1 Introducción
La dermatitis atópica (DA) es una de las enfermedades inflamatorias de la piel más frecuentes, que afecta 3 a 10% de los adultos y 15 a 25% de los niños en los Estados Unidos. Un tercio de todos los pacientes tiene DA moderada a grave y sufre una disminución de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) debido a prurito, trastornos del sueño y comorbilidades de salud mental. La DA tiene una patogenia compleja que implica hiperplasia epidérmica, disfunción de la barrera (aumento de la pérdida transepidérmica de agua [PTEA], disminución de los lípidos) y activación inmunológica. A diferencia de la psoriasis, que es una enfermedad impulsada por células T cooperadoras (Th) 17/IL-23, múltiples vías inflamatorias se involucran en la DA en diversos grados, lo que proporciona múltiples objetivos terapéuticos. Estas vías incluyen participación de forma consistente Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31), Th22 (IL-22), con involucro variable Th1 (IFN-γ) y Th17/IL-23. Las escalas de gravedad de la enfermedad que se usan de forma habitual en los ensayos clínicos de DA incluyen el índice de área y gravedad del eccema (EASI) y el índice de puntuación de dermatitis atópica (SCORAD), así como la evaluación global del investigador (IGA) y el área de la superficie corporal (BSA).
Los pilares actuales de la terapia contra la DA son inespecíficos (evitación de alérgenos, emolientes tópicos), se asocian con efectos adversos inaceptables (corticoesteroides, inhibidores de la calcineurina, otros inmunosupresores) o requieren mucho tiempo (fototerapia). Se evaluaron terapias más específicas dirigidas al eje Th2, como el antagonista de IL-4Rα (receptor de la IL-4) con éxito, el dupilumab, que ahora está aprobado en varios continentes, como en EE. UU., los antagonistas de la IL-13 tralokinumab, lebrikizumab, y el antagonista de la IL-31, nemolizumab, entre otros. Otras terapias dirigidas incluyen los antagonistas Th22 (ILV-094 [NCT01941537]), los antagonistas Th17/IL-23 (ustekinumab, secukinumab [NCT0259409]) y los inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) (apremilast). El monitoreo de las respuestas clínicas y moleculares a estas terapias nuevas y más específicas profundizó la comprensión de cómo las múltiples vías inmunes contribuyen al fenotipo de la DA.
2 Endotipos de dermatitis atópica son heterogéneos de forma clínica y molecular
Se describieron varios subtipos de DA, como extrínseca versus intrínseca, filagrina (FLG) positiva versus FLG negativa, pediátrica versus adulto y DA europea americana (EA) versus asiática versus afroamericana. Estos endotipos se asocian con diferentes presentaciones clínicas y perfiles moleculares. Los pacientes con DA extrínseca, que representan 80% de los pacientes con DA, tienen niveles incrementados de inmunoglobulina E (IgE) y están en riesgo mayor de proceder en la marcha atópica a la rinitis alérgica y el asma. Los pacientes con DA intrínseca, el otro 20%, en general carecen de antecedentes personales o familiares de atopia, tienen niveles normales de IgE y se asocian con mayor activación Th17 y Th22. La mutación FLG se asocia con una enfermedad más persistente, asma y alergias alimentarias, niveles más altos de IL-1 en el estrato córneo y una respuesta más fuerte al estrés mediada por IFN tipo 1. También se observaron diferencias entre pacientes de diferentes etnias y grupos de edad. En comparación con los pacientes con DA, se encontró que los pacientes asiáticos tienen Th17 y Th22 aumentados, mientras que los pacientes afroamericanos mostraron Th1 y Th17 atenuados. La DA pediátrica también se asocia con una activación mucho mayor de Th9 y Th17 que en la DA de adultos. Dadas estas diferencias clínicas y moleculares, sería benéfico identificar biomarcadores que midan con precisión la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, así como desarrollar terapias que se dirijan a múltiples ejes inmunes.
