostraron una frecuencia aumentada de AE-IECA y niveles plasmáticos medios reducidos de ECA. Ningún efecto del polimorfismo del genotipo I/D del gen ACE influyó en la predisposición a AE-IECA.
Se planteó la hipótesis que durante la inhibición de la ECA, la bradicinina se inactiva de manera principal por la APP. El catabolismo adicional de la bradicinina se opera de manera secuencial por DPPIV. La actividad plasmática de APP o DPPIV se reduce en pacientes que experimentan AE-IECA, en comparación con los controles. El análisis genético del gen XPNPEP2, un gen ligado al cromosoma X que codifica la APP unida a la membrana, condujo a la identificación de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la región potenciadora C 2399A (rs3788853) que se segregó en 7 familias que incluían casos de AE-IECA o reacción anafilactoide durante la hemodiálisis. De manera posterior, Woodard-Grice y colaboradores demostraron que los niveles plasmáticos de la APP eran más bajos en hombres que en mujeres, de manera independiente del genotipo; además, los hombres negros que portaban el genotipo -2399 A tenían un riesgo mayor de presentar AE-IECA en comparación con los controles (OR 2.17, IC de 95%: 1.09-4.32, p = 0.03). Un análisis más amplio en la región final del gen XPNPEP2 por deleción anidada, identificó tres polimorfismos (C-2399A, G-1612 T y G-393A) que se asociaron de manera significativa con la actividad de la APP plasmática, de manera específica el haplotipo ATG provocó en las regiones especificadas una expresión más baja del gen informador que se tradujo en niveles plasmáticos absolutos más bajos de APP. Por tanto, los sujetos con el haplotipo ATG mostraron un riesgo mayor de AE-IECA (OR 4.87, IC de 95%: 1.78-13.35, p = 0.002).
El análisis de todo el genoma en una cohorte grande de pacientes afectados por AE-IECA no pudo confirmar la asociación de la variante rs3788853 de XPNPEP2 y, además, no mostró una asociación significativa con ningún SNP, aunque algunas tiendas de SNP, algunos de los cuales se incluyeron en genes implicados en la regulación inmunitaria, tenían una asociación moderada con un patrón separado en sujetos caucásicos y negros, de manera respectiva. En el mismo estudio, el análisis de genes candidatos mostró que la neprilisina o endopeptidasa neutra se asociaron de manera significativa con AE en sujetos de ascendencia afroamericana inscritos en el estudio ONTARGET.
Con respecto al papel de otros inhibidores del RAAS, la evidencia experimental indicó que el ARA candesartán puede inducir la liberación de bradicinina en las células endoteliales del antebrazo o del corazón isquémico; además, el losartán administrado a pacientes hipertensos esenciales aumenta los niveles plasmáticos de bradicinina. Para finalizar, los datos experimentales muestran que la acción de la angiotensina II sobre su receptor AT1 se bloquea por ARA, y en esta condición la angiotensina II actúa como agonista del receptor AT2 (no bloqueado por ARA), e induce una disminución de la actividad de la ECA y, a su vez, del metabolismo de la bradicinina.
6. Terapia
El tratamiento médico del AE-IECA es todavía un tema de debate con evidencia de la literatura que produjo algunos resultados contradictorios. Detener el fármaco infractor para prevenir la recurrencia de los ataques de AE persiste como la acción obligatoria que se debe tomar de inmediato cuando se reconoce el AE-IECA. Por tanto, el problema terapéutico se restringe a situaciones de emergencia de pacientes que presentan AE mientras reciben IECA. En primer lugar, los pacientes que se refieren a urgencias por un episodio de AE-IECA, que afecta de manera principal la cara, la mucosa oral y las vías respiratorias superiores, deben evaluarse de manera cuidadosa por un otorrinolaringólogo para evaluar la permeabilidad de la glotis y las vías respiratorias superiores, por medio de la ayuda de nasofaringoscopia. En presencia de signos que preceden a la asfixia (incapacidad para tragar, estridor inspirador, cianosis), se debe considerar de manera rápida el soporte mecánico de la ventilación, ya sea como intubación nasotraqueal o traqueotomía.
