El angioedema hereditario (AEH) con deficiencia del inhibidor de C1 (INH-C1) es una afección rara en la que los pacientes tienen ataques frecuentes e impredecibles de inflamación no pruriginosa submucosa o subcutánea. Los ataques abdominales y genitourinarios pueden causar dolor e incomodidad grave. Los ataques que involucran las extremidades pueden causar discapacidad, y los ataques que involucran las vías respiratorias pueden poner en peligro la vida. El dolor y la discapacidad causados por el AEH afectan la calidad de vida y conducen a la depresión y la ansiedad. Los pacientes sienten ansiedad por futuros ataques y por transmitir la enfermedad a sus hijos.
El AEH es causado por mutaciones en el gen SERPING1, que producen una proteína INH-C1 deficiente (tipo 1) o disfuncional (tipo 2). La terapia de reemplazo del INH-C1 se utilizó para tratar a pacientes con AEH durante casi 4 décadas. El concentrado del INH-C1 se administra a demanda al comienzo de un ataque para reducir su duración y gravedad, y a intervalos regulares como profilaxis a largo plazo para evitar que ocurran los ataques.
El uso del concentrado del INH-C1 para tratar un ataque en un paciente con AEH se describió por primera vez en 1973. El primer producto del INH-C1 derivado de plasma se aprobó por las autoridades reguladoras en Alemania en 1979. El uso de la terapia de reemplazo del INH-C1 para prevenir los ataques se describieron por primera vez en 1989.El objetivo de la terapia de profilaxis con INH-C1 es prevenir ataques al restaurar la función normal del INH-C1. Pero, ¿cuál es la dosis óptima del INH-C1 para la prevención de ataques? Los primeros estudios del manejo de pacientes con AEH sugirieron que no existía una relación clara entre los niveles del INH-C1 y la gravedad de la enfermedad.Después, se identificó un umbral funcional de 40% del INH-C1, de forma aproximada, por encima del cual era menor el riesgo de ataque de los pacientes. Estudios posteriores de terapia de reemplazo del INH-C1 utilizaron este umbral como un objetivo farmacocinético, un nivel funcional mínimo del INH-C1 que debe mantenerse durante el tratamiento profiláctico.
A continuación, se revisa el papel del INH-C1 en la patogenia del AEH, se describe el fundamento de los objetivos terapéuticos del INH-C1 funcional y se evalúan las implicaciones de los datos de ensayos clínicos publicados de manera reciente que mejoran la comprensión del papel de la actividad funcional del INH-C1 en el tratamiento de pacientes con AEH.
PAPEL DEL INH-C1 EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD
La naturaleza hereditaria del AEH se describió por primera vez por Osler en 1888. Sin embargo, el reconocimiento de la condición como una deficiencia en el INH-C1 no se descubrió hasta 1963 por Donaldson y Evans. Incluso entonces, no se conocía el mecanismo por el cual se desarrollaron los episodios de angioedema en estos pacientes. Después de la sospecha inicial de que el mediador del edema provenía del complemento, el trabajo posterior reveló y confirmó que la bradicinina causa la vasodilatación y la fuga durante los ataques de angioedema. Por lo tanto, las enzimas formadoras de bradicinina resultantes de la “activación por contacto” son fundamentales para la patogénesis de los ataques de angioedema en pacientes con AEH (Figura 1).
El INH-C1 recibió su nombre por su papel en la inhibición del complemento, pero es el único inhibidor plasmático conocido del factor XII activado (factor XIIa) y es el inhibidor principal de la calicreína plasmática.
Por lo tanto, el INH-C1 es la proteína inhibidora más importante en la cascada de formación de cininas plasmáticas y es un factor importante en la regulación de la bradicinina. El INH-C1 de funcionalidad baja hace que el plasma de los pacientes con AEH sea inestable, lo que da como resultado una activación excesiva del factor XII, la conversión de la precalicreína en calicreína y la escisión de la bradicinina del cininógeno de peso molecular alto (Figura 1). In vitro, la precalicreína que se une a un cininógeno de peso molecular alto se convierte en calicreína en el plasma de pacientes con AEH incluso sin un estímulo iniciador.
