1.Introducción
La dermatitis atópica (DA) afecta hasta 15-20% de las personas en países industrializados. La DA es una de las formas más comunes de enfermedad inflamatoria de la piel; se caracteriza por eccema crónico o recurrente con prurito, xerosis y liquenificación. De manera reciente, se demostró que la interleucina-33 (IL-33) se involucra en la fisiopatología de los trastornos alérgicos, como la DA. No hay evidencia de que cualquiera de las condiciones patológicas de la DA sean previas. La DA es una enfermedad inflamatoria compleja y multifactorial de la piel; su patogenia incluye deterioro de la función de la barrera cutánea, producción excesiva de citocinas tipo 2 y prurito/excoriación. En esta revisión, se resume cómo la IL-33 participa en la patogénesis compleja de la DA. Se comenzará por revisar las respuestas inmunes innatas y adquiridas en la DA. Luego se revisará la historia del descubrimiento de la IL-33 y el desarrollo del conocimiento al respecto. Por último, se proporcionará una descripción general de los modelos animales de DA inducida por IL-33 y ensayos clínicos en humanos en la terapia anti-IL-33 para la DA.
2. Inmunidad innata y adaptativa en DA
El sistema inmune humano se divide en inmunidad innata e inmunidad adaptativa. Por ejemplo, el asma y la rinitis alérgica son enfermedades en las cuales la inmunidad adquirida es importante, ya que existe evidencia fuerte de la eficacia clínica de la inmunoterapia con alérgenos para el asma y la rinitis alérgica. Sin embargo, la inmunoterapia con alérgenos es controversial en la DA, y no hay pruebas validadas para confirmar el papel de los alérgenos en el desencadenamiento de la DA. Además, una dieta que excluya el consumo de huevos y la leche no es útil para los pacientes con DA. Estos estudios sugieren que la DA puede tener aspectos inflamatorios independientes del antígeno, así como respuestas inmunes adaptativas. En general, las reacciones alérgicas en la inmunidad adquirida requieren antígenos, como el polen de cedro y los ácaros del polvo doméstico; sin embargo, la IL-33, que es una de las citocinas inflamatorias asociadas con la inmunidad innata, puede activar a las células linfoides innatas del grupo 2 (CLI2) sin estimulación antigénica para inducir citocinas tipo 2, como la IL-5 y la IL-13. Las células del sistema inmunitario innato que corresponden a las células Th1 (o células T CD8+), las células Th2 y las células Th17 son CLI1, CLI2 y CLI3, de forma respectiva. Por lo tanto, las células de inmunidad adquirida convencional requieren antígenos para producir citocinas, mientras que las CLI requieren citocinas en lugar de antígenos.
3. Características inmunológicas de la IL-33
3.1 IL-33 como una alarmina
La IL-33 es una de las citocinas de la familia de citocinas inflamatorias de la IL-1; de acuerdo con su estructura, se relaciona de forma estrecha con IL-1β e IL-18. La IL-1β y la IL-18 se sintetizan como un precursor inactivo que se almacena de manera constitutiva en muchas células, como los queratinocitos; luego se procesan por la caspasa-1 en una forma activa cuando se liberan de las células. Por lo tanto, cuando se identificó por primera vez IL-33, se creía que se expresaba como un precursor inactivo (30 kDa la longitud completa de la IL-33) y esa caspasa-1 condujo a la producción de IL-33 “madura” de 18kDa, como los aminoácidos “Ser109-Ile266”, de acuerdo con un estudio in vitro. Sin embargo, esta IL-33 “Ser109-Ile266” no existe in vivo, y la IL-33 de longitud completa de 30kDa no posee un sitio definido de escisión de caspasa-1; además, la IL-33 de longitud completa es activa