Las terapias médicas basadas en antihistamínicos y corticoesteroides más epinefrina en casos graves (primera elección para AE no caracterizado), por lo general tienen una eficacia limitada. Dado que es probable que se involucre una patogenia mediada por bradicinina, se consideró un enfoque dirigido a la bradicinina. En el pasado, se hicieron algunos intentos con plasma fresco congelado (PFC) como fuente de cinasa II (ECA). La eficacia del PFC fue limitada, debido al hecho de que los IECA se utilizan a menudo en dosis máximas y requieren de varias horas a algunos días para eliminarse por completo.
Otro enfoque fue utilizar concentrado de inhibidor de C1; en una serie de casos de 10 pacientes con AE-IECA tratados con 1000 UI de concentrado de inhibidor de C1, el tiempo para la resolución completa del AE fue más corto de manera significativa en comparación con un grupo histórico de 47 pacientes con AE-IECA (10.1 ± 3.0 h y 33.1 ± 19.4 h, de manera respectiva). Ninguno de los pacientes tratados con el inhibidor de C1, en comparación con 10% de los pacientes del grupo control, se sometió a procedimientos invasivos de las vías respiratorias superiores. El fundamento de este enfoque sería que el inhibidor de C1, por medio de su acción inhibidora sobre el sistema de contacto y la generación de bradicinina mediada por calicreína, disminuiría la generación de cinina y facilitaría su eliminación general.
De acuerdo con el mismo fundamento patogénico, dos estudios de fase II abordaron el efecto del inhibidor de la calicreína ecallantida en el AE-IECA. Ambos son estudios de tamaño mediano, los pacientes reclutados a ciegas se asignaron a ecallantida (ya sea 3 inyecciones subcutáneas de 10 mg cada una o una dosis variable de 10, 30 o 60 mg por vía subcutánea) o placebo y terapia estándar. Un estudio se terminó antes por falta de diferencia en el criterio de valoración principal entre el fármaco del estudio y el placebo (elegibilidad para los criterios de alta a las 6 h de la administración del fármaco). Mientras que el segundo estudio mostró un porcentaje un poco mayor (+10%) para alcanzar el punto final primario (cumplimiento de los criterios de alta después de 4 h de tratamiento) en el grupo de ecallantida, en comparación con el grupo de control, aunque la diferencia no fue significativa de manera estadística. A partir de estos datos, la ecallantida no parece tener ningún papel en el tratamiento agudo del AE-IECA.
Al asumir que la bradicinina sea el mediador del AE-IECA, el icatibant, antagonista del receptor de bradicinina B2, parece ser el enfoque obvio. Existe una gran experiencia sobre la eficacia y seguridad de este fármaco en el angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 y varios informes de casos sugieren que el icatibant es eficaz en el AE-IECA. Dos series de casos confirman el efecto beneficioso del icatibant sobre el AE-IECA que afectan a la cara, los labios, las vías respiratorias superiores y la laringe. La resolución inicial de los síntomas fue de manera aproximada de 45 a 50 min, después de una única inyección subcutánea de 30 mg de icatibant y la resolución completa se produjo en 4.4 a 5.4 h, más breve de manera significativa que los controles históricos tratados con la terapia estándar (33 a 47 h). Ningún paciente tratado con icatibant requirió procedimientos invasivos en las vías respiratorias superiores y fue despedido dentro de las 24 h de la sala de emergencias.
Estos datos se confirmaron por un ensayo controlado aleatorizado de icatibant (13 pacientes) comparado con prednisolona y clemastina (terapia estándar, 14 pacientes) en el tratamiento de AE-IECA, realizado por Bas y colaboradores. El alivio de los síntomas iniciales ocurrió después de 2 h en el grupo de icatibant y 12 h en el grupo de terapia estándar. La resolución completa de los síntomas se produjo en 8 h en los pacientes tratados con icatibant con respecto a las 27 h de los pacientes tratados con la terapia estándar (p = 0.002); el mayor tiempo de resolución inicial en este ECA se debió de manera probable al mayor intervalo (6.1 h) entre el inicio de los síntomas y la administración del icatibant, en comparación con el menor tiempo (3.8 h) de la serie de casos.