Aunque la autoactivación inicial del factor XII es un proceso lento, su velocidad aumenta con el tiempo a medida que se activa más factor XII. Sin embargo, incluso una cantidad pequeña de factor XIIa convierte la precalicreína en calicreína, y la calicreína activa de forma rápida el factor XII restante, lo que da como resultado un ciclo de retroalimentación positiva. La bradicinina se forma mediante la digestión del cininógeno de peso molecular alto por la calicreína. La escisión adicional del factor XIIa por la calicreína produce un fragmento llamado factor XIIf o factor b XIIa, que también puede convertir precalicreína en calicreína. El factor XIIf también activa el subcomponente C1r del complemento (que no es una función del factor XIIa) y conduce a la escisión de C4 y C2.
En la vía clásica del complemento, el INH-C1 inhibe la activación de C1 y la digestión posterior de C4 y C2. Por tanto, cuando es insuficiente la actividad funcional del INH-C1, siempre se presenta una cantidad pequeña de C1 activado. Debido a que C4 es el sustrato más sensible, C4 se agota en la mayoría de los pacientes con AEH-INH-C1, incluso cuando se sienten bien. El INH-C1 también inhibe componentes de la vía del complemento de la lectina, que podrían estar involucrados en la patogenia del AEH. Se demostró que la proteína 1 de la serina asociada a la lectina de unión a la manosa escinde el cininógeno de peso molecular alto de forma independiente de la calicreína y el INH-C1 inhibe esta reacción. En pacientes con AEH, los niveles de proteína de la proteína 1de la serina asociada a la lectina de unión a la manosa se correlacionaron con los niveles de la actividad funcional del INH-C1 y del antígeno C4 y se correlacionaron de forma negativa con la gravedad de la enfermedad. En el sistema fibrinolítico, la plasmina activa el factor XII (alrededor de 5% -10% de manera tan eficaz como la calicreína plasmática) y degrada al INH-C1. Este último efecto puede contribuir a los niveles bajos del INH-C1 en los pacientes con AEH, en especial durante los períodos de trauma o infección. Por tanto, aunque las reacciones de formación de bradicinina se implican de manera principal en la patogenia de la inflamación en los pacientes con AEH, las implicaciones de la deficiencia del INH-C1 también son relevantes en las vías clásicas del complemento, la lectina y la fibrinolítica.
La adición in vitro del INH-C1 al plasma de pacientes con AEH restablece la estabilidad e invierte in vitro todas las anomalías en la cascada de formación de bradicinina. Cuando es insuficiente la actividad funcional del INH-C1, la precalicreína que se une a un cininógeno de peso molecular alto se activa al parecer de manera espontánea incluso sin un desencadenante (Figura 2). La adición del INH-C1 inhibe la activación de la precalicreína de una manera dependiente de la dosis. Con concentraciones pequeñas (<40 mg/ml, ~20% de la concentración normal in vivo), la activación procede casi de inmediato. A medida que aumenta la concentración (entre 40 y 100 mg/ml, ~20% -50% de la concentración normal in vivo), la activación es más lenta de manera considerable. Por tanto, se estabiliza el complejo de precalicreína-HK con el plasma mediante la adición del INH-C1 de una manera lineal dependiente de la concentración. El complejo se autoactiva si el nivel del INH-C1 funcional es inadecuado. Esta activación ocurre incluso si el factor XII no está presente.
Los pacientes con AEH son heterocigotos con 1 gen SERPING1 funcional y 1 mutado. Por lo tanto, en teoría podrían producir de forma aproxima la mitad del INH-C1 funcional que produce un individuo sano con 2 genes funcionales. Sin embargo, los niveles funcionales del INH-C1 en pacientes con AEH no tratados son de forma típica menos de la mitad de los de los individuos sanos, y los pacientes con AEH también catabolizan más rápido el INH-C1 que los individuos sanos. Las razones de este fenómeno no se comprenden por completo. Una posible explicación es que el INH-C1 es un “inhibidor activable”. Cuando se une a una enzima, el objetivo escinde la molécula INH-C1 y el INH-C1 escindido se une al sitio activo de la enzima. Por tanto, la enzima diana se inhibe de forma irreversible y la molécula INH-C1 unida no es capaz de dirigirse a una molécula enzimática adicional. Otra posible explicación es que el ARN mensajero del alelo anormal inhibe la traducción del alelo normal, un proceso llamado transinhibición. Este proceso también puede ocurrir a nivel de las proteínas. Un estudio reciente mostró que en un subconjunto de pacientes con ciertas mutaciones en el gen SERPING1, las proteínas normales y mutantes del INH-C1 se agregaron y quedaron atrapadas en el retículo endoplásmico, e impidieron la liberación de la proteína funcional del INH-C1 producida a partir de la copia normal del gen.