3 El papel de la cinasa Janus (JAK): transductor de señal y activador de transcripción (STAT) y vías esplénicas de la tirosina cinasa (SYK) en la patogenia de la DA
La cinasa Janus (JAK), transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) y las vías esplénicas de la tirosina cinasa (SYK) se implican en la DA, así como en la psoriasis, la alopecia areata (AA) y otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Ambas vías se involucran en la modulación de múltiples vías inmunes presentes en la DA, que incluyen Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-31, CCL [ligando de quimiocina (motivo CC)] 18 ), Th22 (IL-22, S100As), Th1 (IL-2, IFN-γ y TNF-β) y Th17 (IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-23R).
La vía JAK-STAT consiste en una familia de cuatro cinasas asociadas a receptores (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 [tirosina cinasa 2]) que fosforilan los receptores intracelulares para mediar la translocación al núcleo y la activación de la familia STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT5A/B, STAT6) de los factores de transcripción. JAK1 y JAK3 median la vía de transmisión de señales de la familia de citocinas γc (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15). En particular, la IL-4, que es patógena en la DA, requiere JAK1, JAK3 e interacciones complejas de STAT3, STAT5 y STAT6. STAT6 se implica en la diferenciación Th2 y Th9 (que se activa en la DA pediátrica temprana), activación de células B y cambio de clase de IgE. Los polimorfismos de STAT6 se relacionan con la DA y aumento de los niveles de IgE. Los ratones transgénicos STAT6 también tienen disminución de manera significativa de la loricrina y la involucrina, que son componentes importantes de la barrera cutánea y están atenuadas por IL-4 e IL-13.
A diferencia de JAK1 y JAK3, JAK2 y TYK2 interactúan con STAT4 para mediar la vía de transmisión de señales de la IL-12 y la diferenciación Th1. STAT4 se activa por IL-12, IL-23 y los IFN tipo 1. La inhibición de JAK2 suprime la familia de citocinas βc (IL-3, IL-5, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]), mientras que la inhibición de TYK2 suprime los IFN, IL-6, IL-12 e IL-23. Los inhibidores selectivos de TYK2 se investigaron en varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias, con resultados que incluyen una demostración de eficacia en un ensayo fase II de psoriasis. Estos resultados sugieren que la inhibición de TYK2 puede ser eficaz en otras enfermedades inflamatorias de la piel, aunque aún no se prueba en la DA. Los STAT también son importantes para la inmunidad innata, la diferenciación Th17, la diferenciación reguladora de células T (Treg) y la función de células T CD8 y células B.
La inhibición de JAK se asocia con efectos antipruríticos más rápidos y sostenidos que otras clases de fármacos. Además del conocido pruritógeno de citocinas la IL-31, las citocinas Th2 (IL-4, IL-13) pueden provocar prurito por medio de interacciones con IL-4Rα y JAK1 en las neuronas sensoriales, dado el papel de IL-4 en la inducción de la fosforilación de JAK1. La deficiencia de JAK1 en modelos de ratón con DA dio como resultado un comportamiento disminuido de rascado. Otro mecanismo propuesto para la inhibición de JAK en la reducción del prurito es la vía alterada de transmisión de señales mediante receptores transitorios potenciales del receptor vanilloide 1 (TRPV1) en los ganglios de la raíz dorsal. Estos mecanismos pueden contribuir al prurito de forma dramática según se observó en varios ensayos clínicos de inhibidores de JAK en DA.
SYK es una tirosina cinasa no receptora implicada en varias vías de vía de transmisión de señales de citocinas, incluida Th17. SYK regula la IL-17 para estimular la producción de CCL20 en queratinocitos y reclutar células Th17 para la piel. SYK también es un regulador negativo de la diferenciación de queratinocitos, en parte por medio de su regulación de la vía de transmisión de señales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La vía SYK también se involucra en la supervivencia, proliferación y activación de células B, junto con la diferenciación de células dendríticas. La inhibición de JAK y SYK podría tener efectos sinérgicos que proporcionan un beneficio terapéutico adicional en la DA.
