1. Introducción
La dermatitis atópica (DA), también conocida como eccema atópico, es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica o con recaídas crónicas, cuya prevalencia aumenta de forma continua. Afecta a todas las edades, desde la infancia (15-20%) hasta la edad adulta (1-3%). Se caracteriza de manera clínica por sequedad de la piel y pápulas con prurito (se pueden presentar vesículas en bebés) que se excorian y liquenifican, y también se pueden observar costras. La distribución de forma típica es flexural, aunque puede variar, de acuerdo con la edad. La DA tiene una carga multidimensional, que incluye un impacto profundo en la calidad de vida de los pacientes y sus familias, una alteración a veces grave del funcionamiento social y una cantidad significativa de costos directos e indirectos.
La patogenia de la DA, que aún no se comprende por completo, se caracteriza por una interacción compleja entre los aspectos genéticos, inmunológicos y ambientales. Los factores genéticos se pueden clasificar en dos grupos. El primer grupo incluye mutaciones de genes que codifican proteínas epidérmicas estructurales o que participan en el mantenimiento de la función de barrera epidérmica. Por ejemplo, se sabe que 30 a 50% de los pacientes con DA tienen una mutación de pérdida de función en el gen de la filagrina (FLG); una mutación del gen SPINK 5 (inhibidor de la serina peptidasa tipo Kazal 5), que codifica para la antiproteasa LEKTI (inhibidor linfoepitelial relacionado con el tipo Kazal), y se asocia con la fase inicial de la DA. El segundo grupo incluye genes implicados en la regulación de la respuesta inmune, como la interleucina (IL)-4, el receptor de IL-4, IL-13 y la quimiocina RANTES (citocina expresada y secretada por el linfocito T normal en función de su grado de activación).
Además, la composición alterada de los lípidos intercorneocíticos también contribuye a la función interrumpida de la barrera en sujetos atópicos. Esta condición no sólo favorece la pérdida transepidérmica de agua, lo que causa la típica sequedad de la piel, sino que también conduce a una mayor penetración de alérgenos y patógenos, con la consiguiente activación del sistema inmune. La respuesta inmune de los sujetos atópicos es disfuncional, se caracteriza por una reacción dominada por Th2 y la liberación de muchas citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas (IL-4, IL-9, IL-22). Si bien la polarización Th2 es frecuente, de forma particular en la fase aguda de la enfermedad, también se pueden observar en los pacientes respuestas Th17 y Th22 significativas y, en la fase crónica, Th1. El tipo de polarización inmune puede variar según la etnia y la edad.
La interacción entre la inflamación tipo Th2 y los defectos de la piel conduce a la cronicidad de la inflamación en la DA.. La inflamación crónica de la piel se asocia con la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ERO), como superóxido (O₂-) y peróxido de hidrógeno (H₂O₂). Factores exógenos, como la radiación solar o la contaminación, y/o los procesos psicológicos también pueden aumentar la concentración de ERO. Con el tiempo, la acumulación de ERO de forma eventual excede la capacidad de defensa del sistema antioxidante (SAO). Esta condición, el estrés oxidativo definido (EO), desempeña un papel en la patogénesis de la DA, así como en otras enfermedades cutáneas y no cutáneas.
La dermatitis atópica se caracteriza por la infiltración de células inflamatorias, como linfocitos, macrófagos, eosinófilos y células cebadas. En particular, se observó que los macrófagos se acumulan en grandes cantidades en la piel inflamada de forma aguda y crónica en pacientes con dermatitis atópica, por lo que desempeñan un papel clave en la patogénesis de esta enfermedad. Ejercen funciones proinflamatorias como la presentación de antígenos, la fagocitosis y la producción de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento, lo que contribuye a la inflamación crónica característica de la dermatitis atópica. En un modelo múrido de DA, se demostró que la proteína 1 similar a la quitinasa 3 afecta la inflamación Th2, la activación de macrófagos M2 y la función de la barrera cutánea.