Por último, pueden estar involucrados otros mecanismos no relacionados con las interacciones de proteasas o la transinhibición, como el aumento del aclaramiento hepático. Por lo tanto, múltiples mecanismos pueden afectar los niveles funcionales del INH-C1 en pacientes con AEH, y se necesita trabajo adicional para comprender de forma completa estos mecanismos.
MEDICIÓN DEL INH-C1 EN PLASMA
El diagnóstico de AEH se confirma mediante pruebas de laboratorio de la vía del complemento, como el antígeno C4, el antígeno INH-C1 y la función del INH-C1. Casi todos los pacientes con AEH no tratados tienen niveles bajos de C4. Sin embargo, la medición del antígeno INH-C1 y los niveles de función del INH-C1 son necesarios para confirmar el diagnóstico. El resultado de una prueba del antígeno INH-C1 se puede utilizar para identificar a los pacientes con deficiencia del INH-C1, pero la medición de la función del INH-C1 es un requisito para identificar a los pacientes que tienen la proteína INH-C1 presente pero disfuncional.
Hay dos métodos disponibles para medir la función INH-C1 en los pacientes. El método ELISA detecta complejos de proteínas que se forman a partir de la unión del INH-C1 a C1 activado y está disponible de forma comercial en los Estados Unidos. El método cromogénico mide de una manera directa la inhibición de C1 y en la actualidad sólo se lleva a cabo en laboratorios especializados en los Estados Unidos. Los estudios demuestran que el método cromogénico es más fiable y proporciona resultados menos ambiguos que el método ELISA. Sin embargo, ambos ensayos miden la actividad funcional del INH-C1 en la vía del complemento, que puede no estar relacionada con la actividad funcional en el sistema de contacto, la vía principal para la formación de la bradicinina. Se desarrolló un ensayo que mide de forma directa la inhibición del INH-C1 del factor XIIa y la calicreína, que es más relevante para la patogénesis del AEH. Sin embargo, el ensayo aún no está disponible de forma comercial.
LA RELACIÓN ENTRE INH-C1 FUNCIONAL Y LOS ATAQUES DE ANGIOEDEMA: OBSERVACIONES TEMPRANAS
La asociación entre la actividad funcional del INH-C1 y los ataques de angioedema se describió por primera vez en 1984 por Spath y colaboradores. En este estudio, los investigadores midieron el antígeno INH-C1 y los niveles de función en 111 muestras de plasma de 21 pacientes con AEH tipo 1. La mayoría de las muestras se recolectaron mientras los pacientes recibían andrógenos, pero algunos pacientes recibían ácido tranexámico y otros no recibían terapia de profilaxis. No se observaron ataques en pacientes con concentraciones de antígeno INH-C1 por encima de 0.075 g/L, que fue de forma aproximada 40% del valor normal de 0.196 g/L. Los ataques fueron más frecuentes cuando las concentraciones de antígeno INH-C1 estaban por debajo de 18% de lo normal (0.035 g/dL).
Informes posteriores encontraron una asociación entre los niveles funcionales del INH-C1 y la gravedad de la enfermedad. En un estudio retrospectivo de pacientes de Hungría y Rumanía, 38 pacientes no tratados con enfermedad más grave en el año anterior tenían niveles funcionales del INH-C1 más bajos de forma significativa que aquellos con enfermedad leve o que estaban asintomáticos. En un estudio posterior de pacientes húngaros por el mismo grupo, se siguió de forma prospectiva la gravedad de la enfermedad después de la medición de la actividad funcional del INH-C1. Los niveles funcionales basales del INH-C1 se correlacionaron de forma significativa y negativa con el número de ataques y el número de dosis de tratamiento a demanda del INH-C1. Este resultado se observó en pacientes, de manera independiente de si recibían tratamiento profiláctico con andrógenos. Los resultados de estos estudios proporcionaron evidencia preliminar de que el INH-C1 de funcionalidad baja aumenta el riesgo de un ataque de angioedema.