Los inhibidores JAK y SYK son moléculas pequeñas que inhiben las rutas JAK-STAT y SYK, de manera respectiva, antagonizan la actividad de las citocinas mediante múltiples ejes inmunes. En esta revisión, los autores evaluaron los inhibidores de JAK y SYK en el tratamiento de la DA. Buscaron estudios del período comprendido entre 2008 y 2018 en PubMed, Google Scholar, Science Direct y ClinicalTrials.gov, usaron los siguientes términos clave de búsqueda: “dermatitis atópica” o “eccema atópico” combinados con “inhibidores de JAK”, “inhibidores de la cinasa Janus”, “inhibidor SYK” o nombres específicos de medicamentos (es decir, “tofacitinib”, “baricitinib”). Revisaron la eficacia y seguridad de los inhibidores tópicos y orales de JAK que se probaron en el pasado y en la actualidad para el tratamiento de la DA.
4 Tofacitinib
El tofacitinib, el primer inhibidor de JAK que se estudió en humanos, se desarrolló en formulaciones tópicas y orales, aunque sólo el tofacitinib oral está disponible de forma comercial. El tofacitinib es un antagonista pan-JAK potente que es más selectivo de manera notable contra JAK1 y JAK3, que son críticos en la vía de transmisión de señales Th2, que contra JAK2 y TYK2. Los estudios in vitro demostraron que tofacitinib bloquea Th1 (IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-21, IL-31) y Th17 (IL-17A, IL-17F, IL-22), así como la activación de STAT1, STAT3 y STAT4. En pacientes con psoriasis, el tratamiento con tofacitinib oral resultó en la atenuación de la vía de transmisión de señales JAK-STAT, la reducción de la vía de transmisión de señales de citocinas inducida por queratinocitos con disminuciones concomitantes en células T y células dendríticas, e inhibición de la vía Th17/IL-23. El tofacitinib oral, en la actualidad es aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la colitis ulcerosa de moderada a grave, también mostró eficacia en ensayos clínicos y retrospectivos para la psoriasis y la AA. A pesar de su eficacia en la psoriasis, la FDA no aprobó el tofacitinib en la psoriasis, debido a que se necesitan análisis adicionales de seguridad. En la DA moderada a grave, un pequeño ensayo clínico abierto en seis pacientes refractarios al tratamiento estándar mostró una disminución en SCORAD de 36.5% en la semana 8 a 12.2% en la semana 29 (P < 0.05) sin eventos adversos observados.
A diferencia del tofacitinib oral, los resultados del tofacitinib tópico en la psoriasis son variables y no demostraron superioridad de forma sistemática frente al placebo. Se demostró una mejor eficacia en un ensayo clínico de fase II controlado con placebo de DA leve a moderada, en el que 69 pacientes se asignaron de manera aleatoria a tofacitinib al 2% o vehículo para ungüento. El cambio porcentual desde el inicio (CFB) en la puntuación EASI disminuyó de forma significativa en el grupo de tofacitinib en comparación con el grupo de vehículo (-81.7% vs -29.9%; P < 0.001), con mejoras significativas en la evaluación global del investigador (IGA), BSA y prurito dentro de la primera semana de tratamiento sin eventos adversos graves. Los eventos adversos de leves a moderados incluyeron cefalea, dolor en el lugar de la aplicación/prurito e infecciones (nasofaringitis, bronquitis, forúnculos, gastroenteritis e infecciones virales de las vías respiratorias superiores).
5 Baricitinib
El baricitinib es una molécula oral pequeña con antagonismo potente JAK1 y JAK2, que se aprobó de forma reciente por la FDA para la artritis reumatoide. También se observó la reversión del fenotipo de la enfermedad en modelos de ratón con AA y en ensayos clínicos de psoriasis y lupus eritematoso sistémico (LES). Los estudios in vitro mostraron que el baricitinib suprimió la diferenciación Th1 y Th17, la inmunidad innata y la producción de células dendríticas.