Los componentes del SAO incluyen enzimas, como las superóxido dismutasas (SOD), la superóxido reductasa, la catalasa (CAT) y las peroxirredoxinas y la tiorredoxina (TRX), así como las moléculas no enzimáticas exógenas y endógenas, como las vitaminas A, C y E, ácido úrico, coenzima Q10 y todo el sistema de glutatión, que comprende glutatión (GLU) y las enzimas glutatión reductasa, glutatión peroxidasa (GPX) y glutatión S-transferasa (GST). El impacto directo de las ERO en los sistemas biológicos, es decir, la modificación de ADN, lípidos y proteínas, puede evaluarse mediante la medición de diferentes biomarcadores. La 8-hidroxisoxiguanosina (8-OHdG) urinaria es un biomarcador del daño y la reparación oxidativa del ADN, mientras que el malondialdehído (MDA), el óxido nítrico (ON) y el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) son productos finales de la peroxidación lipídica, y los productos de proteínas de oxidación avanzada (PPOA) y los productos finales de glicación avanzada (PFGA) derivan de la oxidación de proteínas.
El propósito de esta revisión es resumir los estudios disponibles sobre la participación del estrés oxidativo en la DA, para comprender mejor la patogénesis de esta enfermedad, identificar biomarcadores útiles del estrés oxidativo y discutir posibles opciones de tratamiento en el futuro.
2. Material y métodos
La base de datos PubMed (pubmed.gov) se utilizó para esta revisión de la literatura. Se buscaron artículos desde el inicio hasta el 8 de noviembre de 2019, se utilizaron los términos clave del diccionario MeSH (Medical Subject Headings) relacionados con DA y estrés oxidativo (EO). La cadena de búsqueda utilizada fue (“dermatitis atópica” O “eccema”) Y (“estrés oxidativo” O “productos finales de glicación, avanzado” O “malondialdehído” O “productos de proteína de oxidación avanzada” O “catalasa” O “mieloperoxidasa” O “ glutatión peroxidasa “O” glutatión reductasa “O” glutatión transferasa “O” antioxidantes “O” superóxido “O” peróxidos de hidrógeno”).
Después se leyó el resumen de cada artículo cuyo título sugiere que se analizó la asociación entre DA y EO. El artículo completo se leyó sólo si el resumen indicó que el artículo cumplía de manera potencial con los criterios de inclusión: idioma inglés, trabajos de investigación y estudios sólo en población humana.
Para finalizar, se examinaron las referencias de los artículos seleccionados para identificar estudios adicionales que podrían incluirse en la revisión, de acuerdo con los mismos criterios.
Se excluyeron los documentos identificados por el título, el resumen o el texto completo como irrelevantes para el tema en cuestión, así como aquellos relevantes de manera potencial pero realizados en animales o células.
3. Resultados
La búsqueda inicial de PubMed arrojó 220 artículos. De estos, 113 no se consideraron porque el título y/o el resumen sugirieron que no eran trabajos de investigación, no se escribieron en inglés, no se realizaron sólo en poblaciones humanas, no fueron relevantes para el resultado de interés, y/o porque el texto completo no estuvo disponible. Después se leyó el texto completo de los 107 artículos restantes, y 74 se excluyeron: 60 porque no eran relevantes para el resultado de interés y 14 porque no eran elegibles por otros motivos (estudios realizados en animales y/o líneas celulares cultivadas).
Para cada uno de los 33 estudios seleccionados para su inclusión en la revisión, la Tabla 1 reporta el autor(es) y el año de publicación, las características de la población estudiada (adultos, niños o ambos), el número de pacientes con DA y los controles, tipo de muestra analizada para detectar marcadores de EO (sangre, orina, biopsia de piel, etcétera), genes estudiados (si los hay), marcadores examinados de EO y su concentración en pacientes con DA y controles, cualquier tratamiento o factor evaluado debido a su posible influencia en el EO y/o la DA, y los principales resultados de cada estudio.