Otros sugieren que los niveles del INH-C1 deberían ser superiores a 40% para un control adecuado. En estudios del INH-C1 recombinante en pacientes con AEH, Hack y colaboradores encontraron que los niveles funcionales del INH-C1 fueron más de 38% durante 3 de 277 ataques de angioedema (1% de todos los ataques evaluados). El nivel funcional más alto del INH-C1 fue 46%. Las mediciones se tomaron después de que comenzó el ataque, por lo que los niveles funcionales del INH-C1 pudieron ser más altos al comienzo del ataque. Debido a que algunos ataques ocurrieron en pacientes que tenían niveles funcionales del INH-C1 por encima del umbral terapéutico, los autores concluyeron que 40% es demasiado bajo de manera probable y que el objetivo de la terapia debería ser normalizar los niveles de función del INH-C1 a más de 70%, en particular cuando se usa la terapia de reemplazo del INH-C1 para el tratamiento a demanda de ataques agudos. Sin embargo, este estudio no se diseñó para evaluar la validez de la diana terapéutica para el tratamiento profiláctico, que requeriría la medición de los niveles funcionales del INH-C1 entre los ataques.
TERAPIA PROFILÁCTICA CON INH-C1 DERIVADO DEL PLASMA, ADMINISTRADO POR VÍA INTRAVENOSA
Cuando el INH-C1 derivado de plasma intravenoso se aprobó por primera vez en los Estados Unidos para la terapia profiláctica en 2008, la dosis aprobada de manera inicial fue de 1000 U administradas por vía intravenosa cada 3 o 4 días. Después de una única dosis intravenosa de 1000 U, el nivel medio máximo de actividad funcional INH-C1 fue 67% y la vida media fue 56 horas. Los estudios farmacocinéticos muestran que la actividad funcional del INH-C1 aumenta de manera brusca a niveles máximos horas después de la administración intravenosa y luego disminuye de forma gradual hasta la siguiente dosis, lo que da como resultado un patrón de dientes de sierra (Figura 3, A). Después de una dosis intravenosa de 1000 UI, el nivel funcional mínimo del INH-C1 es de forma aproxima la mitad del nivel máximo. Por lo tanto, aunque la administración intravenosa del INH-C1 aumenta los niveles funcionales del INH-C1 de manera rápida por encima del objetivo terapéutico, los pacientes que reciben 1000 UI pueden experimentar niveles mínimos por debajo del objetivo antes de la siguiente dosis programada.
Esta disminución en los niveles funcionales del INH-C1 puede explicar por qué algunos pacientes que reciben INH-C1 por vía intravenosa tienen ataques intercurrentes. En el estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo de la profilaxis intravenosa del INH-C1, 42 pacientes tuvieron una media de 6.26 crisis durante el período de tratamiento de 12 semanas. En un estudio observacional a largo plazo de pacientes alemanes, Bork y Hardt observaron que los pacientes que recibieron terapia profiláctica con INH-C1 desarrollaron un patrón en el que los ataques eran más probables el día de la siguiente dosis esperada, que correspondería al valle de la curva farmacocinética. Este patrón también se observó en un registro de pacientes europeo de terapia de profilaxis con INH-C1 intravenoso, en el que 69.7% de los ataques intercurrentes ocurrieron el día de la siguiente dosis esperada. En cada uno de estos estudios, la mayoría de los pacientes recibían 500 o 1000 U cada 2 a 4 días. La etiqueta del producto para la profilaxis intravenosa del INH-C1 permite escalar la dosis hasta 2500 U cada 3 o 4 días. A esta dosis, el modelo farmacocinético muestra que los valores pico y mínimo son más altos que los valores respectivos a la dosis de 1000 UI. (Figura 3, A), pero las concentraciones en estado estacionario todavía muestran un patrón de diente de sierra, con niveles funcionales mínimos del INH-C1 de forma aproximada un tercio de los niveles máximos. Este patrón también se observó en un estudio más pequeño de dosificación intravenosa basada en el peso (25 U/kg) con una formulación diferente del INH-C1 derivado de plasma.