De forma reciente, se completó el primer ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase II, en el que 124 pacientes con DA de moderada a grave en EE. UU. y Japón se trataron con 4 semanas de corticoesteroides tópicos (CET) seguidos de aleatorización a placebo, baricitinib 2 mg una vez al día, o baricitinib 4 mg una vez al día durante 16 semanas. Los pacientes tratados con baricitinib 2 mg más CET y baricitinib 4 mg más CET mejoraron de manera significativa la gravedad de la DA en comparación con el placebo, con una mejoría temprana del prurito y la CVRS. Ambos grupos lograron una reducción aproximada de 65% en EASI, en comparación con 46% para el placebo, en la primera semana de tratamiento. Además, el número de pacientes que lograron una reducción ≥50% de EASI (EASI-50) fue mayor de forma significativa en pacientes que recibieron 4 mg de baricitinib que con placebo (61% frente a 37%; P = 0.027). Los eventos adversos reportados incluyeron cefalea, rinofaringitis y aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (CPK). Es importante destacar que el herpes zoster, los eventos trombóticos y los eventos cardiovasculares, reportados de forma previa con el uso de baricitinib en pacientes con artritis reumatoide, estuvieron ausentes en este estudio. Estos datos prepararon el camino para múltiples ensayos fase III que evaluarán la monoterapia con baricitinib versus placebo en DA moderada a grave (NCT03334396; NCT03334422; NCT03334435; NCT03435081), el primero de los cuales debe completarse en enero de 2019 (NCT03334422).
6 Antagonistas específicos JAK1
El upadacitinib (ABT-494) y el abrocitinib (PF-04965842) son moléculas pequeñas con inhibición oral selectiva JAK1. Además de la familia de citocinas γc, incluida IL-4, otras citocinas clave que requieren JAK1 para la transducción de señales incluyen IFN-α e IFN-β (dependiente de JAK1/TYK2), IFN-γ (dependiente de JAK1/JAK2), IL-6 (dependiente de JAK1/JAK2/TYK2) e IL-21 (dependiente de JAK1/JAK3). La principal ventaja del antagonismo selectivo JAK1 sobre JAK2 y JAK3 parece ser el perfil más favorable de efectos adversos hematológicos. La inhibición de JAK2 interfiere con la eritropoyesis, la mielopoyesis y la activación plaquetaria, lo que confiere un mayor riesgo de anemia, neutropenia y trombocitopenia. La inhibición de JAK3 se asocia con linfopenia de células asesinas naturales (NK) y disfunción de células T CD8. Sin embargo, múltiples ensayos clínicos de upadacitinib y PF-04965842 en otras enfermedades reportaron disminución de reticulocitos, hemoglobina, neutrófilos o plaquetas, lo que sugiere que a pesar de tener una afinidad mucho mayor por los receptores JAK1, todavía puede haber alguna modulación JAK2. JAK1 también puede estar involucrado en la producción de neutrófilos por medio de la vía de transmisión de señales de la IL-6.
6.1 Upadacitinib (ABT ‑ 494)
El upadacitinib es eficaz en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn y artritis reumatoide, con más ensayos clínicos en curso que evalúan su uso en la artritis reumatoide (NCT03086343), enfermedad de Crohn (NCT03345836; NCT03345849), espondilitis anquilosante (NCT017) (NCT017) y artritis psoriásica (NCT03104374). Un ensayo clínico fase IIb de 88 semanas en curso evalúa la eficacia y la seguridad de la monoterapia con upadacitinib en adultos con DA moderada a grave (NCT02925117). Los pacientes se asignaron al azar a placebo o tres grupos de dosificación (7.5, 15 y 30 mg) durante 16 semanas, con los mismos criterios de inclusión y el diseño general del estudio que el estudio fase IIb de dupilumab. Los resultados hasta la fecha revelan reducciones significativas y dependientes de la dosis en el EASI y el prurito a lo largo del tiempo, con una extensión y gravedad mejoradas de las lesiones cutáneas en la semana 2 y una reducción en el prurito en la semana 1. Un comunicado de prensa anunció que la media de CFB en la puntuación EASI para las dosis de 30/15/7.5 mg fue 74%/62%/39%, que es similar al dupilumab. Los eventos adversos más comunes fueron infecciones de vías respiratorias superiores y exacerbación de la DA, con una tasa de eventos adversos graves comparable a placebo. El medicamento también se probará en pacientes más jóvenes en un nuevo ensayo clínico de fase III que evalúa la eficacia de upadacitinib en adultos y adolescentes con DA moderada a grave (NCT03607422).