Los artículos considerados abarcan un período de 27 años entre 1992 y 2019. En detalle, se publicaron cuatro estudios en la década de 1990, nueve en la década de 2000 y 21 en la última década. Las diferentes áreas geográficas (y etnias) no se representaron de manera uniforme: 16 estudios se realizaron en Asia Oriental (8 en Japón, 6 en Corea , 2 en Taiwán), nueve en Europa (3 en Rusia, 2 en Alemania, 1 en Finlandia, Italia, Noruega, Suiza), cuatro en los países del Medio Oriente (3 en Turquía, 1 en Israel), dos en el sur de Asia (Bangladesh, India) y uno en los Estados Unidos de América.. Otro estudio incluyó pacientes de múltiples centros canadienses y europeos. Los tamaños de muestra fueron pequeños de manera frecuente: diez documentos reportaron datos sobre una población de menos de 20 pacientes con DA, ocho documentos examinaron de 20 a 40 pacientes, y sólo en siete casos el número de pacientes fue de 100 o más. Los pacientes con DA fueron adultos (edad >18 años) en siete estudios, niños en 19 (en cuatro casos, los pacientes eran de edad neonatal), adultos y niños en ocho.
Los estudios se realizaron con mayor frecuencia en muestras de sangre (16 documentos), biopsia de piel o partes cutáneas (8 documentos) y orina (6 documentos). La sangre del cordón umbilical se usó en dos casos, mientras que la placenta, la microdiálisis cutánea, los condensados del aliento exhalado y la citología ocular por cepillado se analizaron en un caso cada uno. Entre los genes involucrados en el equilibrio oxidorreductor, se investigaron GSTM1, GSTT1 y GSTP1 en cinco, cuatro y cinco artículos, de manera respectiva. El número de biomarcadores evaluados fue en general bastante grande, pero en la mayoría de los casos cada biomarcador se evaluó en un solo estudio; las excepciones fueron MDA (evaluada en seis estudios), 8-OHdG (cinco estudios), GLU (cuatro estudios), alfa tocoferol, SOD y vitamina C (tres estudios), peróxidos lipídicos, 4-HNE, PCE (proteína catiónica de eosinófilos), MPO (mieloperoxidasa), capacidad antioxidante total , vitaminas A y E, hierro y zinc (dos estudios). La evaluación de la influencia del tratamiento farmacológico u otros factores (estrés, contaminantes ambientales, estímulos/condiciones experimentales) en los biomarcadores se reportó en cuatro y seis artículos, de forma respectiva.
3.1. Genética, estrés oxidativo y dermatitis atópica
Siete artículos incluidos en esta revisión analizaron los efectos de la interacción entre los diferentes genotipos de GST y la predisposición a la DA.
Vavilin y colaboradores investigaron polimorfismos genéticos de GSTM1, GSTT1 y GSTP1 en niños rusos. Descubrieron que sólo los sujetos con el genotipo nulo GSTT1 (que conduce a la falta de la enzima correspondiente) o el haplotipo Ile105/Ile105 GSTT1 nulo GSTP1 nulo de GSTM1 tienen un riesgo mayor de forma significativa de desarrollar DA. Aquellos con los haplotipos T1 activo P1 nulo Ile105/Ile105 GSTM1, T1 nulo P1 nulo Ile105/Val105 GSTM1 y T1 nulo P1 activo Val105/Val105 GSTM1 también mostraron un riesgo alto, pero la diferencia en comparación con los controles sanos fue sólo cercana a la significancia estadística. De nuevo, en niños rusos, Safronova y colaboradores evaluaron los polimorfismos GSTP1, que mostraron un riesgo menor de manera significativa de DA en sujetos con el haplotipo Ile105/Val105, mientras que la frecuencia de homocigotos Ile105/Ile105 y Val105/Val105 entre los pacientes con DA fue casi mayor de forma significativa que entre los controles.