TERAPIA PROFILÁCTICA CON INH-C1 DERIVADO DEL PLASMA ADMINISTRADO VÍA SUBCUTÁNEA
Cuando se administra INH-C1 por vía subcutánea, es más consistente el estado estable de la actividad funcional del INH-C1 en comparación con el del INH-C1 administrado por vía intravenosa, y es menor la diferencia entre los niveles pico y mínimo (Figura 3, A). Después de la administración subcutánea, el INH-C1 se absorbe de forma lenta en el plasma, con una mediana de tiempo hasta la actividad funcional máxima del INH-C1 de 59 horas y niveles mínimos que son de forma aproximada cuatro quintos de los niveles máximos (Tabla I). En general, se espera que los medicamentos administrados por vía subcutánea viajen al sistema linfático desde el espacio intersticial y luego se absorban en el sistema vascular (Figura 4). El modelo farmacocinético mostró que en la dosis aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos, de 60 UI/kg dos veces por semana, los niveles funcionales máximos del INH-C1 estuvieron de forma consistente por encima de 40% del objetivo terapéutico (Figura 3, B). A la dosis subcutánea más baja de 40 UI/kg, los niveles funcionales del INH-C1 también fueron más consistentes que la dosis intravenosa, pero a un nivel más bajo que la dosis de 60 UI/kg (Figura 3, A).
El perfil farmacocinético de la profilaxis subcutánea del INH-C1 y las concentraciones funcionales plasmáticas mínimas del INH-C1 resultantes tienen implicaciones para la eficacia de la prevención de ataques disruptivos.. En un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego y cruzado (COMPACT), 13 pacientes que recibieron inyecciones subcutáneas del INH-C1 a 60 UI/kg dos veces por semana durante 16 semanas tuvieron una reducción media de 95% en los ataques en comparación con placebo. Un modelo de farmacocinética y exposición-respuesta basado en la población de los datos de este estudio mostró una relación significativa entre los niveles funcionales previstos del INH-C1 en el momento de un ataque de angioedema y el riesgo relativo de tener un ataque (Figura 5). Cuanto más bajos sean los niveles funcionales del INH-C1, mayor será el riesgo relativo de que el paciente sufra un ataque en comparación con ningún tratamiento. Los pacientes con niveles funcionales normales del INH-C1 (<70% o más) tenían un riesgo relativo muy bajo de un ataque de angioedema (<10%). El riesgo relativo aumentó de forma lineal un aproximado de 10% a 20% a medida que los niveles funcionales del INH-C1 disminuyeron de 70% a 40%. El riesgo de un ataque aumentó de manera exponencial de 20% a 100% a medida que los niveles funcionales del INH-C1 disminuyeron de 40% a 20%. Según el modelo, los niveles funcionales del INH-C1 de 33.1%, 40.3% y 63.1% correspondieron a reducciones de 50%, 70% y 90% en el riesgo relativo de ataque, de manera respectiva. Los niveles funcionales medios del INH-C1 observados para los pacientes que recibieron la dosis de 60 UI/kg en el estudio COMPACT fueron superiores a 60% en cada momento durante el período de tratamiento, mientras que los niveles medios para los pacientes que recibieron la dosis de 40 UI/kg no alcanzaron 50% en ningún momento.
Terapia profiláctica con lanadelumab
Se demostró que el tratamiento profiláctico con un anticuerpo monoclonal que inhibe la calicreína plasmática activa, lanadelumab, es eficaz para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques en pacientes con AEH. En teoría, la inhibición de la calicreína plasmática podría prevenir el consumo excesivo del INH-C1, lo que da como resultado un aumento de C4. Sin embargo, los resultados presentados de manera reciente del estudio HELP en fase 3, indican que el tratamiento a largo plazo con lanadelumab no afectó los niveles funcionales del INH-C1 o C4. Aunque lanadelumab funciona para inhibir la calicreína plasmática que se forma durante un ataque de hinchazón, de forma esencial no funciona cuando el paciente se encuentra bien. Por tanto, el paciente mantiene de manera continua niveles funcionales bajos del INH-C1.