de forma biológica. La IL-33 se expresa de manera constitutiva como alarmina en el nivel de proteína en el núcleo de los queratinocitos normales. Aunque Oppenheim y colaboradores propusieron el nuevo término, alarmina, en 2005, no hay consenso sobre su definición. En el ámbito de la dermatología, las alarminas son endógenas, se expresan de manera constitutiva en los queratinocitos; tienen patrones moleculares asociados al peligro que activan las respuestas inmunes innatas. En general, la estimulación primero induce la expresión de ARNm de citocinas, seguido de la traducción y luego secreción de la citocina de las células. Así, en el caso de la mayoría de las citocinas de las células, como la IL-4 o la IL-17A, se correlacionan los niveles inducidos de ARNm y la subsecuente secreción de proteínas. En contraste, las alarminas (por ejemplo, IL-33) se almacenan como proteínas dentro de las células, y se liberan de forma rápida después del reto del patógeno o la muerte celular para alertar al sistema inmune innato. Sin embargo, el mecanismo preciso del procesamiento de la IL-33, y su localización, no se explican por completo. La interrupción de la barrera cutánea se observa en pacientes con DA. En tales condiciones, los queratinocitos se activan para producir IL-33. Después de la secreción de las células, la IL-33 de longitud completa de ratones se escinde por proteasas de alérgenos ambientales y se degrada dentro de 10-20 min. El mecanismo de secreción y la degradación inmediatas tras la estimulación parecen ser ideales como una alarmina.
3.2. IL-33 como el ligando para el receptor ST2
Durante una década, la forma larga de STimulacion-2 (ST2, en suero también conocido como cadena alfa IL-33R o IL-1RL1) se pensaba que era un receptor huérfano que se expresaba en las células Th2. En 2005, la IL-33 se identificó como un ligando funcional para ST2. El complejo del receptor de la IL-33 (heterodímero) se compone del ST2 y la proteína accesoria del receptor de la IL-1 (IL-1RAcP) (Figura 1). La IL-1PAcR es una subunidad del receptor de transmisión de señales que también es miembro del complejo IL-1R. De manera interesante, en 2005, antes del descubrimiento de la IL-33, Shimizu y colaboradores reportaron que los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la zona distal promotor del gen ST2 se asocian con la DA. La transmisión de señales de la IL-33 activa la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88), y la producción de citocinas inducidas por la IL-33 depende de la transmisión de señales MyD88, similar a la familia de citocinas de la IL-1.
3.3. Células diana de la IL-33
La IL-33 se une a su receptor ST2, que se expresa en las células Th2, basófilos, células cebadas y CLI2. La IL-33 estimula las células T CD4+ polarizadas a Th2 para producir IL-5 e IL-13. La IL-33 desencadena la desgranulación de las células cebadas. La IL-33 induce la producción de una cantidad significativa de IL-4 de los basófilos. Las CLI2 son una población de células linfoides de linaje negativo que carecen de marcadores de superficie para los linajes de células T, células B, células asesinas naturales (NK), macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Las CLI2 producen cantidades muy grandes de citocinas tipo 2 (Th2) que incluyen IL-5 e IL-13, en respuesta a IL-25, IL-33, y linfopoyetina del estroma tímico (LPET), sin estimulación de antígeno. Las CLI2 se clasifican como CLI2 inflamatorias (CLI2i) y CLI2 naturales (CLI2n). Las CLI2i responden a IL25/LPET, y las CLI2n responden a IL-33. Las CLI2n residentes en la piel se encuentran presentes en la piel humana sana.