Chung y colaboradores investigaron los efectos de los polimorfismos genéticos de GSTM1, GSTT1 y GSTP1 sobre el riesgo de DA en niños coreanos en edad preescolar. Los pacientes con DA tuvieron una capacidad antioxidante total en suero mucho más baja que los controles sanos, pero no se encontró una asociación significativa entre la enfermedad y los genes estudiados (aunque la posesión del haplotipo Ile105Val, en homocigotos o heterocigotos, fue muy frecuente entre los pacientes con DA). Otro grupo de investigadores coreanos reportaron resultados diferentes de forma parcial, que encontraron en una población de niños y adultos en cantidad comparable a la examinada por Chung y colaboradores, una asociación entre GSTM1 nulo y DA, antecedentes familiares de DA, DA de inicio en la infancia, y DA sin otras enfermedades alérgicas, mientras que la frecuencia de GSTT1 nulo fue similar en pacientes y controles sanos.
Los estudios taiwaneses incluidos en esta revisión se realizaron sólo en niños: Wang y colaboradores descubrieron que los genotipos GSTM1 nulo y GSTP1 Ile105/Ile105 se asociaron con un mayor riesgo de DA, y el hábito materno de tabaquismo durante el embarazo influyó en la susceptibilidad del patrón genotípico (los niveles de cotinina de <0.1 ng/mL o >0.1 ng/mL se asociaron a mayor riesgo de DA para sujetos portadores de GSTP1 Ile105/Ile105 o GSTM1 nulo, de forma respectiva), mientras que Wen y colaboradores demostraron que los niños con un genotipo GSTM1 nulo GSTT1 nulo expuestos en el útero al ácido perfluorooctanoico tienen un riesgo mayor de manera significativa de DA.
Para finalizar, en un estudio multicéntrico reciente en una población grande de 5685 pacientes de Canadá, Alemania, Suecia, Países Bajos y España, se encontró una asociación genética marginal entre la DA y el puntaje de riesgo genético de nueve polimorfismos de un solo nucleótido dentro de los genes GSTP1, TNF, TLR2 y TLR4. En el mismo estudio, los autores también demostraron una susceptibilidad alta a la contaminación del aire relacionada con el tráfico (evaluada a partir de la cantidad de NO₂ en el domicilio de cada niño al nacer) en niños atópicos con el alelo menor rs1800629 del TNF.
3.2. Biomarcadores
En los estudios considerados en esta revisión, el MDA fue el marcador de estrés oxidativo que se midió de forma más frecuente, en diferentes tipos de muestras. En comparación con los encontrados en controles sanos, los niveles séricos de MDA de pacientes con DA fueron más altos de forma significativa en dos de los cuatro estudios y no fueron diferentes de manera significativa de los otros dos. El MDA urinario se evaluó en un artículo y, aunque la diferencia entre pacientes y controles no fue significativa, se observó una correlación entre los niveles de MDA y la gravedad y la extensión de la DA. En los condensados de aliento exhalado, los niveles medios de MDA fueron más bajos en pacientes con DA que en los controles, con una diferencia cercana a la significancia estadística.
El segundo marcador medido con mayor frecuencia fue la 8-OHdG urinaria. Los niveles de este marcador aumentaron de forma significativa en pacientes con DA en comparación con los controles sanos en tres estudios. Por el contrario, dos estudios no reportaron diferencias significativas entre los pacientes y los controles, pero uno de ellos demostró que los sujetos afectados por DA tienen un aumento mayor, de forma significativa, de 8-OHdG después de la exposición a la contaminación ambiental (partículas ultrafinas, hidrocarburos aromáticos policíclicos unidos a partículas).