A pesar de las experiencias favorables reportadas, la eficacia del icatibant en el AE-IECA no pudo confirmarse en dos ensayos controlados aleatorios que incluyeron 33 y 121 pacientes, de manera respectiva. En el primer ensayo bicéntrico, los pacientes recibieron dentro de las seis horas posteriores a la presentación en el hospital y una mediana de tiempo de 10.3 horas después del inicio clínico, ya sea icatibant en el tiempo cero y después de 6 h (13 pacientes) o placebo (18 pacientes). El tiempo transcurrido hasta la resolución completa de los síntomas no fue diferente de manera estadística entre el grupo tratado con icatibant o placebo (p = 0,20). El segundo ensayo fue un ensayo multicéntrico aleatorizado que incluyó un grupo más grande de pacientes con AE-IECA; un total de 121 pacientes se aleatorizaron para recibir una inyección subcutánea de icatibant 30 mg (61 pacientes) o placebo (60 pacientes). La mediana de tiempo de tratamiento tras la aparición de los síntomas fue de 7.8 h. Los resultados de este ensayo fase III mostraron que el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas no fue diferente de manera estadística entre el grupo tratado con icatibant o el grupo de control con placebo (2.0 frente a 1.6 h, de manera respectiva, p = 0.57), y los pacientes de ambos grupos cumplieron los criterios de alta de la sala de urgencias después del mismo tiempo medio de 4.0 h (p = 0.63). En general, los datos de estos dos ensayos controlados aleatorizados impiden confirmar que el icatibant sea eficaz en el tratamiento del AE-IECA.. Sin embargo, el fracaso de los dos estudios merece algunas consideraciones. En primer lugar, debe tenerse en cuenta que en los dos estudios más de 60% de los pacientes eran negros, en comparación con la cohorte de Bas donde todos eran caucásicos. Otra diferencia fue que el grupo de control de Bas y colaboradores fue prednisolona y clemastina, y placebo en Straka y colaboradores y en Sinert y coloraboradores. No obstante, en los dos últimos estudios, la terapia estándar (corticoesteroides, antihistamínicos o epinefrina) podría administrarse a discreción del médico y 90% de todos los pacientes, sin importar si estaba en el brazo de icatibant o placebo, recibió dicha terapia. En estos estudios, se administró icatibant 7.8-10.3 h después del inicio clínico. Al tener en cuenta que la experiencia en el AEH indica de manera clara que la eficacia del icatibant es máxima con la administración temprana, tal retraso pudo ser perjudicial. En conclusión, se evaluó la eficacia del icatibant para revertir els AE-IECA más que cualquier otro fármaco. A pesar de los resultados favorables también en los ensayos controlados, el estudio fase III de registro fracasó y evitó la aprobación. Varias razones, además de la eficacia, pueden explicar tal fracaso. Por tanto, en ausencia de fármacos de eficacia probada, los expertos todavía recomiendan icatibant u otros fármacos dirigidos a la bradicinina para el tratamiento del AE-IECA.
7. Conclusiones
El AE-IECA es una complicación poco común que puede ser grave e incluso mortal por la obstrucción de las vías respiratorias. Sin embargo, dado su papel importante como antihipertensivos y como fármacos de protección contra daños orgánicos, los IECA todavía se utilizan de manera amplia en todo el mundo. Se necesita un manejo óptimo de los pacientes que experimentan AE-IECA para reducir la morbilidad y evitar la mortalidad. Las personas que mostraron un episodio claro de AE relacionado con IECA deben desconectarse de esta clase de fármacos. Si está indicada una inhibición del RAAS para la protección de órganos, los datos disponibles sugieren que los ARA son seguros, es aconsejable evitar el uso de losartán y preferir otras moléculas. Para el tratamiento de los ataques agudos de AE-IECA, hasta ahora no se aprobó ningún fármaco, pero existe evidencia de que las terapias dirigidas a la bradicinina pueden ser beneficiosas. El icatibant, antagonista del receptor de la bradicinina, se sometió a ensayos controlados para demostrar su eficacia en la reversión del AE-IECA, pero los resultados no son concluyentes. Al tener en cuenta que el AE-IECA pueden poner en peligro la vida y que no se aprobó ningún tratamiento, los autores sugieren el icatibant fuera de aprobación como primera opción para el tratamiento del AE-IECA grave.
ACE inhibitor-mediated angioedema
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL. Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor
Dra. Elma Isela Fuentes Lara Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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