3.4. IL-33 en DA y otros trastornos alérgicos
En las células epiteliales, como los queratinocitos, la IL-33 de longitud completa, activa de forma biológica, se expresa de manera constitutiva, y lo normal es que se almacene en el núcleo celular. Ante el daño celular o el estrés, la IL-33 se libera de forma rápida como una alarmina para activar al sistema inmune innato. En la DA humana, la IL-33 es abundante en las lesiones de los queratinocitos epidérmicos. Sin embargo, no está claro si la IL-33 es la causa o el resultado de la DA. Se demostró que la IL-33, con aumento de expresión en los queratinocitos, induce eccema grave en una línea de ratón transgénico que expresa IL-33 de ratón (IL33tg) dirigida por un promotor de queratina-14. Mientras que el crecimiento de los ratones IL33tg fue normal hasta las 5 semanas, todos los ratones desarrollaron dermatitis de forma espontánea. En las lesiones cutáneas de los ratones IL33tg, la epidermis se engrosó y se infiltraron las células cebadas y los eosinófilos. Estos ratones mostraron un comportamiento de rascado grave e histamina, y sus concentraciones totales de inmunoglobulina E (IgE) en la sangre se incrementaron de forma significativa. La concentración de citocinas tipo 2 y quimiocinas (por ejemplo, IL-4, IL-5, IL-13, RANTES/CCL5 y eotaxina 1/CCL11) fueron mucho mayores en el suero y las lesiones cutáneas de ratones IL33tg que los ratones de tipo salvaje. Esos fenotipos se parecen mucho a las características de la DA humana. Además, un modelo inmunitario innato de DA inducida por MC903 es dependiente de la IL-33 en una etapa tardía de inflamación. Sin embargo, en un modelo de ratón con dermatitis de contacto inmune adaptativa sensibilizado con ovoalbúmina, las expresiones de IL-33 y ST2 aumentan en la piel y el antígeno, en presencia de la IL-33, estimulan a las células T CD4+ polarizadas a Th2 para producir IL-5 y IL-13. Por lo tanto, la IL-33 se involucra tanto en las respuestas inmunes adaptativas como en las innatas. Aun así, de manera reciente se reportó que el eccema similar a la DA que se desarrolló en ratones IL33tg no disminuyó en ratones IL33tg Rag2KO que carecen de células Th2. Por lo tanto, la inmunidad innata puede ser un contribuyente principal para la inflamación semejante a la DA inducida por la IL-33. El etokimab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la IL-33, demostró ser eficaz para la DA en un ensayo fase 2, lo que sugiere que la fisiopatología de la DA puede tener un aspecto de la inflamación dependiente de IL-33. Además, se reporta que la IL-33 participa en enfermedades alérgicas, como la conjuntivitis alérgica, la urticaria, el asma y la rinitis alérgica. De manera especial, se descubrió que en ratones IL33tg, la queratoconjuntivitis con blefaritis y las alteraciones corneales se desarrollaban de forma espontánea entre las 18 y 22 semanas de edad.
3.5. Un papel para las CLI2 naturales dirigidas por la IL-33 en la DA
La IL-33 induce de manera efectiva la expansión rápida de las CLI2, que producen grandes cantidades de citocinas tipo 2, como la IL-5 y la IL-13. Se descubrió que las CLI2 aumentan de manera significativa en las lesiones cutáneas de ratones IL33tg; de manera reciente, se demostró que la dermatitis semejante a la DA se erradica por la reducción de las CLI2. Por lo tanto, la dermatitis inducida por la IL-33 es dependiente de las CLI2. Varios investigadores reportan que las CLI2 en realidad aumentan en las lesiones cutáneas humanas con DA. A diferencia de otros órganos, las CLI2 derivadas de la piel humana se activan para producir citocinas tipo 2 por la IL-33, no por la LPET o la IL-25. Las CLI2 se clasifican en dos subgrupos: las CLI2 naturales y las CLI2 inflamatorias que responden a IL-33 e IL-25/LPET, de manera respectiva. Debido a que la IL-33 es un potente estímulo para las activación de las CLI2 derivadas de la piel humana, las CLI2 inducidas en la piel con DA en los humanos pertenecen al subgrupo CLI2 naturales. Se demostró que las CLI2 se infiltran de forma principal en la dermis de ratones Rag2 KO IL33tg, y los basófilos y las CLI2 y se ubicaron en forma conjunta en la dermis. Sin embargo, la localización de las CLI2 en la DA humana todavía no se conoce de forma clara, debido a que las CLI2 sólo pueden detectarse mediante citometría de flujo, y no mediante inmunohistoquímica.