El GLU se evaluó en suero en dos documentos, con resultados contrastantes: Sivaranjani y colaboradores reportaron cantidades menores en pacientes con DA en comparación con controles sanos, mientras que Chung y colaboradores no encontraron diferencias entre los dos grupos. Chang y colaboradores, observaron que los niveles placentarios de GLU eran más bajos entre los sujetos expuestos a la angustia materna prenatal y que luego tenían DA.
La cuantificación de alfa tocoferol en pacientes con DA también arrojó resultados variables: Oh y colaboradores reportaron una disminución significativa de los niveles séricos en comparación con los controles sanos, Hoppu y colaboradores, de nuevo en suero, no encontraron diferencias significativas, mientras que Antille y colaboradores observaron un aumento significativo de este biomarcador en muestras de piel no lesionada de pacientes. Los niveles séricos de vitamina C se evaluaron en tres estudios, de los cuales dos reportaron una disminución significativa en pacientes con DA, mientras que el otro no mostró ninguna diferencia significativa con respecto a los controles sanos. Los tres estudios que mostraron un aumento significativo de 4-HNE en pacientes con DA se realizaron en diferentes tipos de muestras, es decir, piel, citología ocular por cepillado y condensados de aliento exhalado.
Para algunos de los biomarcadores evaluados en los dos documentos, los resultados fueron unívocos: los pacientes con DA tuvieron un aumento significativo de la PCE sérica, una disminución significativa de las vitaminas A y E séricas y zinc, así como cantidades de MPO sérica comparables a controles sanos. Por el contrario, se observaron resultados variables de forma parcial o incluso opuestos en estudios sobre otros biomarcadores. La peroxidación lipídica en muestras de piel aumentó de forma significativa en la población de pacientes con DA examinada por Sapuntsova y colaboradores, pero disminuyó de forma significativa en la población examinada por Antille y colaboradores. Los niveles disminuidos de hierro en suero en pacientes con DA se reportaron por Amin y colaboradores, mientras que Toyran y colaboradores no observaron diferencias frente a controles sanos. La SOD sérica disminuyó de forma significativa en pacientes con DA, según los datos publicados por Sivaranjani y colaboradores, sin embargo, de acuerdo con Niwa y colaboradores, la actividad de la misma enzima en la piel es alta en la DA leve a grave, pero se vuelve más baja de forma significativa que en los controles sanos en caso de DA grave de manera extrema.
Se evaluaron muchos otros parámetros relacionados con el estrés oxidativo en sólo uno de los documentos correspondientes a los criterios de selección utilizados para esta revisión. En el suero de pacientes con DA se encontraron niveles elevados de forma significativa de clusterina (correlacionados con la gravedad de la enfermedad), niveles disminuidos de forma significativa de betacaroteno, catalasa, gamma tocoferol, glutatión peroxidasa, magnesio, óxido nítrico, retinol, y niveles de cobre similares a los de los controles sanos. También en pacientes con DA, se encontró disminución de la capacidad antioxidante total sérica, disulfuro sérico, relación disulfuro/tiol nativo y relación disulfuro/tiol total, relación óxido nítrico/melatonina y nitrito/nitrato (NO_x^-). Polla y colaboradores encontraron que las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con DA grave, pero no los neutrófilos de sangre periférica, cuando se estimulan con acetato de miristato de forbol/zimosán opsonizado producen de forma significativa más O₂^- que sus homólogos controles sanos estimulados de la misma manera.
Los niveles urinarios de pentosidina y biopirrinas fueron mayores en pacientes, mientras que los de pirralina y selenio no difirieron de forma significativa entre pacientes y controles. En un estudio se encontró que el nitrato urinario era más alto de forma significativa en pacientes que en controles, mientras que otro estudio reportó que la cantidad acumulada de nitrito/nitrato urinario (NO_x^-) fue menor de forma significativa en pacientes.