6.2 Abrocitinib (PF‑4965842)
Se descubrió que el abrocitinib (PF-04965842), otro inhibidor oral selectivo de JAK1, tiene una rápida absorción y eliminación del fármaco en un estudio de aumento de dosis en pacientes sanos. Los estudios revisados por pares de abrocitinib son en la actualidad limitados, y un estudio muestra eficacia en la psoriasis en placas. Un ensayo clínico fase IIb de 12 semanas en el que 269 pacientes con DA de moderada a grave se asignaron al azar a placebo o cuatro dosis una vez al día de abrocitinib (10, 30, 100, 200 mg) reveló mejoría dependiente de la dosis en EASI y IGA que fue significativa sólo en los grupos de dosificación de 100 y 200 mg (NCT02780167). Los pacientes en el grupo de 200 mg también experimentaron mejoría del prurito en la semana 2. El perfil de seguridad fue similar al de la mayoría de los inhibidores de JAK, con sólo dos eventos adversos graves (neumonía a 100 mg, eccema herpético a 200 mg). Los resultados de este estudio también se extienden a adolescentes en ensayos clínicos fase III que evalúan la eficacia y la seguridad de abrocitinib diario de 100 y 200 mg durante 12 semanas, con la opción de participar en un estudio de extensión a largo plazo (NCT03349060; NCT03575871; NCT03627767; NCT03422822). Otro estudio fase III investiga la eficacia de abrocitinib 100 y 200 mg en comparación con dupilumab durante 12 semanas (NCT03720470).
7. Inhibidores de JAK y SYK
7.1 ASN002
ASN002 es un inhibidor dual oral de las vías JAK y SYK. ASN002 se estudió de manera principal en linfomas, tumores sólidos y trastornos mieloproliferativos debido a las propiedades antiproliferativas de JAK y SYK. La inhibición pan-JAK suprime la vía de transmisión de señales de varias citocinas involucradas en la DA, como IL-4, IL-13, IL-31 e IL-33. La vía SYK está implicada en la liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-10 e IL-17), vía de transmisión de señales de células B y disminuye la diferenciación de los queratinocitos. SYK es importante en la vía de transmisión de señales Th17 e induce la producción de CCL20, que atrae las células Th17 a la piel. Los inhibidores de SYK podrían ser útiles de forma particular en el tratamiento de pacientes pediátricos o pacientes asiáticos con mayor activación de Th17. La combinación de los beneficios de la inhibición de JAK y SYK puede conferir mayor eficacia en la DA.
De forma reciente se completó un estudio de aumento de dosis fase Ib con nueve pacientes por brazo para evaluar principalmente la seguridad y la tolerabilidad de ASN002 y, en segundo lugar, la mejora de los síntomas de DA. Treinta y seis adultos con DA moderada a grave se asignaron al azar a placebo o monoterapia con dosis de 20, 40 u 80 mg durante 4 semanas (NCT03139981). No hubo eventos adversos graves. Los porcentajes de pacientes que alcanzaron EASI 50 en el grupo de 40 y 80 mg fueron, de manera respectiva, 63% y 75% al final de 2 semanas, y 88% y 100% al final de 4 semanas. Los porcentajes de pacientes en los grupos de 40 y 80 mg que alcanzaron EASI-75 al final de 4 semanas fueron 63% y 50%, de manera respectiva. Estos resultados se acompañaron de mejoras en IGA, BSA y prurito. Los grupos de 40 y 80 mg también mostraron una disminución de la hiperplasia epidérmica y biomarcadores asociados a DA en la piel, y una disminución de la firma inflamatoria en el suero. Las disminuciones en los biomarcadores Th2 y Th22 de la piel correlacionan con las mejoras de EASI. Está en curso un estudio de 12 semanas mucho más grande y de mayor duración que arrojará luz sobre la seguridad y la eficacia de ASN002 en AD (NCT03531957).