3.6. Los basófilos activan las CLI2 inducidas por la IL-33 mediante la IL-4
Los basófilos expresan ST2 en la superficie celular y producen IL-4 e IL-13 en respuesta a la IL-33 sin estimulación antigénica. Las CLI2 se activan por los basófilos mediante la IL-4 en un modelo de asma de ratón. En los humanos, la IL-4 también actúa para inducir la expansión de las CLI2.
El número de basófilos aumenta en las lesiones cutáneas de DA en los humanos. Se descubrió que los basófilos se acumulan en la piel inflamada de los ratones IL33tg, y la inflamación semejante a la DA se suprime en la piel IL33tg con reducción de basófilos. Por lo tanto, se especula que los basófilos promueven la activación de las CLI2n mediante por medio de la IL-4.
De acuerdo con los hallazgos presentados en una serie de estudios y otros reportes, se propone un mecanismo de inflamación innata inducido por la IL-33 en la DA (Figura 2). Sin embargo, todavía no se conoce de forma clara si este mecanismo propuesto aplica a los pacientes con DA. La IL-33 producida por los queratinocitos epidérmicos activa las CLI2 de la piel para producir IL-5 e IL-13, lo que resulta en la acumulación de eosinófilos en lesiones de la piel. La IL-33 también estimula a los basófilos para producir IL-4, lo que promueve la producción de IL-5 e IL-13 a partir de las CLI2. El dupilumab, un anticuerpo contra el receptor alfa de la IL-4 se utiliza para tratar la DA. Al considerar la información presentada de forma previa, su eficacia en la DA podría deberse al bloqueo de la activación de las CLI2 por medio de la IL-4.
3.7. IL-33 induce la IL-31 y promueve el prurito
Como un mecanismo de prurito diferente a la histamina, en los humanos, la IL-31 induce prurito al actuar de forma directa sobre las neuronas sensitivas de prurito. En un ensayo clínico reciente, el anticuerpo antirreceptor de la IL-31 demostró efectos significativos antiprurito. La IL-31 pertenece a la familia de citocinas de la IL-6, y se produce de forma principal a partir de leucocitos, como las células Th2, por estimulación con la IL-33. Se reporta una correlación positiva entre los niveles séricos de la IL-31 y la gravedad de la DA, y un anticuerpo antirreceptor A de la IL-31 mejoró el prurito y la dermatitis en pacientes con DA. También se observó que la IL-4, la IL-13 y la IL-33 actúan de manera directa sobre los nervios periféricos para causar prurito. La IL-33 estimula a las células cebadas para producir histamina sin un antígeno. Estos ejemplos demuestran que la respuesta inmune induce prurito (Figura 3a). Sin embargo, cuando la piel se altera por el rascado debido al prurito, los queratinocitos liberan IL-33 y la inflamación se desencadena aún más (Figura 3b).
3.8. IL-33 interrumpe la barrera cutánea
Las proteínas de la barrera cutánea, como la filagrina y la claudina-1, se encuentran disminuidas en pacientes con DA. Se conoce que la expresión de filagrina se reduce en la DA, sin tomar en cuenta la presencia o la ausencia de la mutación del gen de la filagrina, ya que las citocinas tipo 2, como la IL4, la IL-13 y la IL-33, reducen de forma directa la expresión de la filagrina en la piel. La IL-33 disminuye la expresión de la proteína de unión estrecha de claudina-1 mediante el transductor de señal y activador de la vía de transcripción 3 (STAT3) en los queratinocitos. También se reporta que los niveles de expresión de la filagrina y la claudina-1 se redujeron en las lesiones cutáneas de ratones IL33tg. Por lo tanto, la IL-33 actúa de forma directa en los queratinocitos para reducir la función de barrera cutánea del estrato córneo y la epidermis (Figura 3c). En la piel con disfunción de barrera, la irritación promueve de manera fácil la secreción de alarminas, como la IL-33, de los queratinocitos y la destrucción de la barrera provoca una exposición percutánea continua a los alérgenos, al promover posiblemente la DA (Fig. 3d).