Un estudio realizado en células de biopsias de piel mostró que la generación basal de radicales libres (como radicales anión superóxido, radicales hidroxilo, radicales peróxido), la resistencia a la peroxidación del sustrato y la actividad de defensa antirradical antioxidante fueron mayores de forma significativa en pacientes con DA que en los controles. Otro estudio sobre biopsias de piel reveló asociación entre DA y DNP (di-nitrito-fenilhidrazona) elevada, con correlación directa entre el biomarcador y la gravedad de la enfermedad.
Se obtuvieron otros datos sobre pacientes con DA con técnicas menos comunes: análisis de condensados de aliento exhalado, que mostraron un aumento de 8-isoprostano, H₂O₂ y leucotrieno B4; microdiálisis dérmica, que reveló un aumento de isoprostanos y prostaglandinas 9α, 11α-PGF2α y PGE2; muestreo de lavado de piel, que permitió descubrir niveles reducidos de forma significativa de ácido úrico, pero una capacidad total de eliminación de antioxidantes similar a la de los controles sanos; análisis de muestras de estrato córneo, que señalaron niveles aumentados de PCEC (proteína carbonilada del estrato córneo) en la piel lesionada en comparación con la piel no lesionada o la piel de controles sanos; y citología ocular por cepillado, que demostró cantidades elevadas de hexanoil-lisina.
3.3. Tratamientos de dermatitis atópica y estrés oxidativo
Muchos tratamientos están disponibles para la dermatitis atópica. Sin embargo, los investigadores evaluaron los efectos sobre el estrés oxidativo sólo en algunos de ellos. En detalle, sólo cuatro de los documentos incluidos en esta revisión reportaron los efectos de varios tratamientos sobre los biomarcadores del estrés oxidativo estudiados y/o el riesgo de desarrollar DA.
Tsukahara y colaboradores evaluaron la pentosidina, la pirralina y la 8-OHdG en orina en 12 niños ingresados en el hospital debido a una exacerbación aguda grave de DA, con infección purulenta de la piel causada por Staphylococcus aureus. En estos niños, la pentosidina fue mayor de forma significativa que en los controles sanos y en pacientes con DA estable, mientras que la 8-OHdG fue mayor de forma significativa que en los controles. Después de siete a nueve días de tratamiento con antibióticos sistémicos, antisépticos tópicos y corticoesteroides, se observó una disminución significativa de pentosidina y 8-OHdG.
Oh y colaboradores estudiaron los efectos de la ingesta de vitamina E, beta caroteno, ácido fólico, hierro y vitamina C en niños. Descubrieron que las ingestas altas de vitamina E, betacaroteno, ácido fólico y hierro de la dieta y los suplementos se asocian con un riesgo menor de DA, mientras que la ingesta de vitamina C era irrelevante a este respecto. El alfa-tocoferol y el retinol en suero se asociaron de forma negativa con DA; la asociación negativa entre el beta caroteno sérico y la DA tuvo una significación estadística marginal, mientras que las concentraciones de vitamina C fueron similares en pacientes y controles.
Sapuntsova y colaboradores, en un estudio sobre muestras de piel de pacientes adultos, mostró que el tratamiento con timodepresina intramuscular disminuyó de forma significativa la peroxidación lipídica, los radicales hidroxilo, los radicales peróxido, la resistencia a la peroxidación del sustrato y la actividad de defensa antirradical antioxidante, pero no los radicales anión superóxido. Sin embargo, incluso después del tratamiento, los niveles de todos los marcadores anteriores se mantuvieron más altos que los observados en los controles sanos.
Quist y colaboradores investigaron el efecto de los agentes tópicos (tacrolimus pomada al 0.1% o una loción que contiene 12% de ácidos grasos omega 6) con potencial para suprimir la inflamación de la DA. Ellos evaluaron marcadores de EO (isoprostanos F2, prostaglandina F2α 5 y 8) e inflamación (prostaglandinas 9α, 11α-F2α y prostaglandina E2) en el líquido intersticial recolectado in vivo por medio de microdiálisis dérmica de piel lesionada, no lesionada y de pacientes con DA tratados de manera tópica. Los niveles de todos los eicosanoides fueron más bajos en la piel no lesionada y tratada con tacrolimus. Los niveles de isoprostanos F2 totales, de prostaglandinas 9α, 11α- F2α y prostaglandina E2 fueron más bajos en la piel no lesionada. Los niveles de prostaglandina 9α, 11α-F2α disminuyeron en la piel tratada con tacrolimus en comparación con la piel con DA no tratada.