7.2 Cerdulatinib (RVT‑502)
El cerdulatinib (RVT-502) es un inhibidor dual de JAK y SYK que demostró eficacia en el linfoma como terapia oral (NCT01994382) y en la actualidad se evalúa como terapia tópica en ensayos clínicos de fase I para varias afecciones dermatológicas, que incluyen DA, AA y vitíligo. El cerdulatinib tópico se evaluó de forma reciente en un modelo de ratón con DA y mostró hiperplasia epidérmica, hiperqueratosis e infiltración inflamatoria celular con mejoría significativa con gel de cerdulatinib a 0.2% y 0.4% de forma diaria.
8 Ruxolitinib (INCB018424)
El descubrimiento del ruxolitinib (INCB018424), un potente inhibidor de JAK1/JAK2, es un avance médico en el tratamiento de los trastornos mieloproliferativos impulsados por JAK2 y en la actualidad está aprobado por la FDA para policitemia vera y mielofibrosis. Su potencia alta de forma particular contra JAK2 puede explicar su tasa mayor de mielosupresión que otros inhibidores de JAK, en especial trombocitopenia y anemia. Con el éxito del ruxolitinib oral en el tratamiento de los trastornos mieloproliferativos, estudios pequeños reportaron resultados variables con respecto al uso de ruxolitinib tópico en afecciones dermatológicas autoinmunes como el vitíligo y la AA. Hasta el momento, no se reportaron eventos adversos graves. La terapia tópica con ruxolitinib en teoría debería conducir a una menor toxicidad sistémica que la ruxolitinib oral, pero los futuros estudios a gran escala con monitoreo de laboratorio serían informativos.
En un ensayo clínico fase II con un rango de dosis, 307 adultos con DA se asignaron al azar para recibir tratamiento de 8 semanas en uno de los cuatro grupos de concentración (0.15% una vez al día, 0.5% una vez al día, 1.5% una vez al día, 1.5% dos veces al día), vehículo para crema, o triamcinolona crema a 0.1% (4 semanas de triamcinolona + 4 semanas de vehículo; NCT03011892). En los datos que se presentaron de forma reciente en el congreso de la Academia Europea de Dermatología y Venereología (EADV) y un comunicado de prensa, ruxolitinib en crema mejoró de manera significativa el puntaje EASI en dosis de 1.5% dos veces al día/1.5% una vez al día/0.5% una vez al día versus vehículo de crema en la semana 4 (71.6%/67.0%/52.2% vs 15.5%; todos P < 0.001). El grupo de ruxolitinib en crema a 1.5% dos veces al día también tuvo una mejora significativa en la puntuación de IGA y el prurito en comparación con el vehículo, con sólo eventos adversos leves o moderados. Otro estudio abierto fase I investiga en la actualidad el fosfato de ruxolitinib en crema en 20 pacientes pediátricos con DA (NCT03257644).
9 Delgocitinib (JTE‑052)
El delgocitinib (JTE-052) es un inhibidor pan-JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) disponible como formulación tópica u oral. Los estudios in vitromostraron que el delgocitinib inhibió las respuestas Th1, Th2 y Th17 de las células T humanas y los mastocitos. La administración oral de delgocitinib redujo las citocinas inflamatorias en la piel y los niveles de IgE en suero de modelos de dermatitis crónica en ratones. La aplicación tópica de delgocitinib suprimió la activación de STAT3 inducida por IL-4/IL-13 y mejoró la función de barrera, con lo que se promueve la producción de proteínas de diferenciación terminal como FLG y loricrina. Estos hallazgos sugieren que la vía IL-4/IL-13-JAK-STAT es responsable de regular la diferenciación terminal de los queratinocitos y es importante para la integridad de la barrera cutánea.