3.9. Las CLI2 activadas por la IL-33 pueden ser importantes para las lesiones tempranas de la DA
Aunque aún se desconoce el mecanismo aplicable a los pacientes con DA, de manera reciente, se propuso la patogénesis de la DA “basada en etapas”. Por ejemplo, el “modelo de doble cambio” es un modelo in silico de DA. El primer cambio es la inmunidad innata reversible; la interrupción de la barrera epidérmica estimula a los queratinocitos para expresar alarminas, como la IL-33. La inflamación de la DA comienza cuando las CLI2 se activan por la IL-33 (Figura 3e). El segundo cambio se desencadena por el primer cambio, y causa inmunidad adquirida irreversible; las CLI2 promueven la migración de células Th2 dentro de las lesiones cutáneas mediante la IL-13 y la quimiocina activada y regulada del timo (TARC). En la fase crónica, varios infiltrados de células inflamatorias, que incluyen células Th17 y Th22, se pueden observar, en particular en pacientes con DA en Asia. Por lo tanto, las células que desempeñan un papel principal en la patogénesis de la DA dependen de la etapa de la enfermedad: las CLI2 desempeñan un papel en las lesiones tempranas, las células Th2 desempeñan un papel en la fase aguda, y Th17 y Th22 desempeñan un papel en la fase crónica.
3.10. Aplicaciones clínicas de la terapia de inhibición de la IL-33 para la DA
De acuerdo con los resultados mencionados de forma previa, la inhibición del eje IL-33-CLI2 parece ser un tratamiento útil para la DA. Como no se encuentran marcadores que sólo se expresen en las CLI2 humanas, es difícil de eliminar sólo CLI2. Por lo tanto, bloquear la transmisión de señales de la IL-33 es un enfoque más realístico. Se reporta una variante de secuencia rara (0.65%) en el gen IL33 (mutaciones de pérdida de función), y esta mutación causa un número reducido de eosinófilos en sangre y protege contra el asma. Los anticuerpos monoclonales anti-IL-33 (o ST2) registrados en clinicaltrials.gov, son etokimab (conocido de forma previa como ANB020), AMG282, REGN3500 y GSK3772847. El etokimab, un anticuerpo IgG1 humanizado dirigido a la IL-33, demostró ser eficaz para la DA en un ensayo fase 2. Por lo tanto, se esperan las aplicaciones clínicas de esos anticuerpos.
4. Conclusión
La IL-33 se involucra en la patogénesis de la DA mediante una variedad de mecanismos y el eje IL-33-CLI2 podría representar un mediador central para la DA humana. La IL-33 se secreta de forma extracelular por los queratinocitos, por el prurito o por la función reducida de la barrera cutánea. La IL-33 activa a las CLI2 para producir citocinas tipo 2 y forma lesiones de la DA. La IL-33 reduce la función de la barrera cutánea, y la IL-31, inducida por la IL-33, causa prurito en la piel. Además, con respecto a la IL-4, que es una citocina importante para la activación de las CLI2, el anticuerpo anti-IL-4R, dupilumab, ya se aplicó de forma clínica en la DA. Del mismo modo, los tratamientos dirigidos a la IL-33 pueden aprobarse en el futuro próximo. Por lo tanto, la aclaración de la fisiopatología de la DA facilita la identificación de nuevas estrategias terapéuticas que utilizan biológicos para la DA.
Interleukin-33 in atopic dermatitis
Published:August 19, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2019.08.006
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Villarreal González Profesor
Dra. Wendy Jarely Santos Fernández Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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