4. Discusión
Un análisis crítico revela que la comprensión del papel del estrés oxidativo en la dermatitis atópica aún es incompleta, al menos con respecto a los datos in vivo, debido a varias limitaciones de la literatura disponible.
Primero, se esperan un mayor número de investigaciones, en particular cuando se consideran la magnitud y la complejidad del tema: 33 publicaciones entre 1992 y 2019, o, en otros términos, ~1.18 artículos por año, en promedio, publicados en todo el mundo, representan un número pequeño, en particular cuando se compara con la cantidad de estudios sobre el papel del estrés oxidativo en otras enfermedades. Se observó, de manera reciente, un aumento importante del interés de los investigadores (20 artículos publicados en los últimos diez años), y es deseable un aumento adicional.
En segundo lugar, el tamaño de las poblaciones de estudio consideradas es con frecuencia bastante pequeño. Si bien, esto puede ser adecuado para demostrar algunas asociaciones (o falta de asociaciones) entre la enfermedad y los biomarcadores analizados, pero estudios más amplios pueden fortalecer las conclusiones extraídas y pueden mostrar otros elementos interesantes, que se vuelven detectables de forma estadística sólo en poblaciones más numerosas.
Tercero, los estudios disponibles se realizaron en un número limitado de países, y áreas grandes y poblaciones del mundo no están representadas en la literatura. Además, la cantidad de artículos publicados a veces no es proporcional a la extensión geográfica, el número de habitantes o el número de etnias de las naciones: como ejemplo, la suma de pacientes con DA alguna vez estudiados de los Estados Unidos de América y la India sobre la asociación entre el estrés oxidativo y la dermatitis atópica es 34, que es igual al número de pacientes analizados en un solo trabajo finlandés y sólo poco superior (n = 33) a un estudio de un solo centro realizado en Italia.. La representación adecuada de todas las etnias y áreas es importante en los estudios sobre el papel del estrés oxidativo en las enfermedades, ya que el equilibrio oxidorreductor resulta de la compleja interacción de tres variables que pueden cambiar de forma significativa incluso dentro de un área geográfica pequeña: la genética (con referencia a la estructura genética completa de los individuos, no sólo enzimas antioxidantes), el medio ambiente y los hábitos individuales.
Por último, pero no menos importante, los muchos biomarcadores del estrés oxidativo se estudiaron en diferentes tejidos, con diferentes métodos y con una frecuencia diferente, y se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad sólo en 3 de los 33 artículos revisados aquí. En los últimos años, algunos investigadores reportaron cómo varios tumores y líneas celulares de carcinoma se caracterizaron por niveles elevados de estrés oxidativo. El metabolismo modificado de las células aberrantes implica mitocondrias y ciclos de oxigenación que provocan un desequilibrio redox. Puede ser que las ERO y el estrés oxidativo favorezcan las mutaciones genéticas que fortalecen la progresión maligna. Sin embargo, los biomarcadores séricos de oxidación (productos finales de glicación avanzada y productos de proteína de oxidación avanzada) demostraron la importancia de este mecanismo de estrés también en enfermedades inmunes relacionadas (por ejemplo, tiroiditis autoinmune y urticaria crónica espontánea). Estas patologías, caracterizadas por una activación inflamatoria crónica, son una advertencia acerca de cómo un bucle de daño y activación inmunológica amplifica los efectos de las ERO en productos locales y circulantes. Esta situación representa bien la complejidad y la naturaleza multifacética del tema, y la consiguiente necesidad de abordarlo desde múltiples puntos de vista. Sin embargo, por otro lado, estos estudios produjeron una multiplicidad de datos que, en la mayoría de los casos, no se pueden agrupar y/o comparar, lo que deja así la incertidumbre sobre su generalización.