DISCUSIÓN
Los resultados de los estudios farmacocinéticos de pacientes con AEH que reciben tratamiento profiláctico con INH-C1 demostraron que los niveles plasmáticos funcionales del INH-C1 se relacionan de manera estrecha con el riesgo de sufrir un ataque de angioedema. Estos resultados amplían el trabajo previo que identificó un umbral de forma aproximada de 40% de la concentración normal del antígeno INH-C1 por encima del cual era protector contra un ataque, mientras que los niveles por debajo de 20% de forma aproximada, indicaron que era muy probable un ataque. Los estudios farmacocinéticos muestran que el umbral de 40% está cerca del punto de inflexión de la curva continua que modela la relación entre el INH-C1 funcional y el riesgo relativo de ataque. A medida que los niveles funcionales del INH-C1 disminuyen por debajo de este punto de inflexión, el riesgo relativo de un ataque aumenta de forma rápida. Por debajo del punto de inflexión, el riesgo disminuye de forma asintótica hacia 0.
El análisis in vitro de la activación de precalicreína en presencia de concentraciones crecientes del INH-C1 respalda los resultados clínicos.. En ausencia del INH-C1 o después de la adición de concentraciones bajas, el complejo precalicreína-cininógeno de peso molecular alto se activa de forma espontánea incluso sin un disparador. Esta activación se retrasa de manera gradual con la adición de concentraciones crecientes del INH-C1 y no es evidente cuando los niveles del INH-C1 están a 70% de lo normal o por encima.
Estos resultados in vitro y farmacocinéticos ayudan a explicar la eficacia clínica de la terapia profiláctica subcutánea con INH-C1. La administración subcutánea de 60 UI/kg dos veces por semana en el ensayo COMPACT proporcionó niveles altos del INH-C1 funcional en estado estacionario, con valores medios por encima de 60% durante todo el período de tratamiento. La administración subcutánea dos veces por semana proporciona un estado más constante de equilibrio, con menos diferencia entre los valores pico y mínimo en comparación con la administración intravenosa. El mantenimiento constante de niveles altos del INH-C1 funcional redujo el riesgo de un ataque de angioedema. La dosis más baja de 40 UI/kg también produjo un estado estable constante, pero los niveles funcionales del INH-C1 fueron más bajos que los del grupo de 60 UI/kg (Figura 3).Aunque el estudio COMPACT no se diseñó para comparar de manera estadística la eficacia de dosis individuales, los pacientes del grupo de 40 UI/kg tuvieron una tasa más alta de manera numérica de ataque mensual y una diferencia dentro del paciente con respecto al placebo en la tasa de ataque mensual.
Estos hallazgos también pueden explicar por qué algunos pacientes que reciben profilaxis intravenosa con INH-C1 requieren dosis escalonadas o intervalos reducidos de dosis, y por qué la frecuencia de los ataques parece aumentar el día de la siguiente dosis intravenosa esperada. Debido al patrón de dientes de sierra en la curva farmacocinética (Figura 3, A), los pacientes que reciben terapia profiláctica con INH-C1 intravenoso tienen niveles funcionales bajos mínimos del INH-C1, lo que aumenta el riesgo de un ataque de angioedema. El aumento de la dosis del INH-C1 intravenoso o la reducción del intervalo de dosis eleva los niveles funcionales mínimos del INH-C1.
Es importante destacar que estos modelos de farmacocinética y exposición-respuesta basados en la población describen la relación entre los niveles funcionales del INH-C1 y el riesgo relativo de un ataque para la población de AEH en general. Las tasas de absorción y aclaramiento del INH-C1 y la respuesta al tratamiento para pacientes individuales son variables. Esta variabilidad se describe en los modelos de actividad funcional del INH-C1 predicha después del tratamiento (Figura 5) y los niveles reales del INH-C1 funcional observados durante el período de tratamiento. Las tasas de aclaramiento del INH-C1 se afectan por varios factores, como la gravedad de la enfermedad, el tiempo desde el ataque más reciente, la edad, el peso y la glicosilación de la molécula INH-C1. El INH-C1 es una proteína muy glicosilada y los patrones de glicosilación afectan la velocidad de eliminación en el hígado. El INH-C1 recombinante tiene diferentes patrones de glicosilación que el INH-C1 derivado del plasma humano, lo que da como resultado una vida media más baja (3 horas).
Sin embargo, aunque los pacientes individuales pueden tener niveles basales funcionales del INH-C1 y tasas variables de aclaramiento, los resultados del estudio COMPACT muestran que el riesgo relativo de un ataque de angioedema se relaciona de manera estrecha con los niveles funcionales del INH-C1 en pacientes que reciben profilaxis con INH-C1 por mucho tiempo a largo plazo. Ahora que se confirmó esta relación, los estudios futuros pueden evaluar de manera prospectiva protocolos de tratamiento diseñados para optimizar la dosis para pacientes individuales con la actividad funcional INH-C1 como biomarcador.