Dos estudios fase I descubrieron que el delgocitinib tópico era eficaz para reducir la gravedad de la DA y el prurito con una toxicidad local y sistémica mínima a dosis de hasta 3%. En un ensayo clínico controlado con vehículo fase II sin cegamiento, 327 adultos japoneses con DA de moderada a grave se aleatorizaron para recibir delgocitinib ungüento a 0.25%, 0.5%, 1% o 3% dos veces al día durante 4 semanas. Varios puntajes clínicos [EASI, EASI modificado (mEASI), IGA, BSA] mejoraron de forma significativa en todas las dosis de delgocitinib en comparación con vehículo en ungüento. Los valores de CFB en mEASI, el punto final primario, fueron -72.9%/-54.9%/-57.1%/-41.7%/-12.2% para 3%/1%/0.5%/0.25%/vehículo, de manera respectiva. En particular, la mejora del prurito fue rápida en forma particular y se observó tan pronto como la primera noche de tratamiento, es posible que se deba a la inhibición de la IL-31 por el delgocitinib. Los eventos adversos fueron todos de gravedad leve o moderada e incluyeron rinofaringitis o infecciones cutáneas en el sitio de aplicación (por ejemplo, furúnculos, acné, erupción variceliforme de Kaposi [KVE], virus del herpes simple [HSV], erisipela y foliculitis).
10 SNA-125
El SNA-125 es un inhibidor tópico de la cinasa A del receptor de tropomiosina y JAK3 (TrkA) que se diseñó para tener una concentración local alta pero una toxicidad sistémica baja con una formulación tópica de marca registrada de exposición sistémica baja. Al inhibir JAK3, el SNA-125 bloquea la vía de transmisión de señales por medio de la IL-4 y otras citocinas γc. El SNA-125 también bloquea TrkA, un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento nervioso (NGF), que media la inflamación neurogénica y el prurito. El SNA-125 a 5% y 10% mejoró de forma significativa los síntomas clínicos en un modelo de psoriasis en ratones. Un ensayo clínico exploratorio de fase I/II en 15 pacientes con psoriasis encontró que SNA-125 a 0.2% y 2% fue bien tolerado, pero no redujo el espesor del infiltrado inflamatorio de la piel. Sin embargo, SNA-125 a 0.2% redujo de manera significativa el grosor epidérmico (-17%; P < 0.05) y moduló la expresión de biomarcadores de psoriasis (se anunció en un comunicado de prensa por Sienna Biopharmaceuticals). Se realizan en la actualidad ensayos clínicos de prueba de fase I/II adicionales en pacientes con DA.
11 Perfil de seguridad de los inhibidores JAK en la DA
La información sobre la seguridad de los inhibidores de JAK proviene en gran medida de estudios en otras enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide. En los inhibidores orales de JAK, aunque la mayoría de los eventos adversos son leves y moderados, los eventos adversos graves más comunes son las infecciones graves, incluidas las infecciones oportunistas como el herpes zoster y la tuberculosis. El tofacitinib se asocia con infecciones graves en 2 a 6% de los pacientes y herpes zoster en 1 a 3%. Un estudio de ensayos de fase I–III en baricitinib también encontró una tasa más alta de herpes zoster que con placebo (4.3% en 24 semanas). El riesgo de malignidad en los inhibidores de JAK es otra preocupación. Los metaanálisis y las revisiones sistemáticas, que no mostraron un aumento de la tasa de malignidad para tofacitinib, también deben realizarse en otros inhibidores orales de JAK donde se reportaron casos.