Al tener en cuenta estas limitaciones, algunas consideraciones sobre la relación entre el estrés oxidativo y la dermatitis atópica aún se pueden hacer de acuerdo con la literatura disponible.
El papel de los polimorfismos de los genes GSTM1, GSTT1 y GSTP1, los únicos investigados, parece poco claro, debido a que los estudios publicados reportan resultados contrastantes sobre la asociación entre varios genotipos y la enfermedad. Sin embargo, como ya se mencionó, mantener el equilibrio redox es un proceso multifactorial del cual los GST son sólo una parte, cuya importancia puede variar de la interacción entre todos los factores. Es bien conocido que los genotipos GSTM1 nulo y GSTT1 nulo son frecuentes en la población general, pero con una variabilidad mundial significativa, y su papel y “peso relativo” como factores de riesgo para varias condiciones dermatológicas pueden ser irrelevantes a significativos de manera importante, de acuerdo con la población estudiada. Consideraciones similares pueden aplicarse a los polimorfismos GSTP1. Esto subraya aún más la importancia de la disponibilidad de datos de diferentes poblaciones y áreas.
Los resultados de estudios sobre biomarcadores de estrés oxidativo también fueron escasos y, a veces, contrastantes, y, en consecuencia, en la actualidad es imposible definir un perfil detallado de las alteraciones y su importancia. Sin embargo, al abstraerse de casos específicos, el panorama general sugiere un papel significativo del estrés oxidativo en el mecanismo patogénico de la dermatitis atópica: en la mayoría de los documentos, se reporta un aumento en los signos moleculares de oxidación/daño oxidativo y una disminución en el potencial antioxidante del organismo. De hecho, esto puede esperarse si se considera que la dermatitis atópica es una enfermedad caracterizada por una inflamación crónica extensa. De acuerdo con este punto de vista, los pocos estudios que evaluaron los efectos de los tratamientos para la DA sobre el estrés oxidativo reportaron que la mejoría clínica se acompañó por una reducción en las alteraciones de los biomarcadores del estrés oxidativo, y que la ingesta alta de algunos antioxidantes puede disminuir el riesgo de enfermedad.
Otros factores también son parte de la compleja interacción del estrés oxidativo y merecen mayor investigación en pacientes con DA. Los microbios de la piel pueden inducir estrés oxidativo, y se sabe que las alteraciones de la flora microbiana cutánea se asocian con la DA. La inflamación puede estar mediada, al menos en parte, por ERO liberadas por monocitos activados por Staphylococcus aureus, que aumentan de forma notoria en la piel de los pacientes con DA. La vitamina D puede desempeñar un papel potencial como factor antioxidante, capaz de prevenir la peroxidación lipídica de la membrana. En particular, se observó peroxidación lipídica de membrana en pacientes con DA, y una revisión sistemática sugiere que la suplementación con vitamina D puede ayudar a mejorar la gravedad de la DA, aunque son necesarios estudios a mayor escala y más largos para confirmar esta conclusión. El estrés psicológico en pacientes con DA y en sus madres también puede afectar el estrés oxidativo, pero este tema se encuentra poco estudiado.
En conclusión, estudios adicionales a mayor escala parecen estar justificados y ser necesarios para arrojar más información sobre el papel del estrés oxidativo, un aspecto ignorado de manera relativa de la dermatitis atópica. Este es un campo de investigación abierto y prometedor, difícil y fascinante al mismo tiempo, que mejorará la comprensión de la etiopatogenia de esta enfermedad y tiene el potencial de cambiar de forma significativa los enfoques clínicos y terapéuticos, en un futuro con suerte no muy lejano.

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