Los pacientes individuales con AEH con niveles funcionales normales o casi normales del INH-C1 pueden tener un riesgo relativo pequeño pero distinto de cero de un ataque. Se desconocen las razones de esto, pero son posibles varias explicaciones. Primero, la medición de la función INH-C1 en el plasma puede no corresponder de forma directa con la función del INH-C1 en los tejidos donde ocurre el ataque. La activación de la vía de formación de cininas a lo largo de la superficie de las células endoteliales podría ocurrir cuando el INH-C1 unido de forma local se agota más rápido de lo que puede reemplazarse por moléculas del INH-C1 del plasma. Además, los factores que promueven la permeabilidad vascular pueden inhibir la actividad del INH-C1, lo que podría prevenir la actividad del INH-C1 en una región de tejido que se encuentra sometida de forma local a activación por contacto.
En segundo lugar, los ensayos utilizados para medir la función del INH-C1 no evalúan la capacidad funcional del INH-C1 en la vía de formación de las cininas, que es la causa principal de los ataques de angioedema. Los cromogénicos y ELISA miden la capacidad del INH-C1 para inhibir los C1 en la vía del complemento, que no se involucra de manera directa en la producción de la bradicinina. Se desarrollaron ensayos que miden de forma directa la inhibición del INH-C1 del factor XIIa y la calicreína, pero aún no se encuentran disponibles de forma comercial. Es de destacar que, durante la validación de estos ensayos, todos los pacientes con AEH tenían niveles funcionales del INH-C1 por debajo de 40% según los ensayos que midieron la inhibición del factor XIIa y la calicreína, mientras que algunos pacientes tenían una actividad funcional superior a 40% de acuerdo con el método de que midió la inhibición del complemento. Este resultado sugiere que algunos pacientes pueden producir proteínas INH-C1 que son menos funcionales en la vía de contacto que en la vía del complemento. Un estudio reciente de 10 pacientes que se diagnosticaron con angioedema idiopático no histaminérgico y tenían niveles normales de C4 y niveles funcionales normales del INH-C1 según el ensayo cromogénico estándar que mide la inhibición de C1s, encontró que 4 de los pacientes tenían niveles funcionales bajos del INH-C1 según los ensayos que miden la inhibición del factor XIIa o de la calicreína plasmática.
Los estudios farmacocinéticos del INH-C1 subcutáneo fueron los primeros en evaluar de forma prospectiva la relación entre un biomarcador y el riesgo de ataque en pacientes con AEH. Estudios anteriores evaluaron la asociación entre otros biomarcadores y la actividad de la enfermedad, incluido el cininógeno de peso molecular alto escindido y los factores de permeabilidad vascular (revisado por Kaplan y Maas). Estos estudios muestran que los niveles de dichos biomarcadores aumentan en pacientes con ataques frecuentes frente a ataques poco frecuentes o durante un ataque en comparación con un período asintomático. Sin embargo, ninguno evaluó de forma específica la asociación entre los niveles de biomarcadores y el riesgo de un ataque a lo largo del tiempo. Dada la relación entre los niveles funcionales del INH-C1 y el riesgo de ataque de angioedema en pacientes con AEH que reciben terapia profiláctica con el INH-C1, la medición de los niveles funcionales del INH-C1 puede informar la toma de decisiones clínicas, en particular si un paciente experimenta una disminución en la respuesta.
CONCLUSIONES
El INH-C1 funcional se utiliza como herramienta de diagnóstico para identificar a los pacientes con deficiencia del INH-C1 por décadas. Los resultados de estudios recientes confirman que el INH-C1 funcional también puede usarse como un biomarcador asociado al riesgo de un ataque en pacientes con AEH que reciben profilaxis a largo plazo con terapia de reemplazo del INH-C1. Esta información puede ser útil para tomar decisiones sobre el tratamiento y la dosis. Los estudios futuros deben evaluar la utilidad de la medición funcional del INH-C1 para guiar la toma de decisiones en la práctica clínica habitual.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Review and Feature Article
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Wendy Jarely Santos Fernández Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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