Los inhibidores de JAK se asocian con hallazgos anormales de laboratorio, como aumentos transitorios en las enzimas hepáticas, CPK y creatinina, junto con anormalidades lipídicas y hematológicas. El aumento del colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de densidad baja (LDL), el colesterol de lipoproteínas de densidad alta (HDL) y los triglicéridos se atribuyen a la inhibición de JAK1. Un estudio de fase III sobre tofacitinib oral en la artritis reumatoide descubrió la normalización de los niveles de lípidos después de 1-3 meses, con una incidencia de eventos cardiovasculares similar a la del placebo. Se requiere más investigación para determinar si las anormalidades de los lípidos son una reacción a la inflamación o parte del mecanismo de los inhibidores de JAK, y para evaluar los riesgos cardiovasculares a largo plazo. Las anomalías hematológicas (neutropenia, anemia, trombocitopenia) se observan con la mayoría de los inhibidores de JAK. La neutropenia y la anemia se atribuyen en gran medida a la inhibición de JAK2, porque JAK2 participa en la vía de transmisión de señales por medio de la eritropoyetina y otros factores estimulantes de colonias. Sin embargo, todavía se reportan anomalías hematológicas con los inhibidores de JAK1, es posible que se deba a la inhibición de la vía de transmisión de señales de IL-6 o la presencia residual de un efecto inhibidor de JAK2. También se debe tener en cuenta que el tofacitinib no se aprobó por la FDA para la psoriasis debido a preocupaciones de seguridad, lo que indica un mercado para formulaciones tópicas más seguras.
También se debe evaluar el perfil de seguridad de los inhibidores tópicos de JAK. Se reportaron eventos adversos sistémicos, como disminución del recuento de glóbulos blancos para tofacitinib, ruxolitinib y delgocitinib tópicos lo que sugiere cierto grado de absorción sistémica. En delgocitinib, el nivel de absorción sistémica, aunque mayor en DA que en controles sanos, fue bajo en general. Pequeños ensayos clínicos e informes de casos mostraron un perfil de seguridad más favorable en los inhibidores tópicos de JAK que en los inhibidores orales. Los ensayos clínicos de delgocitinib tópico demostraron solo infecciones leves o moderadas y reacciones en el lugar de aplicación, pero no otros eventos adversos graves. SNA-125, un nuevo inhibidor tópico de JAK, se diseñó de forma específica para minimizar la toxicidad sistémica.
En pacientes con DA, los eventos adversos que se reportan con inhibidores de JAK son leves o moderados, incluyen cefalea, náuseas, infecciones menores (rinofaringitis, bronquitis, gastroenteritis, infecciones respiratorias superiores virales, infecciones cutáneas en el sitio de aplicación) y anormalidades de laboratorio (aumento de CPK, aumento de HDL y LDL, pero sin cambio en la proporción). Es importante destacar que el herpes zoster, los eventos tromboembólicos y los eventos cardiovasculares, que se reportaron con algunos inhibidores de JAK en otras enfermedades, estuvieron ausentes. Este perfil de seguridad más favorable podría atribuirse en parte a una cohorte de pacientes más jóvenes y saludables en la DA. Se necesitan ensayos a mayor escala y de mayor duración para evaluar el perfil de seguridad a largo plazo de los inhibidores de JAK en la DA.
12 Conclusión
La DA es una enfermedad inflamatoria con una patogénesis compleja. Si bien todas las formas de DA son impulsadas por Th2, existen diferencias entre los fenotipos que involucran otros ejes. Los inhibidores JAK y SYK, que se dirigen a múltiples ejes inmunes que regulan la vía de transmisión de señales de células T y células B junto con la diferenciación terminal, son útiles de manera particular. Los estudios iniciales sugieren una eficacia prometedora con perfiles de seguridad aceptables (como se resume en la Tabla 1) y facilitan una comprensión más profunda de la patogénesis de la DA. Todavía se requieren ensayos clínicos a mayor escala a más largo plazo para evaluar el uso de inhibidores de JAK y SYK en el tratamiento de la DA y para extender estos hallazgos a más endotipos de la DA.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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